Dovato

AVVERTIMENTO

Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1): emergenza di HBV resistente alla lamivudina e esacerbazioni di HBV

Tutti i pazienti con HIV-1 devono essere testati per la presenza di HBV prima o quando iniziano il DOvato. È stata segnalata l'emergenza di varianti di HBV resistenti alla lamivudina associate a regimi antiretrovirali contenenti lamivudina. Se il DOVATO viene utilizzato nei pazienti coinfezionati con l'HIV-1 e il trattamento aggiuntivo per l'HBV deve essere considerato per il trattamento appropriato dell'HBV cronico; Altrimenti prendere in considerazione un regime alternativo.

Gravi esacerbazioni acute di HBV sono state riportate in pazienti che sono co-infettati con HIV-1 e HBV e hanno interrotto la lamivudina un componente di Dovato. Monitorare attentamente la funzione epatica in questi pazienti e se appropriato iniziare il trattamento anti-HBV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descrizione per Dovato

Dovato è una compressa di combinazione a dose fissa contenente Dolutegravir (come doolutegravir sodio) un isti e lamivudina (noto anche come 3tc) un nri.

Le compresse di Dovato sono per la somministrazione orale. Ogni compressa con rivestimento di film contiene gli ingredienti attivi 50 mg di dolutegravir (equivalente a 52,6 mg di sodio di dolotgravir) e 300 mg di lamivudina e ingredienti inattivi magnesio stearato di mannitolo microcristallino cellulosa poidone k29/32 sodio starch starch sodo sodo di sodio di sodio foorilicola di sodio foorilicola di sodio di sodio foorile. Il rivestimento di pellicola con tablet contiene gli ingredienti inattivi con biossido di titanio in polietileng glicole.

Dolutegravir

Il nome chimico di Dolutegravir sodio è sodio (4 R 12a S ) -9-{[(24- difluorofenil) metil] carbamoyl} -4-metil-68-dixoxo-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Ola. La formula empirica è C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Essi ₅ e il peso molecolare è 441,36 g/mol. Ha la seguente formula strutturale:

Dolutegravir sodium is a white to light yellow powder E is slightly soluble in water.

Lamivudina

Il nome chimico della lamivudina è (2RCIS) -4-amino-1- (2-idrossimetil-13-Oxathiolan-5-il)-(1H) -pyrimidin-2-one. La lamivudina è l'enantiomero () di un analogo dideossia della citidina.

Lamivudina has also been referred to as (-)2’3’-dideoxy 3’-thiacytidine. It has a molecular formula of C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S e un peso molecolare di 229,3 g/mol. Ha la seguente formula strutturale:

Lamivudina is a white to off-white crystalline solid E is soluble in water.

Usi per Dovato

Dovato è indicato come un regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e che pesa almeno 25 kg senza storia di trattamento antiretrovirale o per sostituire l'attuale regime antiretrovirale in un trattamento antiretrovirale in un trattamento antiretrovirale e di non essere riservato in sussidio e non sono vissuti per il trattamento antiretrovirali e che sono vincitori di offerte virologicamente e non con resistenza ai singoli componenti di Dovato.

Dosaggio per Dovato

Test prima o quando si inizia il trattamento con Dovato

Prima o quando si inizia i pazienti con test DOVATO per l'infezione da HBV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dosaggio consigliato

Dovato è un prodotto di combinazione a dose fissa contenente 50 mg di dolutegravir e 300 mg di lamivudina. Il regime di dosaggio raccomandato di Dovato in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e pesa almeno 25 kg è una compressa presa per via orale una volta al giorno con o senza cibo [vedi Farmacologia clinica ].

Dosaggio consigliato With Certain Droga somministrato in co -amministraziones

La dose di Dolutegravir (50 mg) a Dovata è insufficiente se somministrata con collaborazione con farmaci elencati nella Tabella 1 che possono ridurre le concentrazioni di Dolutegravir; Si consiglia il seguente regime di dosaggio di Dolutegravir.

Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per Dovato con farmaci amministrati in co -amministrazione

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Non raccomandato nei pazienti con compromissione renale

Poiché il dovato è una compressa a dose fissa e non può essere regolato dalla dose, il dovato non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Non raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica

Dovato non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh C) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

DOVATO Le compresse sono compresse ovali con rivestimento bianco con pellicola bianca Biconvex debossa con SV 137 su una faccia. Ogni compressa contiene 50 mg di dolutegravir e 300 mg di lamivudina.

Archiviazione e maneggevolezza

Ogni compressa Dovata contiene 50 mg di Dolutegravir come Dolutegravir Sodio e 300 mg di lamivudina ed è una compressa ovale in bicicletta bianca con rivestimento di pellicola bianca con SV 137 su una faccia.

Bottiglia di 30 compresse con chiusura resistente ai bambini Ndc 49702-246-13.
Pacchetto di blister di 30 compresse con chiusura resistente ai bambini Ndc 49702-246-33.

Conservare sotto 30 ° C (86 ° F).

Prodotto per: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Revisionato: aprile 2024

Effetti collaterali for Dovato

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in altre sezioni dell'etichettatura:

• Pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Epatotossicità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome di ricostituzione immunitaria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Studi clinici su adulti senza storia di trattamento antiretrovirale

La valutazione della sicurezza di Dovata negli adulti con infezione da HIV-1 senza storia di trattamento antiretrovirale e con un carico virale plasmatico ≤500000 Copie RNA dell'HIV-1/mL alla visita di screening si basa sulle analisi della settimana 144 raggruppate dei dati di 2 identici prove multi-blind-blinding gemini-1 e Gemini-2. Un totale di 1433 adulti con infezione da HIV-1 senza storia di trattamento antiretrovirale ha ricevuto Dolutegravir (Tivicay) 50 mg più lamivudina (epivir) 300 mg come regime completo una volta al giorno o Tivicay 50 mg più combinazione fissa a dosaggio fisso Tenofovir Disoproxil fumarate (TDF)/EMTC) (FTC) (FTC) (FTC) (TUVADA AMMADADAD AMMADAD AMMADAD AMGADAD ANGE.

I tassi di eventi avversi che hanno portato alla sospensione nell'analisi aggregata sono stati il ​​4% dei soggetti che hanno ricevuto tivicay più epivir e il 5% in soggetti che hanno ricevuto Tivicay Plus Truvada. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione sono stati i disturbi psichiatrici: il 2% dei soggetti che hanno ricevuto tivicay più epivir e 1% in soggetti che hanno ricevuto Tivicay più Truvada.

Le reazioni avverse (tutti i gradi) osservati in almeno il 2% dei soggetti in entrambi i braccio di trattamento della settimana 144 analisi aggregate dagli studi Gemini-1 e Gemini-2 sono fornite nella Tabella 2.

Le reazioni avverse osservate per Tivicay più epivir nell'analisi della settimana 144 dei dati aggregati da Gemini-1 e Gemini-2 erano generalmente coerenti con i profili e le gravità delle reazioni avverse per i singoli componenti quando somministrati con altri agenti antiretrovirali.

