Difficile

Descrizione per DiFicid

DiffiDid (Fidaxomicina) è un farmaco antibatterico macrolide per la somministrazione orale. Il suo nome chimico CAS è oxacyclooctadeca-3591315-pentaen-2-one 3-[[[6-DEOXY-4-O- (35-dicloro-2-etil-46-diidrossil) -2-metil-β-d- mannopiranosil] oxy] metil] -12-[[6-deossi-5-c-metil-4-o- (2-metil-1-ossopropil) -β-d-lyxohexopyranosil] oxy] -11-etil-8 -idrossi-18-[(1R) -1-idrossietil] -91315-trimetil- (3e5e8s9e11s12r13e15e18s)-. La formula strutturale della fidaxomicina è mostrata nella Figura 1.

Figura 1: Formula strutturale di Fidaxomicina

Le compresse dicidiche (200 mg) sono rivestite di film e contengono i seguenti ingredienti inattivi: microcristallino cellulosa pregelatinizzata di amido di idrossipropil cellulosa butilata di idrossitoluene sodio di idrossitoluene sodio-glicolato steverato di glicelico-polivinilico-polivinilico-polivinile in polivinilico gelito e lecithina (soia).

Usi per DiFicid

Diarrea associata a Clostridioides difficile

DiFicid® è indicato in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi per il trattamento di C. difficile Diarrea associata (CDAD).

Utilizzo

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia dei farmaci diversi e di altri farmaci antibatterici dovrebbero essere usati solo per trattare le infezioni che sono dimostrate o fortemente sospettate di essere causate da C. difficile . Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità, dovrebbero essere considerate nella selezione o nella modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati di epidemiologia locale e modelli di suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.

Dosaggio per DiFicid

Importanti istruzioni di amministrazione

DiFicid è disponibile per la somministrazione orale come compresse da 200 mg e come granuli per la sospensione orale (40 mg/ml (200 mg/5 mL) quando ricostituiti). DiFicid viene somministrato per via orale con o senza cibo.

Pazienti adulti

Il dosaggio raccomandato per gli adulti è di una compressa di 4 mg di 200 mg oralmente due volte al giorno per 10 giorni.

Pazienti pediatrici (da 6 mesi a meno di 18 anni)

Compresse

Il dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici che pesa almeno 12,5 kg e in grado di deglutire compresse è di una compressa di 4 mg somministrata per via orale al giorno per 10 giorni. Se non è in grado di deglutire compresse, i pazienti pediatrici possono essere dosati con sospensione orale dettagliata come raccomandato nella Tabella 1 di seguito.

Sospensione orale

Il dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici in base al peso è mostrato nella Tabella 1. Somministrare la sospensione orale divina orale due volte al giorno per 10 giorni usando una siringa di dosaggio orale [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tabella 1: dosaggio raccomandato di sospensione orale del divieto nei pazienti pediatrici in base al peso

Preparazione e somministrazione di sospensione orale

Preparazione

1. Agitare la bottiglia di vetro per garantire che i granuli si muovano liberamente e non si sia verificato alcun cabina.
2. Misurare 130 ml di acqua purificata Aggiungi alla bottiglia di vetro e al tappo.
3. Tenere la bottiglia in posizione orizzontale e scuotere vigorosamente la bottiglia in quella posizione per almeno 2 minuti.
4. Verificare che si ottenga una sospensione omogenea. Se non ripetere il passaggio tremante.
5. Una volta che una sospensione omogenea viene confermata visivamente Shake altri 30 secondi.
6. Lasciare stare la bottiglia per 1 minuto.
7. Verificare che la sospensione sia ancora omogenea. Se non ripetere i passaggi da 3 a 6.
8. Una volta ricostituita la sospensione orale di divieto è di colore bianco -giallastro.
9. Scrivi la data di scarto (data corrente più 12 giorni) sulla bottiglia [vedi Come fornito / Archiviazione e maneggevolezza ].

Archiviazione di sospensione orale ricostituita

• Conservare la sospensione orale ricostituita in un frigorifero [tra 36 ° F-46 ° F (2 ° C-8 ° C)] per un massimo di 12 giorni. Scartare dopo 12 giorni.

