Giapreza

Descrizione per Giapreza

L'angiotensina II è un ormone peptidico naturale del sistema di renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) che causa la vasocostrizione e un aumento della pressione sanguigna. Giapreza è una soluzione acquosa sterile di angiotensina umana sintetica II per la somministrazione endovenosa per infusione. Ogni 1 ml di Giapreza contiene 2,5 mg di angiotensina II equivalente a una media di 2,9 mg di angiotensina II acetato da 25 mg di mannitolo e acqua per iniezione regolata con idrossido di sodio e/o acido idroclorico a pH di 5,5.

Il nome chimico dell'acetato sintetico dell'angiotensina II è L-aspartil-L-arginil-l-valil-ltyrosil-isoleucil-l-istidil-l-prolil-l-fenilalanina acetato di sale. L'acetato di contro ione è presente in un rapporto non storicoometrico. È un solubile in polvere da bianco a bianco sporco in acqua.

La struttura dell'acetato di angiotensina II è mostrata di seguito.

Formula molecolare : C ₅₀ H ₇₁ N ₁₃ O ₁ 2 • (c ₂ H ₄ O ₂ )N; (n = numero di molecole di acetato; teorico n = 3)

Peso molecolare medio : 1046.2 (come base libera).

Usi per Giapreza

Giapreza aumenta la pressione sanguigna negli adulti con settico o altro shock distributivo [vedi Studi clinici ].

Dosaggio per Giapreza

Preparazione

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Giapreza deve essere somministrato come infusione endovenosa. Giapreza deve essere diluito in cloruro di sodio allo 0,9% prima dell'uso. Diluire la quantità appropriata di Giapreza in una sacca di infusione salina normale (NULL,9% di cloruro di sodio) per ottenere la concentrazione finale desiderata di 5000 ng/mL o 10000 ng/mL.

Scartare la fiala e qualsiasi parte inutilizzata del prodotto farmaceutico dopo l'uso.

La soluzione diluita può essere immagazzinata a temperatura ambiente (da 20 ° C a 25 ° C [da 68 ° F a 77 ° F]) o in refrigerazione (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]). Scartare la soluzione preparata dopo 24 ore a temperatura ambiente o in refrigerazione.

Amministrazione

Il dosaggio di partenza raccomandato di Giapreza è di 20 nanogrammi (Ng)/kg/min attraverso infusione endovenosa continua. Si consiglia l'amministrazione attraverso una linea venosa centrale.

Monitorare la risposta alla pressione sanguigna e titolare Giapreza con la stessa frequenza di ogni 5 minuti con incrementi fino a 15 ng/kg/min se necessario per raggiungere o mantenere la pressione sanguigna bersaglio. Non superare 80 ng/kg/min durante le prime 3 ore di trattamento. La dose di mantenimento non deve superare i 40 ng/kg/min. È possibile utilizzare dosi fino a 1,25 ng/kg/min.

Una volta che lo shock sottostante ha sufficientemente migliorato il titrato in calo ogni 5-15 minuti con incrementi fino a 15 ng/kg/min in base alla pressione sanguigna.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Iniezione : 0,5 mg/ml di angiotensina II e 2,5 mg/ml di angiotensina II in una fiala.

Giapreza è una soluzione acquosa chiara.

Giapreza (Angiotensina II) L'iniezione è una soluzione acquosa chiara per la somministrazione mediante infusione endovenosa fornita come fiala monodose:

2,5 mg/ml Fial : Ndc 68547-501-02: un cartone di una fiala monodosa da 1 ml contenente 2,5 mg di angiotensina II (come liquido sterile).
0,5 mg/ml Fial : Ndc 68547-005-05: un cartone di cinque fiale a dose singola da 1 ml (NDC 68547-005-01) contenente 0,5 mg di angiotensina II (come liquido sterile).
0,5 mg/ml Fial : Ndc 68547-005-01: un cartone di una fiala singola a dosi da 1 ml contenente 0,5 mg di angiotensina II (come liquido sterile).

Archiviazione e maneggevolezza

• Giapreza vials should be stored in the refrigerator between 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

Scartare una soluzione diluita preparata dopo 24 ore a temperatura ambiente o in refrigerazione.

Prodotto per: società farmaceutica La Jolla Waltham MA 02451 USA. Revisionato: dicembre 2021

Effetti collaterali per Giapreza

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Athos-3

La sicurezza di Giapreza è stata valutata in Athos-3 [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Patients in Athos-3 were receiving other vasopressors in addition to Giapreza or placebo which were titrated to effect on mean arterial pressure (MAP).