Tabella 2: reazioni avverse (tutti i gradi) riportati in ≥2% dei soggetti in qualsiasi gruppo di trattamento in adulti senza storia di trattamento antiretrovirale in Gemini-1 e Gemini-2 (settimana 144 Analisi aggregata)

Le reazioni avverse di almeno il grado 2 che si verificano in ≥1% dei soggetti trattati con tivicay più epivir erano l'ideazione suicidaria dell'ansia da mal di testa e l'insonnia (tutti all'1%).

Reazioni avverse meno comuni

Si sono verificate le seguenti reazioni avverse (tutti i gradi) <2% of subjects receiving dolutegravir plus lamivudine or are from studies described in the prescribing information of the individual components TIVICAY (dolutegravir) E EPIVIR (lamivudine). Some events have been included because of their seriousness E assessment of potential causal relationship.

Disturbi dei sistemi di sangue e linfatici: Anemia neutropenia trombocitopenia.

Disturbi gastrointestinali: Disagio addominale Dolore addominale Flatulenza Vomito del dolore addominale superiore.

Generale: Febbre.

Disturbi epatobiliari: Epatite.

Disturbi del sistema immunitario: Ipersensibilità Sindrome di ricostituzione immunitaria.

Disturbi muscoloscheletrici: Miosite.

Disturbi del sistema nervoso: Sonnolenza.

Disturbi psichiatrici: Depressione anormale dei sogni. Comportamento o completamento del tentativo di ideazione suicidaria; Questi eventi sono stati osservati principalmente in soggetti con una storia preesistente di depressione o altre malattie psichiatriche.

Disturbi renali e urinari: Compromissione renale.

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Rash di tamitus.

Studi clinici sugli adulti virologicamente soppressi

La sicurezza di Dovata negli adulti virologicamente soppressi si basava sui dati della settimana 144 di 740 soggetti in uno studio randomizzato per la non-inferiorità (TANGO). I soggetti che si trovavano su un regime a base di tenofovir repressiva stabile (TBR) sono stati randomizzati a ricevere Dovata una volta al giorno o continuare con il loro TBR per un massimo di 148 settimane; Alla settimana 148 i soggetti randomizzati a continuare con il loro TBR venivano commutati a Dovata una volta al giorno. Tutti i soggetti sono seguiti fino alla settimana 200. Nel complesso il profilo di sicurezza di Dovato in soggetti adulti soppressi virologicamente nella sperimentazione Tango era simile a quello di Tivicay più epivir in soggetti senza storia di trattamento antiretrovirale negli studi Gemelli [vedi Studi clinici ]. Adverse reactions observed in at least 2% of subjects in the TANGO trial who were treated with DOVATO were weight increased (3%) E insonnia (2%).

Anomalie di laboratorio

Le anomalie di laboratorio selezionate con un grado di peggioramento dal basale e che rappresentano la tossicità peggiore sono presentate nella Tabella 3. La variazione media rispetto al basale osservato per i valori lipidici selezionati è presentata nella Tabella 4.

Tabella 3: anomalie di laboratorio selezionate (gradi da 2 a 4; settimana 144 analisi aggregate) negli studi Gemini-1 e Gemini-2

Tabella 4: variazione media rispetto al basale nei valori lipidici a digiuno (Settimana 144 analisi aggregate ^a ) nelle prove Gemini-1 e Gemini-2

Cambiamenti nella creatinina sierica

Dolutegravir has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting renal glomerular function [see Farmacologia clinica ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment in both arms E remained stable through 144 weeks. A mean change from baseline of 0.144 mg/dL E 0.176 mg/dL was observed after 144 weeks of treatment with Tivicay più epivir E Tivicay Plus Truvada respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Esperienza di sperimentazione clinica negli adolescenti

La sicurezza di Dovata è stata valutata in soggetti naïve al trattamento con infezione da HIV-1 tra i 12 e i 18 anni e il peso di almeno 25 kg (n = 32) fino alla settimana 48 in una danza clinica di sperimentazione clinica (prova 205861). Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei soggetti adolescenti era simile a quelli osservati negli adulti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'esperienza post-marketing nei pazienti che hanno ricevuto un regime contenente dolorgravir o lamivudina. Poiché le reazioni post -marketing sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Corpo nel suo insieme

Ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo.

Endocrino e metabolico

Iperglicemia.

Generale

Debolezza.

Emico e linfatico

Anemia (compresa l'aplasia a cellule rosse pura e anemie gravi che progrediscono sulla terapia).

Epatico e pancreatico

Acidosi lattica e steatosi epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] esacerbazioni post -trattamento della pancreatite di HBV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Disturbi epatobiliari

Epatotossicità acuta di insufficienza epatica.

Ipersensibilità

Anafilassi orticaria.

Indagini

Il peso è aumentato.

Muscoloscheletrico

Artralgia creatinina fosfokinasi (CPK) Elenco di debolezza muscolare Myalgia rabdomiolisi.

Sistema nervoso

Neuropatia periferica di parestesia.

Pelle

Alopecia.

Interazioni farmacologiche for Dovato

Doministerio con altri farmaci antiretrovirali

DOVATO is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore coadministration with Altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1 is not recommended [see Indicazioni e utilizzo ]. Information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral drugs is not provided [see Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ].

Potenziale per Dovato per colpire altri farmaci

Dolutegravir a component of DOVATO inhibits the renal organic cation transporters (OCT)2 E multidrug E toxin extrusion transporter (MATE)1; thus it may increase plasma concentrations of drugs eliminated via OCT2 or MATE1 such as dofetiles dalfampridine E metformina [see Controindicazioni Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Potenziale per altri farmaci per colpire i componenti di Dovato

Dolutegravir is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. Dolutegravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) E P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes E transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations E reduce the therapeutic effect of DOVATO [see Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ]. Coadministration of DOVATO E other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

La somministrazione di co-somministrazione di dolutegravir con prodotti contenenti cationi polivalenti può portare a una riduzione dell'assorbimento di Dolutegravir [vedi Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

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Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Dovato. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con dolutegravir o lamivudine quando somministrate da sole [vedi Farmacologia clinica ]. Information regarding potential drug interactions with DOVATO are provided in Table 5. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction E potential for serious adverse events or loss of efficacy [see Controindicazioni Farmacologia clinica ].

Tabella 5: interazioni farmacologiche potenzialmente significative e altre potenzialmente significative per il dovato: possono essere raccomandate alterazioni della dose in base a studi di interazione farmacologica o interazioni previste

Avvertimenti per Dovato

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Dovato

Pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV: emergenza di HBV resistente alla lamivudina e al rischio di esacerbazioni post-trattamento dell'HBV

Tutti i pazienti con HIV-1 devono essere testati per la presenza di HBV prima o quando iniziano il DOvato.

Emergere di HBV resistente alla lamivudina

La sicurezza e l'efficacia della lamivudina non sono state stabilite per il trattamento dell'HBV cronico in soggetti doppiamente infettati da HIV-1 e HBV. L'emergere di varianti di HBV associate alla resistenza alla lamivudina è stata segnalata in soggetti infetti da HIV-1 che hanno ricevuto regimi antiretrovirali contenenti lamivudina in presenza di infezione concomitante con HBV.

Se viene presa la decisione di somministrare DOVATO ai pazienti co-infettati con l'HIV-1 e l'HBV, è necessario prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo per il trattamento adeguato dell'HBV cronico; Altrimenti prendere in considerazione un regime alternativo.