Amministrazione

1. Rimuovere la bottiglia dal frigorifero 15 minuti prima di ogni amministrazione.
2. Agitare vigorosamente fino a quando la sospensione non ha una consistenza uniforme.
3. Rimuovere il tappo quindi somministrare oralmente con o senza cibo usando una siringa di dosaggio orale.
4. Tra le dosi sostituire il cappuccio e conservare in frigorifero.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse dicidenti

200 mg white to off-white film-coated oblong tablets; each tablet is debossed with FDX on one side and 200 on the other side.

DiFicido per la sospensione orale

Granuli bianchi da bianco a giallastro; Dopo la ricostituzione ogni ml di sospensione orale bianca da bianco a giallastro contiene 40 mg di fidaxomicina (200 mg di fidaxomicina per 5 ml).

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse

Compresse dicidenti sono compresse oblunghe da bianco a bianco sporco di film contenenti 200 mg di fidaxomicina per compressa; Ogni tablet è debossato con FDX da un lato e 200 dall'altra parte.

Compresse dicidenti sono forniti come bottiglie di 20 compresse ( Ndc 52015-080-01).

Granuli per sospensione orale

Granuli diffusi Per le sospensioni orali sono bianche da bianco a giallastro.

Granuli diffusi per sospensione orale ( Ndc 52015-700-22) è fornito come bottiglie di vetro ambra da 150 ml di 9,53 g di granuli che contengono 5,45 g di fidaxomicina. Ogni bottiglia di vetro ha un cappuccio resistente ai bambini ed è sigillata in un sacchetto in alluminio laminata. Dopo la ricostituzione il volume di sospensione orale totale è di 136 ml. Scartare la sospensione inutilizzata dopo 12 giorni. La concentrazione di fidaxomicina è di 40 mg/mL (200 mg per 5 mL) nella sospensione orale ricostituita.

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse

Conservare le compresse di sulificidi a 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F). Vedere A temperatura ambiente controllata da USP . Conserva nella bottiglia originale.

Granuli per sospensione orale

Conservare granuli diversi per sospensione orale a 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F). Store nel pacchetto originale. Non aprire la custodia fino al momento dell'uso.

Una volta ricostituite la sospensione orale del deposito refrigerato a 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) per un massimo di 12 giorni. Conservare coperto nella bottiglia originale.

Prodotto per: Merck Sharp

Effetti collaterali per DiFirid

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Adulti

La sicurezza delle compresse di 200 mg DiFicidi impiegate due volte al giorno per 10 giorni è stata valutata in 564 pazienti adulti con CDAD in due studi controllati attivo con l'86,7% dei pazienti che hanno ricevuto un corso di trattamento intero.

Trentatré pazienti adulti che ricevevano DiFicidi (NULL,9%) si sono ritirati dagli studi a seguito di reazioni avverse (AR). I tipi di AR che si traducono in ritiro dallo studio variavano considerevolmente. Il vomito è stata la reazione avversa primaria che ha portato alla sospensione del dosaggio; Ciò si è verificato con un'incidenza dello 0,5% nei pazienti di DiffiDid e Vancomicina negli studi di fase 3. Le reazioni avverse selezionate più comuni che si verificano in ≥2% dei pazienti adulti trattati con DiFicid sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse selezionate con un'incidenza di ≥2% riportate in pazienti adulti trattati con divini in studi controllati

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in <2% of adult patients taking Compresse dicidenti in controlled trials:

Disturbi gastrointestinali: Distensione addominale Dispepsia Addominale dispepsia Disfagia flatulenza ostruzione intestinale Megacolon

Indagini: L'aumento della fosfatasi alcalina nel sangue ha ridotto il bicarbonato nel sangue aumentato gli enzimi epatici hanno ridotto la conta piastrinica

Disturbi del metabolismo e nutrizione: Iperglicemia acidosi metabolica

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: eruzione droga prurito eruzione cutanea

Pediatria

La sicurezza di DiFICID in pazienti pediatrici da 6 mesi a meno di 18 anni è stata valutata in uno studio a braccio singolo di fase 2 in 38 pazienti e uno studio randomizzato attivo randomizzato in 98 pazienti trattati con DiFicidi e 44 pazienti trattati con vancomicina [vedi Studi clinici )]. In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto DiFirid per via orale due volte al giorno per 10 giorni. Pazienti <2 years of age or weighing <12.5 kg or unable to swallow tablets received weight-based doses of Difficile oral suspension. Patients weighing at least 12.5 kg and able to swallow tablets received the 200 mg Difficile tablet. The age range in the Phase 2 trial was 11 months to 17 years and in the Phase 3 trial was 1 month to 17 years (one patient was less than 6 months of age).