La tabella 1 riassume le reazioni avverse con un'incidenza di almeno il 4% tra i pazienti trattati con Giapreza e con un tasso di almeno l'1,5% superiore con Giapreza che con il placebo.

compresse misoprostol 200 mcg per l'aborto

Tabella 1: reazioni avverse che si verificano in ≥ 4% dei pazienti trattati con Giapreza e ≥ 1,5% più spesso rispetto ai pazienti trattati con placebo in ATHOS-3

Interazioni farmacologiche per Giapreza

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)

L'uso concomitante di inibitori dell'enzima (ACE) di conversione dell'angiotensina può aumentare la risposta a Giapreza.

Bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB)

L'uso concomitante dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) può ridurre la risposta a Giapreza.

Avvertimenti per Giapreza

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Giapreza

Rischio di trombosi

La sicurezza di Giapreza è stata valutata in 321 adulti con settico o altro shock distributivo in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo Athos-3. Vi è stata una maggiore incidenza di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi in pazienti che hanno ricevuto Giapreza rispetto ai pazienti trattati con placebo nello studio ATHOS-3 (13% vs. 5%). Il principale squilibrio era in profonde trombosi venose. Usa la profilassi con tromboembolismo venoso concorrente.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di tossicità genetica con Giapreza. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o fertilità con Giapreza.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati pubblicati sull'uso dell'angiotensina II nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco di esiti avversi dello sviluppo. Studi di riproduzione degli animali non sono stati condotti con Giapreza.

Come prendere l'argento colloidale per via orale

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Settico o altro shock distributivo è un'emergenza medica che può essere fatale se non trattata. Il ritardo del trattamento nelle donne in gravidanza con ipotensione associata a shock settico o altro distributivo aumenterà il rischio di morbilità e mortalità materna e fetale.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se Giapreza sia presente nel latte umano. Non sono disponibili dati sugli effetti dell'angiotensina II sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Giapreza nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

In ATHOS-3 il 48% della popolazione totale di pazienti aveva 65 anni di età pari o più. Non vi era alcuna differenza significativa nella sicurezza o nell'efficacia tra i pazienti inferiori a 65 e quelli o più di 65 anni se trattati con Giapreza.

Informazioni per overdose per Giapreza

Il sovradosaggio di Giapreza dovrebbe comportare l'ipertensione che richiede un monitoraggio stretto e cure di supporto. Gli effetti dovrebbero essere brevi perché l'emivita dell'angiotensina II è inferiore a un minuto.

Controindicazioni per Giapreza

Nessuno.

Farmacologia clinica for Giapreza

Meccanismo d'azione

L'angiotensina II aumenta la pressione sanguigna per vasocostrizione e un aumento del rilascio di aldosterone. L'azione diretta dell'angiotensina II sulla parete del vaso è mediata dal legame con il recettore dell'angiotensina II accoppiato a G-proteina di tipo 1 sulle cellule muscolari lisce vascolari che stimolano la fosforilazione CA2 /calmodulina-dipendente della miosina e provoca contrazione della muscolatura liscia.

Farmacodinamica

Per i 114 (70%) pazienti nel braccio Giapreza che hanno raggiunto la mappa bersaglio all'ora 3 il tempo mediano per raggiungere l'endpoint della mappa target è stato di circa 5 minuti. Giapreza è titolato per effettuare ogni singolo paziente.

Farmacocinetica

A seguito di infusione endovenosa di angiotensina II negli adulti con livelli sierici di shock settici o di shock distributivo di angiotensina II sono simili al basale e all'ora 3 dopo l'infusione endovenosa. Dopo 3 ore di trattamento, tuttavia il livello sierico di angiotensina I (peptide precursore dell'angiotensina II) è ridotto di circa il 40%.

Distribuzione

Non sono stati condotti studi specifici che hanno esaminato la distribuzione di Giapreza.

Metabolismo ed escrezione

Non sono stati condotti studi specifici che hanno esaminato il metabolismo e l'escrezione di Giapreza.

L'emivita plasmatica di IV somministrata all'angiotensina II è inferiore a un minuto. È metabolizzato dall'aminopeptidasi A e dall'enzima di conversione 2 in angiotensina- (2-8) [angiotensina III] e angiotensina- (1-7) rispettivamente negli eritrociti plasmatici e molti degli organi principali (cioè fegato di reni intestino). Il recettore di tipo 1 di tipo 1 di angiotensina (AT1) l'attività mediata dell'angiotensina III è circa il 40% dell'angiotensina II; Tuttavia, l'attività di sintesi di aldosterone è simile all'angiotensina II. L'angiotensina- (1-7) esercita gli effetti opposti dell'angiotensina II sui recettori AT1 e provoca vasodilatazione.

Popolazioni specifiche

Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali con Giapreza nelle seguenti popolazioni specifiche.

Compromissione renale

La clearance dell'angiotensina II non dipende dalla funzione renale. Pertanto, la farmacocinetica di Giapreza non dovrebbe essere influenzata dalla compromissione renale.