Gravi esacerbazioni acute dell'HBV nei pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV

Le gravi esacerbazioni acute di HBV sono state riportate in pazienti che sono co-infettati con HIV-1 e HBV e hanno interrotto prodotti contenenti lamivudina e possono verificarsi con l'interruzione di Dovato. I pazienti che sono co-infettati con HIV-1 e HBV che interrompono il Dovato devono essere attentamente monitorati con il follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi dopo aver interrotto il trattamento con Dovato. Se l'inizio appropriato della terapia anti-HBV può essere giustificata soprattutto nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi poiché l'esacerbazione post-trattamento dell'epatite può portare a decomomomurità epatica e insufficienza epatica.

Ipersensibilità Reactions

Ipersensibilità reactions have been reported with the use of dolutegravir a component of DOVATO E were characterized by rash constitutional findings E sometimes organ dysfunction including liver injury. These events were reported in <1% of subjects receiving dolutegravir in Phase 3 clinical trials.

Interrompere immediatamente il Dovato se si sviluppano segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (incluso ma non limitato a cutanei gravi o eruzione cutanea accompagnata dalla febbre malessere generale fatica muscolare o dolori articolari o vesciche delle vesciche orali cutanee o lesioni congiunte edema facciale eosinofilia angoedema difficoltà). Lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche, deve essere monitorata e avviata la terapia appropriata. Il ritardo nell'arresto del trattamento con Dovato o altri agenti sospetti dopo l'insorgenza dell'ipersensibilità può comportare una reazione potenzialmente letale [vedi Controindicazioni ].

Epatotossicità

Sono stati segnalati eventi avversi epatici in pazienti che hanno ricevuto un regime contenente Dolutegravir [vedi Reazioni avverse ]. Patients with underlying hepatitis B or C may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations with use of DOVATO [see Reazioni avverse ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or HBV reactivation particularly in the setting where antihepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis E acute liver failure have also been reported in patients receiving a dolutegravir-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir E lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi

L'acidosi lattica e l'epatomegalia grave con steatosi, compresi i casi fatali, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici tra cui lamivudina (un componente di Dovato). La maggior parte di questi casi è stata nelle donne. Il sesso e l'obesità femminile possono essere fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi nei pazienti trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali. Monitorare attentamente quando si somministra DOvata a qualsiasi paziente con fattori di rischio noti per la malattia epatica. Il trattamento con Dovato deve essere sospeso in qualsiasi paziente che sviluppi risultati clinici o di laboratorio che suggeriscono acidosi lattica o eponotossicità pronunciata che può includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di marcati aumenti transaminasi.

Rischio di reazioni avverse o perdita di risposta virologica dovuta alle interazioni farmacologiche

La somministrazione co -somministrazione di Dovata e altri farmaci può provocare interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative alcune delle quali possono portare a [vedi Controindicazioni Interazioni farmacologiche ]:

• Perdita di effetto terapeutico di Dovato e possibile sviluppo della resistenza.
• Possibili reazioni avverse clinicamente significative da maggiori esposizioni di farmaci amministrati in co -cofano.

Vedere la Tabella 5 per i passaggi per prevenire o gestire queste possibili e note significative interazioni farmacologiche, comprese le raccomandazioni sul dosaggio. Considera il potenziale per le interazioni farmacologiche precedenti e durante la terapia con i farmaci amministrati con co -amministrazione di Dovata durante la terapia con Dovato e monitorano le reazioni avverse associate ai farmaci somministrati.

Sindrome di ricostituzione immunitaria

La sindrome di ricostituzione immunitaria è stata riportata in pazienti trattati con terapia antiretrovirale combinata inclusa il dovato. Durante la fase iniziale della combinazione I pazienti con trattamento antiretrovirale il cui sistema immunitario risponde può sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come il citomegalovirus di Mycobacterium avium Pneumocystis jirovecii polmonite [PCP] o tubercolosi) che possono richiedere ulteriori valutazioni e trattamenti.

Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la polimiosite della malattia di Graves e la sindrome di Guillain-Barré) nel contesto della ricostituzione immunitaria; Tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Emergere di HBV resistente alla lamivudina In Hepatitis B Co-infection

Consigliare a tutti i pazienti con HIV-1 di essere testati per la presenza di HBV prima o quando iniziano il Dovato. Consiglio dei pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV che l'emergere di varianti di HBV associate alla resistenza alla lamivudina è stata segnalata in soggetti infetti da HIV-1 che hanno ricevuto regimi antiretrovirali contenenti lamivudina. Consiglia ai pazienti di co-infettati con l'HIV-1 e HBV che vengono trattati con DOVATO per discutere con il proprio operatore sanitario se è necessario prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo per il trattamento adeguato dell'HBV cronico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gravi esacerbazioni acute dell'epatite nei pazienti con coinfezione da HBV

Consigliare a tutti i pazienti con HIV-1 di essere testati per la presenza di HBV prima o quando iniziano il Dovato. Consiglia i pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV che in alcuni casi si è verificato il peggioramento della malattia epatica quando il trattamento con lamivudina è stato sospeso. Consiglia ai pazienti di discutere eventuali cambiamenti nel regime con il proprio operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipersensibilità Reactions

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano un'eruzione cutanea. Chiedere ai pazienti di smettere immediatamente di prendere Dovato e di consultare un medico se sviluppano un'eruzione cutanea associata a uno dei seguenti sintomi in quanto può essere un segno di una reazione più grave come l'ipersensibilità grave: febbre; sensazione generalmente maland; estrema stanchezza; dolori muscolari o articolari; vesciche o peeling della pelle; vesciche o lesioni orali; Infiammazione degli occhi; gonfiore facciale; gonfiore della lingua o bocca le labbra degli occhi; difficoltà respiratoria; e/o segni e sintomi di problemi epatici (ad esempio ingiallimento della pelle o bianchi degli occhi; urina scura o color tè; feci palecolorate o movimenti intestinali; nausea; vomito; perdita di appetito; o mal di sensibilità sul lato destro sul lato destro sotto le costole). Consiglia ai pazienti che se si verifica l'ipersensibilità, saranno ordinati test di laboratorio attentamente monitorati e verrà iniziata una terapia appropriata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Epatotossicità

Informare i pazienti che l'epatotossicità è stato riportato con Dolutegravir un componente di Dovato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity during therapy with DOVATO is recommended.