Una morte si è verificata nel processo a braccio singolo di fase 2. Nella sperimentazione di fase 3 ci sono stati 3 decessi in pazienti trattati con divini e nessun decesso nei pazienti trattati con vancomicina durante il periodo di studio (40 giorni). Tutti i decessi si sono verificati in pazienti di età inferiore ai 2 anni e sembravano essere correlati a comorbilità sottostanti [vedi Studi clinici ].

La discontinuazione del trattamento dovuta a reazioni avverse si è verificata nel 7,9% (3/38) dei pazienti nella sperimentazione di fase 2 e nell'1% (1/98) e nel 2,3% (1/44) di pazienti trainati da DiFicidi e vancomicina rispettivamente nello studio di fase 3. Le reazioni avverse selezionate più comuni che si verificano in ≥5% dei pazienti pediatrici trattati con DiFicid nello studio di Fase 3 sono elencate nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse selezionate con un'incidenza di ≥5% riportate in pazienti pediatrici trattati con divieti nello studio controllato

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in <5% of pediatric patients taking Difficile in clinical trials:

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: orticaria

Esperienza di marketing post

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di DiFicid. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Reazioni di ipersensibilità (Dyspnea angiedema Rash Pruritus)

Interazioni farmacologiche per DiFicid

La fidaxomicin e il suo principale metabolita OP-1118 sono substrati del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-GP) che è espresso nel tratto gastrointestinale.

Ciclosporina

Ciclosporina is an inhibitor of multiple transporters including P-gp. When cyclosporine was co-administered with Difficile plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 were significantly increased but remained in the ng/mL range [see Farmacologia clinica ]. Concentrations of fidaxomicin and OP-118 may also be decreased at the site of action (i.e. gastrointestinal tract) via P-gp inhibition; however concomitant P-gp inhibitor use had no attributable effect on safety or treatment outcome of fidaxomicin-treated adult patients in controlled clinical trials. Based on these results fidaxomicin may be co-administered with P-gp inhibitors and no dose adjustment is recommended.

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Avvertimenti per DiFicid

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per DiFicid

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità acuta tra cui il prurito erutto di dispnea e l'angiedema della gola e del viso con il viso. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, deve essere sospesa e dovrebbe essere istituita una terapia appropriata.

Alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità a DiFicidi hanno anche riportato una storia di allergia ad altri macrolidi. I medici che prescrivono DiFicidi ai pazienti con un'allergia a macrolide nota dovrebbero essere consapevoli della possibilità di reazioni di ipersensibilità.

Non per l'uso in infezioni diverse da C. difficile -Diarrea associata

Difficile is not expected to be effective for the treatment of other types of infections due to minimal systemic absorption of fidaxomicin [see Farmacologia clinica ]. Difficile has not been studied for the treatment of infections other than CDAD. Difficile should only be used for the treatment of CDAD.

Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci

Prescrivere DiFicid in assenza di provato o fortemente sospettato C. difficile È improbabile che l'infezione fornisca benefici al paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Sospensione orale

Rimuovere la bottiglia dal frigorifero 15 minuti prima di ciascuna amministrazione.

Inserire i pazienti o gli operatori sanitari di utilizzare una siringa di dosaggio orale per misurare correttamente la quantità prescritta di farmaci. Informare i pazienti o gli operatori sanitari che si possono ottenere siringhe di dosaggio orale dalla loro farmacia.

Informare i pazienti o gli operatori sanitari che la sospensione orale divina dovrebbe essere preparata da un operatore sanitario. Consiglia loro di contattare un professionista sanitario per qualsiasi domanda relativa all'amministrazione della sospensione orale dellidid.

Amministrazione With Food

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che compresse diverse e sospensioni orali possono essere prese con o senza cibo.

Resistenza antibatterica

I pazienti dovrebbero essere consigliati che i farmaci antibatterici, inclusi DiFicidi, dovrebbero essere usati solo per trattare le infezioni batteriche. Non trattano le infezioni virali (ad esempio il raffreddore comune). Quando viene prescritto DiFirid per trattare a C. difficile I pazienti di infezione dovrebbero essere detto che, sebbene sia comune sentirsi meglio all'inizio del corso della terapia, i farmaci dovrebbero essere presi esattamente come indicato. Saltare le dosi o non completare l'intero corso della terapia può (1) ridurre l'efficacia del trattamento immediato e (2) aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza e non saranno curabili da DiFicidi o altri farmaci antibatterici in futuro.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine per valutare il potenziale cancerogenico della fidaxomicina.