Compromissione epatica

La clearance dell'angiotensina II non dipende dalla funzione epatica. Pertanto, la farmacocinetica di Giapreza non dovrebbe essere influenzata da un deterioramento epatico.

Età

L'effetto dell'età è stato analizzato nei 163 pazienti che hanno ricevuto Giapreza in Athos-3. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica tra i gruppi di età ( <65 years / ≥ 65 years).

Pazienti maschi e femmine

L'effetto del sesso è stato analizzato nei 163 pazienti che hanno ricevuto Giapreza in Athos-3. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica tra pazienti maschi e femmine.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Non sono stati condotti studi di tossicologia animale con Giapreza.

Farmacologia della sicurezza

In uno studio di farmacologia di sicurezza cardiovascolare in cani normotesi dosi Giapreza di 150 450 e 1800 ng/kg (5 15 e 60 ng/kg/min) sono state infuse per via endovenosa per 30 minuti ciascuno. A ≥ 450 ng/kg di Giapreza ha causato una mappa significativamente elevata e una resistenza vascolare sistemica come previsto. La dose di 1800 ng/kg ha anche causato un aumento della frequenza cardiaca ha aumentato la resistenza vascolare sistemica ha aumentato le pressioni sistolica e terminale-diastolica sinistra e il prolungamento dell'intervallo di pubbliche relazioni. Giapreza non ha alterato significativamente la frequenza respiratoria né ha causato variazioni elettrocardiografiche nella durata dei QRS o QTC.

Studi clinici

Athos-3

L'angiotensina II per il trattamento dello studio di shock ad alto rendimento (ATHOS-3) è stato uno studio in doppio cieco in cui 321 adulti con shock settico o altro che sono rimasti ipotensivi nonostante la terapia fluida e vasopressore sono stati randomizzati 1: 1 e trattati con la Giapreza o il placebo sia oltre alla terapia vasopressore di fondo. Le dosi di Giapreza o placebo sono state titolate a una pressione arteriosa media target (MAP) di ≥ 75 mmHg durante le prime 3 ore di trattamento mentre sono state mantenute dosi di altri vasopressori. Dall'ora 3 all'ora 48 Giapreza o placebo sono stati titolati per mantenere la mappa tra 65 e 70 mmHg riducendo le dosi di altri vasopressori. L'endpoint primario era la percentuale di soggetti che hanno raggiunto una mappa ≥ 75 mmHg o un aumento ≥ 10 mmHg della MAP senza un aumento della terapia vasopressore basale a 3 ore.

Il 91% dei soggetti aveva uno shock settico; I soggetti rimanenti avevano altre forme di shock distributivo come lo shock neurogenico. Al momento della somministrazione di farmaci in studio, il 97% dei soggetti riceveva noradrenalina 67% vasopressina 15% fenilefrina 13% epinefrina e dopamina al 2%. L'83% dei soggetti aveva ricevuto due o più vasopressori e il 47% tre o più vasopressori prima della somministrazione di farmaci. Il 61% dei soggetti era maschio L'80% era bianco il 10% era nero e il 10% era altre gare. L'età media dei soggetti era di 64 anni -

L'endpoint primario è stato ottenuto dal 70% dei pazienti randomizzati a Giapreza rispetto al 23% dei pazienti con placebo; P <0.0001 (a treatment effect of 47%). Figure 1 shows the results in all patients and in selected subgroups.

Figura 1: ATHOS-3: Endpoint primario-Risultato complessivo e risultati in sottogruppi selezionati

NE Equiv = dose equivalente di noradrenalina: la somma di tutte le dosi vasopressori con ciascuna dose vasopressore convertita in dose di norapinefrina clinicamente equivalente.

NOTA: la figura sopra presenta gli effetti in vari sottogruppi tutti caratteristici di base. I limiti di confidenza al 95% che sono mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati e potrebbero non riflettere l'effetto di un fattore particolare dopo l'aggiustamento per tutti gli altri fattori. L'apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere troppo interpretata.

Nel gruppo trattato con Giapreza il tempo mediano per raggiungere l'endpoint della mappa target era di 5 minuti. L'effetto sulla mappa è stato sostenuto per almeno le prime tre ore di trattamento. La dose mediana di Giapreza era di 10 ng/kg/min a 30 minuti. Dei 114 responder a Hour 3, solo 2 (NULL,8%) hanno ricevuto più di 80 ng/kg/min.

I pazienti non erano necessariamente su dosi massime di altri vasopressori al momento della randomizzazione. L'effetto di Giapreza, quando aggiunto alle dosi massime di altri vasopressori, non è noto.

La mortalità fino al giorno 28 è stata del 46% su Giapreza e del 54% su placebo (rapporto di pericolo 0,78; intervallo di confidenza al 95% 0,57 € 1,07).

Informazioni sul paziente per Giapreza

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.