Acidosi lattica/epatomegalia con steatosi

Informare i pazienti che alcuni medicinali per l'HIV tra cui il dovato possono causare una condizione rara ma grave chiamata acidosi lattica con ingrandimento epatico (epatomegalia) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche

DOVATO may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Sindrome di ricostituzione immunitaria

Consiglia ai pazienti di informare immediatamente il proprio operatore sanitario di eventuali segni e sintomi di infezione poiché l'infiammazione da infezione precedente può verificarsi subito dopo la combinazione di terapia antiretrovirale, incluso il dovato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Registro di gravidanza

Informare i pazienti che esiste un registro di gravidanza antiretrovirale per monitorare gli esiti fetali in quelli esposti a Dovata durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Inform individuals with HIV-1 infection that the potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in HIV-1â€negative infants) (2) developing viral resistance (in HIV-1â€positive infants) and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dose persa

Istruisci i pazienti che se perdono una dose di Dovato a prenderlo non appena si ricordano. Consiglia ai pazienti di non raddoppiare la loro prossima dose o di assumere più della dose prescritta [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Cancerogenicità

Dolutegravir

Sono stati condotti studi di cancerogenicità di due anni su topi e ratti con Dolutegravir. I topi sono stati somministrati dosi fino a 500 mg/kg e i ratti sono stati somministrati dosi fino a 50 mg/kg. Nei topi non sono stati osservati aumenti significativi dell'incidenza di neoplasie legate ai farmaci alle dosi più alte testate con conseguente esposizione di Dolutegravir AUC circa 26 volte superiore a quelle nell'uomo alla dose raccomandata. Nei ratti non sono stati osservati aumenti dell'incidenza di neoplasie legate al farmaco alla dose più alta testata con conseguente esposizione di Dolutegravir AUC 17 volte superiore a quelle dell'uomo alla dose raccomandata.

Lamivudina

Gli studi di cancerogenicità a lungo termine con lamivudina nei topi e nei ratti non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno alle esposizioni fino a 12 volte (topi) e 57 volte (ratti) le esposizioni umane alla dose raccomandata.

Mutagenicità

Dolutegravir

Dolutegravir was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay in a mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Lamivudina

Lamivudina was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay E clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudina was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro cell transformation assay in a rat micronucleus test in a rat bone marrow cytogenetic assay E in an assay for unscheduled DNA synthesis in rat liver.

Compromissione della fertilità

Dolutegravir or lamivudine did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 44 or 112 times respectively higher than the exposures in humans at the recommended dose.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle persone esposte a Dovata durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando il registro di gravidanza antiretrovirale (APR) al numero 1-800-258-4263.

Riepilogo del rischio

I dati di due studi di sorveglianza in corso sugli esiti della nascita in Botswana ed Eswatini che insieme includono oltre 14000 individui valutati durante la gravidanza mostrano una simile prevalenza di difetti del tubo neurale tra i neonati nati da persone che assumono Dolutegravir al momento del concepimento rispetto a quelle nate a persone che assumono i regimi non contenenti i regimi alla concezione di concepimento otta Dati ).

Non ci sono dati umani sufficienti sull'uso di DOvato durante la gravidanza per valutare definitivamente un rischio associato al farmaco per difetti alla nascita e aborto spontaneo. Tuttavia, i dati umani disponibili dall'APR con i singoli componenti di Dovata non indicano un aumentato rischio di difetti alla nascita (vedi Dati ). The background risk for major birth defects for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major birth defects E miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% E 15% to 20% respectively.

In animal reproduction studies no evidence of adverse developmental outcomes (including neural tube defects) was observed with dolutegravir at systemic exposures (AUC) less than (rabbits) and 50 times (rats) the exposure in humans at the recommended human dose (RHD) (see Dati ). Oral administration of lamivudine to pregnant rabbits during organogenesis resulted in embryolethality at systemic exposure (AUC) similar to the RHD; however no adverse developmental effects were observed with oral administration of lamivudine to pregnant rats during organogenesis at plasma concentrations (Cmax) 35 times the RHD (see Dati ).

Lamictal può causare ipertensione

Dati

Dati umani:

Dolutegravir

Studi osservazionali: la prima analisi provvisoria di uno studio di sorveglianza in corso sui risultati della nascita in Botswana ha identificato un'associazione tra Dolutegravir e un aumentato rischio di difetti del tubo neurale quando Dolutegravir è stato somministrato al momento della concezione e all'inizio della gravidanza. È stata condotta un'analisi successiva basata su una coorte più ampia dallo studio di sorveglianza degli esiti della nascita in Botswana e ha incluso oltre 9460 individui esposti a Dolutegravir al concepimento 23664 individui esposti a regimi non contenenti non-Dolutegravir e 170723 individui di gravidanza HIV. La prevalenza dei difetti del tubo neurale nei neonati consegnati a persone che assumono Dolutegravir al momento del concepimento era dello 0,11% (IC 95%: 0,05-0,19%). Il tasso di prevalenza osservato non differiva significativamente da quello dei bambini consegnati a individui che assumono regimi non contenenti non-Dolutegravir (IC 0,11% 95%: 0,07-0,16%) o a individui HIV-negativi (IC 0,06% 95%: 0,05-0,08%).

Lo studio di sorveglianza dei risultati della nascita di Eswatini comprende 9743 individui esposti a Dolutegravir al momento del concepimento 1838 individui esposti a regimi non contenenti non-Dolutegravir e 32259 individui in gravidanza HIV-negativi. La prevalenza dei difetti del tubo neurale nei neonati consegnati a persone che assumono Dolutegravir al momento del concepimento era dello 0,08% (IC 95%: 0,04-0,16%). Il tasso di prevalenza osservato non differiva significativamente da quello dei bambini consegnati a individui che assumono regimi non contenenti non-Dolutegravir (IC 0,22% 95%: 0,06-0,56%) o a individui HIV-negativi (NULL,08% 95% IC: 0,06-0,12%). La prevalenza osservata dei difetti del tubo neurale nei neonati consegnati a individui che assumono regimi non contenenti non dolorgravir avevano un ampio intervallo di confidenza a causa della bassa dimensione del campione.

I limiti di questi studi sulla sorveglianza dei risultati della nascita includono dati insufficienti per determinare se le caratteristiche di base fossero bilanciate tra i gruppi di studio o per valutare altri fattori come l'uso dell'acido folico durante il preconcetto o i periodi del primo trimestre.

Registro di gravidanza antiretrovirale

Basato su potenziali rapporti all'APR di 1377 esposizioni a Dolutegravir durante la gravidanza con conseguenti nascite vive (tra cui 874 esposte nel primo trimestre) la prevalenza di difetti nelle nascite vive è stata del 3,3% (IC 95%: 3,2%) che segue l'esposizione del primo trimester a seguito dell'esposizione del primo trimester all'esposizione del primo trimester per il primo trimester all'esposizione del DoluteGravircharringering e Esposizione del secondo/terzo trimestre a regimi contenenti dolorgravir. Nella popolazione di riferimento degli Stati Uniti del programma di difetti congeniti di Atlanta Metropolitan (MACDP) il tasso di difetto di nascita di fondo era del 2,7%.

Dolutegravir has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in UgEa E South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg una volta al giorno the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51to 2.11) (n = 15).

Lamivudina: Based on prospective reports to the APR of exposures to lamivudine during pregnancy resulting in live births (including over 5600 exposed in the first trimester E over 7500 exposed in the second/third trimester) there was no difference between the overall risk of birth defects for lamivudine compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the MACDP. The prevalence of defects in live births was 3.1% (95% CI: 2.6% to 3.6%) following first trimester exposure to lamivudine-containing regimens E 2.9% (95% CI: 2.5% to 3.3%) following second/third trimester exposure to lamivudine-containing regimens.