Né la fidaxomicina né l'OP-1118 erano mutageni nel test Ames. Anche la fiidaxomicina era negativa nel test del micronucleo del ratto. Tuttavia la fidaxomicina era clastogenica nelle cellule ovaie del criceto cinese.

La fidaxomicina non ha influenzato la fertilità dei ratti maschi e femmine a dosi endovenose di 6,3 mg/kg. L'esposizione (AUC0-T) è stata di circa 100 volte quella nell'uomo.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili limitati sull'uso di DiFicid nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare qualsiasi rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita abortificazione o esiti avversi materni o fetali. Gli studi sulla riproduzione embrionale-fetale in ratti e conigli dosti per via endovenosa durante l'organogenesi hanno rivelato alcuna evidenza di danno al feto alla figaxomicina e all'OP-1118 (il suo metabolite principale) espone 65 volte o superiore all'esposizione clinica alla dosa di Difficita raccomandata [vedi Dati ].

Non è noto il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto per le popolazioni indicate. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Dati

Dati sugli animali

Nei ratti in gravidanza la fegaxomicina è stata somministrata per via endovenosa a dosi di 4 8 ​​e 15 mg/kg/giorno dal giorno della gestazione dal 6 a 17 (durante il periodo di organogenesi). Non sono stati osservati effetti embrionali/fetali in questo studio a Exposures (AUC) 193 volte più in alto per la fedexomicina e 65 volte più in alto per OP-1118 rispetto all'esposizione clinica alla dose raccomandata del Difficire.

Nei conigli incinti la fegaxomicina è stata somministrata per via endovenosa a dosi di 2 4 e 7,5 mg/kg/giorno dal giorno della gestazione dal 6 al 18 (durante il periodo di organogenesi). In questo studio non sono stati osservati effetti di embrioni/fetali in esposizioni 66 volte più alte per la fidaxomicina e 245 volte più in alto per l'OP-1118 rispetto all'esposizione clinica alla dose raccomandata del Difficire.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di fidaxomicina o il suo principale metabolita OP-118 nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di DiFicid e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da DiFicidi o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di DiFicid per il trattamento del CDAD sono state stabilite in pazienti pediatrici da 6 mesi a meno di 18 anni. L'uso di DiFicidi in queste fasce di età è supportato da prove da prove adeguate e ben controllate di DiFicid negli adulti con CDAD e dati di sicurezza e efficacia farmacocinetica da studi pediatrici [vedi Farmacologia clinica Studi clinici ]. No new safety signals associated with the use of Difficile in pediatric patients were identified in the pediatric trials [see Reazioni avverse ].

La sicurezza e l'efficacia di DiFicid non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi di età.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti in studi controllati del 50% di DiffiDid aveva 65 anni e oltre, mentre il 31% era di 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia di DiFicid rispetto alla vancomicina tra questi soggetti e i soggetti più giovani.

Nei studi controllati i pazienti anziani (≥65 anni) avevano concentrazioni plasmatiche più elevate di fidaxomicina e il suo principale metabolita OP-1118 rispetto ai pazienti non anziani ( <65 years of age) [see Farmacologia clinica ]. However greater exposures in elderly patients were not considered to be clinically significant. No dose adjustment is recommended for elderly patients.

Informazioni per overdose per DiFicid

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto nell'uomo. Non sono stati osservati effetti avversi correlati al farmaco nei cani dosati con compresse di fidaxomicina a 9600 mg/die a 9600 mg/die (oltre 100 volte la dose umana ridimensionata in peso) per 3 mesi.

Controindicazioni per DiFicid

Difficile is contraindicated in patients who have known hypersensitivity to fidaxomicin or any other ingredient in Difficile [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Dificid

Meccanismo d'azione

La fidaxomicina è un farmaco antibatterico [vedi Microbiologia ].