Lamivudina pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trials assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg due volte al giorno with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg due volte al giorno with zidovudine E 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudina concentrations were generally similar in maternal neonatal E umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes E confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9-fold (1.2- to 12.8-fold) greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Dati sugli animali

Dolutegravir: Dolutegravir was administered orally to pregnant rats E rabbits (up to 1000 mg/kg/day) on Gestation Days 6 to 17 E 6 to 18 respectively E also to rats on Gestation Day 6 to Lattazione/Postpartum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats E rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans at the RHD E in rats were approximately 50 times the exposure in humans at the RHD. In the rat pre/postnatal development study decreased body weight of the developing offspring was observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 50 times human exposure at the RHD).

Lamivudina: Lamivudina was administered orally to pregnant rats (at 90 600 E 4000 mg/kg/day) E rabbits (at 90 300 E 1000 mg/kg/day E at 15 40 E 90 mg/kg/day) during organogenesis (on Gestation Days 7 through 16 [rat] E 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats E rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the RHD. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at systemic exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the RHD. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre- E postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 E 4000 mg/kg/day (from prior to mating through Postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility E reproductive performance was not affected by the maternal administration of lamivudine.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Dolutegravir E lamivudine are present in human milk. There is no information on the effects of DOVATO or the components of DOVATO on the breastfed infant or the effects of the drugs on milk production.

I potenziali rischi di allattamento al seno comprendono: (1) trasmissione dell'HIV-1 (nei neonati negativi dell'HIV-1) (2) sviluppare resistenza virale (nei neonati positivi dell'HIV-1) e (3) reazioni avverse in un bambino allattato al seno simile a quelli osservati negli adulti.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Dovata per il trattamento dell'infezione da HIV-1 sono state stabilite negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e pesa almeno 25 kg. L'uso di Dovato per questa indicazione è supportato dalla sperimentazione di danza negli adolescenti del trattamento e dalle prove da studi adeguati e ben controllati negli adulti Gemini-1 Gemini-2 (adulti di trattamento-nausa) e tango (adulti refpressi virologicamente) [vedi adulti refpressi virologicamente) [Vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica Studi clinici ]. Overall the safety E efficacy data in adolescent subjects from the DANCE trial were comparable to those observed in adults E there was no clinically significant difference in exposure for the components of DOVATO [see Reazioni avverse Farmacologia clinica Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di Dovata non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni o pesa meno di 25 kg.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Dovata non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, dovrebbe essere esercitata nella somministrazione di dovata nei pazienti anziani che riflettono la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

DOVATO is not recommended for patients with creatinine clearance <30 mL/min because DOVATO is a fixed-dose combination E the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of lamivudine a component of DOVATO is required for patients with creatinine clearance <30 mL/min then the individual components should be used.

I pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min che ricevono DOVATO possono sperimentare un'esposizione alla lamivudina più alta da 1,6 a 3,3 volte (AUC) rispetto ai pazienti con clearance di creatinina ≥50 ml/min. Non ci sono dati sulla sicurezza da studi randomizzati controllati che confrontano DOVATO con i singoli componenti in pazienti con autorizzazione di creatinina tra 30 e 49 ml/min che hanno ricevuto lamivudina adeguata alla dose. Negli studi di registrazione originali di lamivudina in combinazione con le esposizioni di lamivudina più elevate di zidovudina erano associati a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia) sebbene si verifichino discontinuazioni dovute a neutropenia o anemia ciascuna in <1% of subjects. Patients with a sustained creatinine clearance between 30 E 49 mL/min who receive DOVATO should be monitored for hematologic toxicities. If new or worsening neutropenia or anemia develop dose adjustment of lamivudine per lamivudine prescribing information is recommended. If lamivudine dose adjustment is indicated DOVATO should be discontinued E the individual components should be used to construct the treatment regimen.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun adattamento a dosaggio di DOVATO nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio di infanzia-pugh A o B). Dolutegravir non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh C); Pertanto il Dovato non è raccomandato per i pazienti con grave compromissione epatica.

Informazioni per overdose per Dovato

Non esiste un trattamento specifico noto per il sovradosaggio con Dovato. Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato e il trattamento di supporto standard applicato come richiesto.

Dolutegravir

Poiché Dolutegravir è molto legato alle proteine ​​plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dalla dialisi.

Lamivudina

Poiché una quantità trascurabile di lamivudina è stata rimossa tramite emodialisi (4 ore) (dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se l'emodialisi continua avrebbe fornito benefici clinici in un evento di overdose di lamivudina.

Controindicazioni per Dovato

DOVATO is contraindicated in patients:

• con una precedente reazione di ipersensibilità a Dolutegravir [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] o lamivudina.
• ricevere dofetilide a causa del potenziale per un aumento delle concentrazioni plasmatiche del dofetilide e del rischio di eventi gravi e/o potenzialmente letali [vedi Interazioni farmacologiche ].

Farmacologia clinica for Dovato

Meccanismo d'azione

DOVATO is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents dolutegravir E lamivudine [see Microbiologia ].

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Non è stato studiato l'effetto della terapia di combinazione come dovato o lamivudina somministrato sull'intervallo QT. A una dose di sospensione di 250 mg (esposure circa 3 volte quella della dose una volta al giorno da 50 mg allo stato stazionario) Dolutegravir somministrato da solo non ha prolungato l'intervallo QTC in misura clinicamente rilevante.

Effetti di Dolutegravir sulla funzione renale

Non è stata osservata alcuna relazione di esposizione di Dolutegravir clinicamente significativa sul tasso di filtrazione glomerulare o sul flusso di plasma renale efficace. L'effetto di Dolutegravir sulla funzione renale è stato valutato in uno studio randomizzato a 3 bracci a 3 bracci a 3 bracci in palebo in soggetti sani (n = 37) che hanno ricevuto Dolutegravir 50 mg una volta al giorno (n = 12) Dolutegravir 50 mg due volte al giorno (n = 13) o placebo una volta al giorno (n = 12) per 14 giorni.

Farmacocinetica

I parametri CTROUGH e AUTAU CMAX dei componenti di Dovata sono forniti nella Tabella 6.

Tabella 6: â

La distribuzione dell'assorbimento e l'eliminazione dei parametri farmacocinetici dei componenti di Dovata sono forniti nella Tabella 7.

Tabella 7: Proprietà farmacocinetiche dei componenti di Dovato

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dei componenti di Dovata in base al sesso o alla razza dell'età. I dati farmacocinetici per Dolutegravir e lamivudina in soggetti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati.

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica per i singoli componenti di Dovata è stata valutata in pazienti con compromissione renale. Vedi le informazioni di prescrizione degli Stati Uniti per i singoli componenti Tivicay (Dolutegravir) ed epivir (lamivudina).

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica per i singoli componenti di Dovata è stata valutata in pazienti con vari gradi di compromissione epatica. Vedi le informazioni di prescrizione degli Stati Uniti per i singoli componenti Tivicay (Dolutegravir) ed epivir (lamivudina).

Soggetti pediatrici

Negli adolescenti che ricevevano esposizioni Dovato Dolutegravir e Lamivudine erano più elevate rispetto agli adulti; Tuttavia, le differenze di esposizione non sono state considerate clinicamente significative. Le esposizioni di lamivudina e dolutegravir erano all'interno delle gamme osservate alle dosi raccomandate negli adulti e la pediatria che riceveva i singoli componenti di Dovato (Tabella 8).

Tabella 8: Parametri farmacocinetici che seguono DOVATO in soggetti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni di peso di almeno 25 kg (n = 32)

Donne incinte

Lamivudina: Lamivudina pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudina pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults E in postpartum women. Lamivudina concentrations were generally similar in maternal neonatal E umbilical cord serum samples.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Dovato. Gli studi di interazione farmacologici descritti di seguito sono stati condotti con dolutegravir o lamivudina se usati da soli. La tabella 9 riassume gli effetti di Dolutegravir sulla farmacocinetica dei farmaci minimizzati. La tabella 10 riassume l'effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di Dolutegravir quando utilizzata da sola e la Tabella 11 riassume l'effetto del sorbitolo sulla farmacocinetica della lamivudina quando usato da solo.

Tabella 9: Effetto di Dolutegravir sulla farmacocinetica dei farmaci somministrati in co -amministrazione

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dei substrati di tenofovir (trasportatore di anioni organici [avena] 1 e oat3) o para-ammino-ippura (substrati OAT1 e OAT3) quando sono stati somministrati con dolotegravir.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di trimetoprim/sulfametossazolo quando minimizzato con lamivudina.

Tabella 10: Effetto dei farmaci amministrati in co -coprima sulla farmacocinetica di Dolutegravir

Tabella 11: Effetto del sorbitolo sulla farmacocinetica della lamivudina

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della lamivudina quando minimizzato con cima con trimetoprim (mate1 mate2-k e inibitore OCT2)/sulfametossazolo interferone alfa o ribavirina.

Studi in vitro in cui il potenziale di interazione farmacologica non è stato ulteriormente valutato clinicamente

Dolutegravir: Dolutegravir does not inhibit CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A. Dolutegravir does not induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4.

Dolutegravir is a substrate of UGT1A3 E UGT1A9. Dolutegravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.

Dolutegravir is a substrate of BCRP E P-gp. Dolutegravir does not inhibit P-gp BCRP bile salt export pump (BSEP) organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1 OATP1B3 OCT1 multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. Dolutegravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Lamivudina: Lamivudina is a substrate of P-gp E BCRP. Lamivudina does not inhibit OATP1B1/3 BCRP P-gp MATE1 MATE2-K OCT1 OCT2 or OCT3.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Dolutegravir

Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site E blocking the strE transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. StrE transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase E pre-processed substrate DNA resulted in IC50 values of 2.7 nM E 12.6 nM.

Lamivudina

Lamivudina is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Attività antivirale nella coltura cellulare

Dolutegravir

Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to affect viral replication by 50 percent (EC50) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) E MT-4 cells.

Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A-G] E 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutegravir EC50 values against three HIV- 2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.

Lamivudina

L'attività antivirale della lamivudina contro l'HIV-1 è stata valutata in una serie di linee cellulari tra cui monociti e PBMC usando saggi di suscettibilità standard. I valori EC50 erano compresi tra 3 e 15000 nm (1 nm = 0,23 ng/mL). I valori EC50 della lamivudina contro le diverse pale dell'HIV-1 (A-G) e i virus del gruppo O variavano da 1 a 120 nm e contro gli isolati dell'HIV-2 da 3 a 120 nm in PBMC.

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

Né Dolutegravir né lamivudina erano antagonisti per tutti gli agenti anti-HIV testati.

Resistenza

Coltura cellulare

Dolutegravir: Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains E clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold while substitutions E92Q S153F or Y G193E or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Lamivudina: HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture E in HIV-1â€infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.

Soggetti clinici: alla settimana 144 Nessuno dei 12 soggetti nel gruppo Dolutegravir Plus Lamivudine o dei 9 soggetti nel Dolutegravir Plus TDF/FTC che soddisfaceva i criteri di prelievo virologica definiti da protocollo attraverso le sussistenza emergenti di n-resistica.

Nessun soggetto che ha ricevuto Dovato nella sperimentazione Tango ha soddisfatto i criteri di ritiro virologica confermati dal protocollo durante la settimana 144. Nessuna resistenza emergente è stata rilevata da una resistenza NRTI e nri-resistenza da analisi genotipiche o fenotipiche dell'ultima isolata di trattamento da un soggetto che ha ricevuto dovato con HIV-1 ≥400 Copie/Ml. Non è stata rilevata alcuna resistenza emergente dalle analisi genotipiche o fenotipiche della proteasi integrasi dell'HIV-1 o della trascrittasi inversa al momento dell'insufficienza virologica in 3 soggetti nel braccio TBR che soddisfacevano i criteri di prelievo virologica confermati.

Resistenza incrociata

Dolutegravir

La suscettibilità di DoluteGravir è stata testata contro 60 virus mutanti HIV-1 resistenti a 60 InSTI (28 con singole sostituzioni e 32 con 2 o più sostituzioni). Le singole sostituzioni di resistenza dell'instilla T66K I151L e S153Y hanno conferito una riduzione> 2 volte nella suscettibilità di Dolutegravir (intervallo: da 2,3 volte a 3,6 volte dal riferimento). Combinazioni di sostituzioni multiple T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H R o K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 e le sostituzioni a E138/G140/Q148 hanno mostrato una riduzione> 2 volte nella suscettibilità di Dolutegravir (intervallo: da 2,5 volte a 21 volte dal riferimento).

Lamivudina

Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R L74V and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV- 1 harboring only the M184V or I substitution.

Studi clinici

Descrizione degli studi clinici

L'efficacia e la sicurezza di Dovata sono state valutate negli studi riassunti nella Tabella 12.

Tabella 12: prove condotte con Dovato in soggetti infetti da HIV-1

La sperimentazione clinica si traduce in soggetti adulti infetti da HIV-1 senza storia di trattamento antiretrovirale

Gemini-1 e Gemini-2 sono identici studi di non-inferiorità multicentrici di fase 3 di fase 3 settimane. Un totale di 1433 adulti infetti da HIV-1 senza storia di trattamento antiretrovirale ha ricevuto un trattamento negli studi. I soggetti sono stati iscritti con un RNA HIV-1 di screening HIV-1 da 1000 a ≤500000 copie/mL e senza evidenza di importanti mutazioni di resistenza di resistenza o evidenza di infezione da HBV. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere un regime a 2 farmaci di Tivicay 50 mg più epivir 300 mg somministrato una volta al giorno o Tivicay 50 mg più Truvada a dosi fissa somministrata una volta al giorno. L'endpoint di efficacia primaria per ogni studio Gemelli era la proporzione di soggetti con RNA plasmatico HIV-1 <50 copies/mL at Settimana 48 (Snapshot algorithm) who were rEomized E treated.

Al basale nell'analisi aggregata, l'età media dei soggetti era di 33 anni il 15% femmina 69% bianco 9% era CDC Stage 3 (AIDS) L'RNA mediano HIV-1 era 4,4 tronchi ₁₀ Copie/ml 20% avevano l'HIV-1 RNA> 100000 copie/mL La conta delle cellule CD4 mediane era 432 cellule/mm³ e l'8% aveva conteggio delle cellule CD4 ≤200 cellule/mm³; Queste caratteristiche erano simili tra prove e bracci di trattamento all'interno di ogni prova.