Farmacodinamica

La fidaxomin agisce localmente nel tratto gastrointestinale C. difficile . In uno studio dose-range (n = 48) di fidaxomicina usando 50 mg 100 mg e 200 mg due volte al giorno per 10 giorni sono state osservate una relazione dose-risposta per l'efficacia.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di Fidaxomicin e il suo principale metabolita OP-1118 a seguito di una singola dose di 200 mg nei maschi adulti sani (n = 14) sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4: parametri farmacocinetici medi (± deviazione)

Assorbimento

Fidaxomicin has minimal systemic absorption following oral administration with plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 in the ng/mL range at the therapeutic dose. In fidaxomicin-treated patients from controlled trials plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within the Tmax window (1-5 hours) were approximately 2- to 6-fold higher than Cmax values in healthy adults. Following administration of Difficile 200 mg twice daily for 10 days OP-118 plasma concentrations within the Tmax window were approximately 50%-80% higher than on Day 1 while concentrations of fidaxomicin were similar on Days 1 and 10.

In uno studio di effetto alimentare che coinvolge la somministrazione di datti a adulti sani (n = 28) con un pasto ricco di grassi rispetto a condizioni di digiuno CMAX di Fidaxomicina e OP-1118 è diminuita rispettivamente del 21,5% e del 33,4%, mentre AUC0-T è rimasto invariato. Questa diminuzione di CMAX non è considerata clinicamente significativa e quindi DiFicid può essere somministrata con o senza cibo.

Distribuzione

Fidaxomicin is mainly confined to the gastrointestinal tract following oral administration. In selected patients (N=8) treated with Difficile 200 mg twice daily for 10 days from controlled trials fecal concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within 24 hours of the last dose ranged from 639-2710 μg /g and 213-1210 μg /g respectively. In contrast plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 within the Tmax window (1-5 hours) ranged 2-179 ng/mL and 10-829 ng/mL respectively.

Eliminazione

Metabolismo

Fidaxomicin is primarily transformed by hydrolysis at the isobutyryl ester to form its main and microbiologically active metabolite OP-118. Metabolismo of fidaxomicin and formation of OP-118 are not dependent on cytochrome P450 (CYP) enzymes.

Alla dose terapeutica OP-1118 c'era il composto circolante predominante negli adulti sani seguiti dalla fidaxomicina.

Escrezione

Fidaxomicin is mainly excreted in feces. In one trial of healthy adults (N=11) more than 92% of the dose was recovered in the stool as fidaxomicin and OP-118 following single doses of 200 mg and 300 mg. In another trial of healthy adults (N=6) 0.59% of the dose was recovered in urine as OP-118 only following a single dose of 200 mg.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

Negli studi controllati sui pazienti trattati con 200 mg DiffiDid due volte al giorno per 10 giorni i valori medi e mediani della fidaxomicina e le concentrazioni plasmatiche OP-1118 all'interno della finestra TMAX (1-5 ore) erano circa 2-4 volte più alti nei pazienti anziani (≥65 anni di età) rispetto ai pazienti non ellerici ( <65 years of age). Despite greater exposures in elderly patients fidaxomicin and OP-118 plasma concentrations remained in the ng/mL range [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti pediatrici

Simile agli adulti che la fedaxomicin ha un assorbimento sistemico minimo a seguito di somministrazione orale in tutte le fasce di età nei pazienti pediatrici. Le concentrazioni plasmatiche sono rimaste nell'intervallo NG/mL alla dose terapeutica in pazienti pediatrici con concentrazioni plasmatiche medie (deviazione standard) di 39,41 (NULL,15) ng/ml di fidaxomicina e 116,64 (NULL,10) Ng/ml di OP-118 a 1 a 5 ore dopo la dose.

Pazienti maschi e femmine

Le concentrazioni plasmatiche di Fidaxomicin e OP-1118 all'interno della finestra TMAX (1-5 ore) non sono variate di genere nei pazienti trattati con 200 mg di 4 giorni al giorno per 10 giorni da studi controllati. Non è raccomandata alcuna regolazione della dose in base al genere.

Pazienti con compromissione renale

Negli studi controllati sui pazienti trattati con dificico 200 mg due volte al giorno per 10 giorni di concentrazioni plasmatiche di fidaxomicin e OP-1118 all'interno della finestra TMAX (1-5 ore) non variava per gravità della gravità della compromissione renale (basata sulla clearance della creatinina) tra lieve (51-79 ml/min) moderata (31-50 ml/min) e gravi (≤ 30 ml). Non è raccomandata alcuna regolazione della dose in base alla funzione renale.