Settimana 144 Risultati (compresi i risultati delle covariate di base chiave) per gli studi gemini-1 e Gemini-2 raggruppati sono mostrati nella Tabella 13. I risultati dell'analisi aggregata sono coerenti con i risultati dei singoli studi per i quali l'endpoint secondario è la differenza <50 copies/mL at Settimana 144 based on the Snapshot algorithm for Tivicay più epivir versus Tivicay Plus Truvada. The proportions of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL in the group receiving Tivicay più epivir versus Tivicay Plus Truvada were 79% E 83% respectively in GEMINI-1 E 84% in both treatment arms of GEMINI-2. The adjusted difference was -3.6% (95% CI: -9.4% 2.1) for GEMINI-1 E 0.0% (95% CI: -5.3% 5.3%) for GEMINI-2. At Settimana 144 no subjects who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria had any treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.

Tabella 13: esiti virologici aggregati del trattamento randomizzato di adulti infetti da HIV-1 senza storia di trattamento antiretrovirale negli studi Gemini-1 e Gemini-2 a settimane 48 e 144 (algoritmo snapshot)

L'endpoint primario è stato valutato alla settimana 48 e il tasso di successo virologico era del 91% nel gruppo che riceveva Tivicay più epivir e il 93% nel gruppo che riceveva Tivicay Plus Truvada con una differenza di trattamento del -1,7% (IC 95%: -4,4% 1,1%) nei dati pool. I risultati dell'analisi aggregata sono simili ai singoli studi per i quali l'endpoint primario (proporzione di soggetti con RNA plasmatico HIV-1 <50 copies/mL at Settimana 48 based on the Snapshot algorithm for Tivicay più epivir versus Tivicay Plus Truvada) was met.

Epatite B Reazioni del vaccino nei bambini

La differenza rettificata era -2,6% (IC 95%: -6,7% 1,5%) per Gemini -1 e -0,7% (IC 95%: -4,3% 2,9%) per Gemini -2.

La variazione media regolata dal basale nel conteggio delle celle CD4 in base all'analisi aggregata alla settimana 144 era di 302 celle/mm³ per il gruppo che riceveva Tivicay più epivir e 300 celle/mm³ per il gruppo che riceve Tivicay Plus Truvada.

La sperimentazione clinica si traduce in soggetti adulti soppressi virologicamente infetti da HIV-1 che sono passati a Dovata

The efficacy of DOVATO in HIV-1â€infected antiretroviral treatment-experienced virologically suppressed subjects is supported by data from a 200-week Phase 3 randomized open-label multicenter parallel-group non-inferiority controlled trial (TANGO). A total of 741 adult HIV-1â€infected subjects who were on a stable suppressive TBR received treatment in the trial. Subjects were randomized in a 1:1 ratio to receive DOVATO once daily or continue with their TBR for up to 148 weeks; at Week 148 the subjects randomized to continue with their TBR were switched to DOVATO once daily. All subjects are followed up to Week 200. Randomization was stratified by baseline third-agent class (protease inhibitor [PI] INSTI or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI]). The primary efficacy endpoint was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL (virologic non-response) at Week 48 (Snapshot algorithm adjusting for randomization stratification factor).

Al basale l'età media dei soggetti era di 39 anni l'8% era il 21% femminile non bianco il 5% era di classe C (AIDS) e il 98% dei soggetti aveva conteggio di cellule CD4 basali ≥200 cellule/mm³; Queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento. Soggetti che ricevevano Dovato e un TBR erano stati su un regime antiretrovirale per una mediana di 2,8 e 2,9 anni rispettivamente prima del giorno 1. La maggior parte dei soggetti era su un TBR a base di inibitori integrasi (78% e 80% dei soggetti che hanno ricevuto rispettivamente Dovato e un TBR).

Nell'analisi primaria di 48 settimane <1% of subjects in both arms experienced virologic failure (HIV-1 RNA ≥50 copies/mL) at Settimana 48 based on the Snapshot algorithm. Based on a 4% noninferiority margin DOVATO was non-inferior to Tbr in the primary analysis (proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL) as the upper bound of the 95% CI for the adjusted treatment difference (-1.2% 0.7%) was less than 4%.

Alla settimana 144 la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA ≥50 copie/ml (istantanea) era rispettivamente dello 0,3% e dell'1,3% nei bracci di trattamento DOvata e TBR (Tabella 14).

Tabella 14: Risultati virologici del trattamento randomizzato nella sperimentazione Tango nelle settimane 48 e 144 in soggetti virologicamente soppressi che sono passati a Dovato

In TANGO treatment outcomes between treatment arms were similar across the stratification factor baseline third-agent class (PI INSTI or NNRTI) and across subgroups by age sex race baseline CD4+ cell count CDC HIV disease stage and countries. The median change from baseline in CD4+ T-cell count at Week 144 was 36.0 cells/mm³ in the DOVATO arm and 35.0 cells/mm³ in the TBR arm.

La sperimentazione clinica risulta in soggetti adolescenti

L'efficacia di 48 settimane di Dovata è stata valutata in una sperimentazione multicentrica (danza) in 30 anni di trattamento infetto da HIV-1. L'ottantasette per cento (26/30) dei soggetti ha raggiunto l'HIV-1 RNA <50 copies/mL at Settimana 48 E the mean increase from baseline in CD4+ cell count was 234 cells/mm³ at Settimana 48 [see Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Informazioni sul paziente per Dovato

DOVATO
(Doe Vah Toe)
(Dolutegravir e lamivudine) compresse

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Dovato?

Se si dispone sia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (infezione da HIV-1) che da virus dell'epatite B (HBV) DOVATO può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• HBV resistente. Il tuo operatore sanitario ti metterà alla prova per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Dovato. Se hai l'HIV-1 e l'epatite B, l'HBV può cambiare (muta) durante il trattamento con Dovato e diventare più difficile da trattare (resistente). Non è noto se Dovato è sicuro ed efficace nelle persone che hanno infezione da HIV-1 e HBV.
• Peggioramento dell'infezione da HBV. Se hai un'infezione da HBV e prendi Dovato il tuo HBV potrebbe peggiorare (riacpa) se smetti di prendere Dovato. Una riacutizzazione è quando l'infezione da HBV torna improvvisamente in modo peggiore di prima.
  • Non esaurirsi da Dovato. Riempi la prescrizione o parla con il tuo medico prima che il tuo Dovato sia sparito.
  • Non smettere di Dovare senza prima parlare con il tuo operatore sanitario.
  • Se smetti di prendere Dovato, il tuo operatore sanitario dovrà controllare spesso la salute e fare regolarmente esami del sangue per diversi mesi per controllare la funzione epatica e monitorare l'infezione da HBV. Potrebbe essere necessario darti un medicinale per curare l'epatite B. Di 'al tuo operatore sanitario di eventuali sintomi nuovi o insoliti che potresti avere dopo aver smesso di prendere Dovato.

Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, consultare quali sono i possibili effetti collaterali di Dovato?

Cos'è Dovato?