Pazienti con compromissione epatica

L'impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della fidaxomicina non è stato valutato. Poiché la fiidaxomicina e l'OP-1118 non sembrano sottoporsi a una significativa eliminazione del metabolismo epatico della fidaxomicina e dell'OP-1118 non dovrebbe essere significativamente influenzata da una compromissione epatica.

Studi sull'interazione farmacologica

Sono stati condotti studi in vivo per valutare le interazioni intestinali di farmaco-farmaco della fidaxomicina come inibitore del P-GP del sub-gp e inibitore dei principali enzimi del CYP espressi nel tratto gastrointestinale (CYP3A4 CYP2C9 e CYP2C19).

La tabella 5 riassume l'impatto di un farmaco co-somministrato (inibitore della P-gp) sulla farmacocinetica della fidaxomicina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tabella 5: Parametri farmacocinetici di Fidaxomicina e OP-1118 in presenza di un farmaco somministrato

Fidaxomicin had no significant impact on the pharmacokinetics of the following co-administered drugs: digoxin (P-gp substrate) midazolam (CYP3A4 substrate) warfarin (CYP2C9 substrate) and omeprazole (CYP2C19 substrate). No dose adjustment is warranted when fidaxomicin is co-administered with substrates of P-gp or CYP enzymes.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Fidaxomicin is a fermentation product obtained from the Actinomycete Dactylosporangium aurantiacum. Fidaxomicin is a macrolide antibatterico drug that inhibits RNA synthesis by binding to RNA polymerases. Fidaxomicin is bactericidal against C. difficile in vitro e dimostra un effetto post-antibiotico vs. C. difficile di 6-10 ore.

Resistenza

Fidaxomicin demonstrates no in vitro cross-resistance with other classes of antibatterico drugs. In vitro studies indicate a low frequency of spontaneous resistance to fidaxomicin in C. difficile (che va da <1.4 × 10 ^-9 a 12,8 ã - 10 ^-9 ). A specific mutation (Val-ll43-Gly) in the beta subunit of RNA polymerase is associated with reduced susceptibility to fidaxomicin. This mutation was created in the laboratory and seen during clinical trials in a C. difficile Isolato ottenuto da un soggetto adulto trattato con DiFirid che aveva recidiva di CDAD. La concentrazione inibitoria minima di fidaxomicina (MIC) del C. difficile L'isolato da questo soggetto è aumentato da una base di 0,06 μg/mL a 16 μg/mL al momento della ricorrenza del CDAD.

Interazione con altri antimicrobici

Fidaxomicin and its main metabolite OP-118 do not exhibit any antagonistic interaction with other classes of antibatterico drugs. Synergistic interactions of fidaxomicin and OP-118 have been observed in vitro with rifampin and rifaximin against C. difficile .

Attività antimicrobica

Fidaxomicin has been shown to be active against most isolates of Clostridioides (formerly Clostridium) difficile both in vitro and in clinical infections [see Indicazioni e utilizzo ].

Test di suscettibilità

Per informazioni specifiche relative ai criteri interpretativi di test di suscettibilità e ai metodi di test associati e agli standard di controllo della qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, consultare: https://www.fda.gov/stic.

Studi clinici

Studi clinici Of Difficile In Pazienti adulti With CDAD

In due studi randomizzati in doppio cieco è stato utilizzato un design di non inferiorità è stato utilizzato per dimostrare l'efficacia di DiFicid (compresse da 200 mg due volte al giorno per 10 giorni) rispetto alla vancomicina (125 mg quattro volte al giorno per 10 giorni) negli adulti con CDAD.

I pazienti arruolati avevano 18 anni o più e avevano ricevuto non più di 24 ore di pretrattamento con vancomicina o metronidazolo. Il CDAD è stato definito da> 3 movimenti intestinali non formati (o> 200 ml di feci non formate per soggetti con dispositivi di raccolta rettale) nelle 24 ore prima della randomizzazione e della presenza di entrambi C.difficile tossina A o B nello sgabello entro 48 ore dalla randomizzazione. I pazienti arruolati non avevano una storia CDAD precedente o solo un episodio CDAD precedente negli ultimi tre mesi. Sono stati esclusi i soggetti con ipotensione pericolosa/fulminante ipotensione di ipotensione peritoneale significativa disidratazione o megacolon tossico.

Il profilo demografico e le caratteristiche CDAD di base dei soggetti iscritti erano simili nei due studi. I pazienti avevano un'età media di 64 anni erano principalmente bianchi (90%) femmine (58%) e pazienti ricoverati (63%). Il numero mediano di movimenti intestinali al giorno era del 6 e il 37% dei soggetti aveva un CDAD grave (definito come 10 o più movimenti intestinali non formati al giorno o WBC ≥15000/mm³). La sola diarrea è stata riportata nel 45% dei pazienti e l'84% dei soggetti non ha avuto un episodio CDAD precedente.

L'endpoint di efficacia primaria era il tasso di risposta clinica alla fine del trattamento basato sul miglioramento della diarrea o di altri sintomi in modo tale che nel giudizio dello investigatore non fosse necessario un ulteriore trattamento CDAD. Un ulteriore endpoint di efficacia è stato sostenuto una risposta clinica 25 giorni dopo la fine del trattamento. La risposta sostenuta è stata valutata solo per i pazienti che erano successi clinici alla fine del trattamento. La risposta prolungata è stata definita come risposta clinica alla fine del trattamento e della sopravvivenza senza recidiva di CDAD dimostrata o sospetta per 25 giorni oltre la fine del trattamento.

I risultati per la risposta clinica alla fine del trattamento in entrambi gli studi mostrati nella Tabella 6 indicano che il DiFirid non è-inferno alla vancomicina in base all'intervallo di confidenza al 95% (CI) inferiore a un limite inferiore al margine di non inferiorità del -10%.

I risultati per la risposta clinica prolungata alla fine del periodo di follow-up mostrato anche nella Tabella 6 indicano che DiFicid è superiore alla vancomicina su questo endpoint. Poiché il successo clinico alla fine del trattamento e i tassi di mortalità erano simili tra i bracci di trattamento (circa il 6% in ciascun gruppo) le differenze nella risposta clinica prolungata erano dovute a tassi più bassi di CDAD provato o sospetto durante il periodo di follow-up nei pazienti di DiFicidi.

Tabella 6: tassi di risposta clinica a fine trattamento e risposta sostenuta a 25 giorni dopo il trattamento nei pazienti adulti

È stata utilizzata la restrizione di endonuclease Analysis (REA) C. difficile isolati di base nei gruppi di BI isolati associati all'aumento dei tassi e alla gravità del CDAD negli Stati Uniti negli anni precedenti gli studi clinici. Tassi simili di risposta clinica alla fine del trattamento e sono stati osservati cDAD dimostrati o sospetti durante il periodo di follow-up in pazienti trattati con fiumexomicina e trattati con vancomicina infettati da un isolato BI. Tuttavia DiFicid non ha dimostrato la superiorità nella risposta clinica prolungata rispetto alla vancomicina (Tabella 7).

Tabella 7: risposta clinica sostenuta a 25 giorni dopo il trattamento di C. difficile Gruppo REA al basale nei pazienti adulti

Studi clinici Of Difficile In Pazienti pediatrici With CDAD

La sicurezza e l'efficacia di DiFicid nei pazienti pediatrici da 6 mesi a meno di 18 anni è stata studiata in uno studio comparativo randomizzato con investigatore multicentrico di fase 3 (NCT02218372). In questo studio sono stati randomizzati 148 pazienti di cui 142 hanno ricevuto il DiffiDid o la vancomicina in un rapporto 2: 1. I pazienti randomizzati sono stati stratificati per fascia d'età come segue: 30 di età compresa tra 6 mesi a <2 years 49 aged 2 to <6 years 40 aged 6 to <12 years and 29 aged 12 to <18 years (one patient <6 months of age was enrolled in the trial). Treatment arms were balanced regarding demographics and other baseline characteristics.

Risposta clinica per i pazienti <2 years of age was defined as the absence of watery stools for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Risposta clinica per i pazienti ≥2 a <18 years of age was defined as <3 unformed bowel movements for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Sustained clinical response was defined as the proportion of treated patients with confirmed clinical response and no CDAD recurrence through 30 days after end of treatment. The clinical response and sustained clinical response overall and by age groups are presented in Table 8.

Tabella 8: risposta clinica e risposta sostenuta in generale e per fascia di età nei pazienti pediatrici

Informazioni sul paziente per DiFicid

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.