DOVATO is a prescription medicine that is used without other HIV-1 medicines to treat HIV-1 infection in adults E adolescents 12 years of age E older who weigh at least 55 pounds (25 kg):

• che non hanno ricevuto medicinali per l'HIV-1 in passato o
• Sostituire i loro attuali medicinali per l'HIV-1 quando il loro operatore sanitario determina di soddisfare determinati requisiti.

L'HIV-1 è il virus che provoca sindrome da carenza immunitaria acquisita (AIDS).

Non è noto se Dovato è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore a 12 anni o pesano meno di 55 libbre (25 kg).

Non prendere Dovato se tu:

• hanno mai avuto una reazione allergica a una medicina che contiene dolutegravir o lamivudina. Vedi la fine di questa informazione del paziente per un elenco completo di ingredienti a Dovato.
• Prendi Dofetilide. L'assunzione di dovato e dofetilide può causare effetti collaterali che possono essere gravi o di vita.

Prima di prendere Dovato racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• avere o avere problemi epatici tra cui l'infezione da epatite B o C.
• avere problemi ai reni.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Parla con il tuo operatore sanitario dei benefici e dei rischi del trattamento con Dovato durante la gravidanza.
• Registro di gravidanza. C'è un registro di gravidanza per coloro che prendono Dovato durante la gravidanza. Lo scopo di questo registro è raccogliere informazioni sulla salute di te e del tuo bambino. Parla con il tuo operatore sanitario di come puoi prendere parte a questo registro.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Dovato passa al tuo bambino nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario dei seguenti rischi per il bambino dall'allattamento al seno durante il trattamento con Dovato:
  • Il virus dell'HIV-1 può passare al tuo bambino se il tuo bambino non ha un'infezione da HIV-1.
  • Il virus dell'HIV-1 può diventare più difficile da trattare se il tuo bambino ha un'infezione da HIV-1.
  • Il tuo bambino potrebbe ottenere effetti collaterali da Dovato.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi compresi le medicine da prescrizione e i medicinali eccessivi vitamine e integratori a base di erbe.

Alcuni medicinali interagiscono con Dovato. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

• Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Dovato.
• Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Dovato con altri medicinali.

Come dovrei prendere Dovato?

• Prendi Dovata 1 volta al giorno esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Prendi Dovato con o senza cibo.
• Non cambiare la dose o smettere di prendere Dovato senza parlare con il tuo operatore sanitario.
• Se prendi lassativi antiacidi o altri medicinali che contengono magnesio in alluminio o medicinali tamponati Dovato deve essere assunto almeno 2 ore prima o 6 ore dopo aver assunto questi medicinali.
• Se è necessario assumere integratori di ferro o di calcio, compresi i multivitaminici che contengono ferro o calcio per bocca durante il trattamento con Dovato:
  • Puoi prendere questi integratori nello stesso momento in cui prendi il Dovato con il cibo.
  • Se non prendi questi integratori con Dovato e cibo, prendi Dovata almeno 2 ore prima o 6 ore dopo aver assunto questi integratori.
• Non perdere una dose di Dovato. Se ti perdi una dose di Dovata, prendilo non appena ricordi. Non assumere 2 dosi contemporaneamente o prendere più della tua dose prescritta.
• Resta sotto la cura di un operatore sanitario durante il trattamento con Dovato.
• Non esaurirsi da Dovato. Il virus nel sangue può aumentare e il virus può diventare più difficile da trattare. Quando la tua fornitura inizia a essere bassa, ottieni di più dal tuo medico o dalla farmacia.
• Se prendi troppo Dovato chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Dovato?

DOVATO can cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Dovato?
• Reazioni allergiche. Chiama subito il tuo operatore sanitario se sviluppi un'eruzione cutanea con Dovato. Smettila di prendere Dovato e ottenere subito assistenza medica se si sviluppa un'eruzione cutanea con uno dei seguenti segni o sintomi:
  • febbre
  • sensazione generalmente male
  • stanchezza
  • dolori muscolari o articolari
  • vesciche o piaghe in bocca
  • vesciche o peeling della pelle
  • arrossamento o gonfiore degli occhi
  • gonfiore delle labbra o della lingua del viso
  • Problemi che respirano
• Problemi epatici. Le persone con una storia di virus dell'epatite B o C possono avere un aumentato rischio di sviluppare cambiamenti nuovi o peggiorano in alcuni test epatici durante il trattamento con Dovato. Problemi epatici, incluso l'insufficienza epatica, si sono verificati anche nelle persone senza una storia di malattie epatiche o altri fattori di rischio. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare il fegato. Dì subito al tuo operatore sanitario se si ottiene uno dei seguenti segni o sintomi di problemi epatici:
  • La tua pelle o la parte bianca degli occhi diventa gialla (ittero)
  • urina scura o color tè
  • sgabelli di colore chiaro (movimenti intestinali)
  • nausea or vomito
  • perdita di appetito
  • Dolore dolorante o tenerezza sul lato destro della zona dello stomaco
• Troppo acido lattico nel sangue (acidosi lattica). Troppo acido lattico è una grave emergenza medica che può portare alla morte.

Dì subito al tuo operatore sanitario se si ottiene uno dei seguenti sintomi che potrebbero essere segni di acidosi lattica:

• • Sentiti molto debole o stanco
  • dolore muscolare insolito (non normale)
  • difficoltà a respirare
  • dolori di stomaco with nausea E vomito
  • sentiti freddo soprattutto tra le braccia e le gambe
  • Sentire le vertigini o la testa leggera
  • avere un battito cardiaco veloce o irregolare
• L'acidosi lattica può anche portare a gravi problemi epatici che possono portare alla morte. Il tuo fegato può diventare grande (epatomegalia) e potresti sviluppare grasso nel tuo fegato (steatosi). Dì subito al tuo operatore sanitario se si ottiene uno qualsiasi dei segni o dei sintomi di problemi epatici che sono elencati sopra sotto problemi epatici. Potresti avere maggiori probabilità di ottenere acidosi lattica o gravi problemi epatici se sei femmina o molto in sovrappeso (obeso).
• I cambiamenti nel sistema immunitario (sindrome della ricostituzione immunitaria) possono verificarsi quando inizi a prendere medicinali per l'HIV-1. Il tuo sistema immunitario potrebbe diventare più forte e iniziare a combattere le infezioni che sono state nascoste nel tuo corpo per molto tempo. Di 'subito al tuo operatore sanitario se inizi ad avere nuovi sintomi dopo aver iniziato a prendere Dovata.
• Gli effetti collaterali più comuni di Dovata includono:
  • mal di testa
  • nausea
  • diarrea
  • difficoltà a dormire
  • stanchezza
  • ansia

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Dovato.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Dovato?

• Conservare il dovato sotto 86 ° F (30 ° C).
• DOVATO comes in a child-resistant package.

Mantieni Dovato e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Generale information about the safe E effective use of DOVATO.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non usare Dovato per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Dovato ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Dovato scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Dovato?

Ingredienti attivi: dolutegravir e lamivudine.

Ingredienti inattivi: magnesio stearato mannitolo microcristallino cellulosa povidone K29/32 amido di sodio glicolato stearil fumarato.

Il pellicola di tablet contiene: Ipromellosio in polielenico di glicole di biossido di titanio.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.