Detrol the

Descrizione per Detrol la

Le capsule di detrol la contengono tartrato di tolterodina. La tolterodina attiva della porzione è un antagonista del recettore muscarinico. Il nome chimico del tartrato di tolterodina è (r) -nn-diisopropil-3- (2-idrossi-5-metilfenil) -3-fenilpropanamina L-idrogeno Tartrato. La formula empirica del tartrato di torodina è C ₂₆ H ₃₇ NO ₇ . La sua struttura è:

Il tartrato di tolterodina è una polvere cristallina bianca con un peso molecolare di 475,6. Il pk _a Il valore è 9,87 e la solubilità in acqua è di 12 mg/mL. È solubile in metanolo leggermente solubile in etanolo e praticamente insolubile in toluene. Il coefficiente di partizione (log d) tra n-ottanolo e acqua è 1,83 a pH 7,3.

Detrol LA 4 mg capsula per somministrazione orale contiene 4 mg di tartrato di torodina. Gli ingredienti inattivi sono amido di saccarosio l'ipromellosio etilcellulosio a catena media trigliceridi e gelatina di acido oleico e FD

DETROL LA 2 mg Capsula per somministrazione orale contiene 2 mg di tartrato di torodina e i seguenti ingredienti inattivi: amido di saccarosio ipromellosio etilcellulosio a catena media a catena oleico Orlico di ferro giallo e FD

Entrambi i punti di forza della capsula da 2 mg e 4 mg sono impressi con un inchiostro di stampa di grado farmaceutico che contiene glicole propilenico di biossido di titanio a glassa di Shellac.

Usi per Detrol la

Le capsule di Detrol La sono indicate per il trattamento della vescica iperattiva con sintomi di urgenza e frequenza di incontinenza urinaria [vedi Studi clinici ].

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Dosaggio per detrol la

Informazioni sul dosaggio

La dose raccomandata di capsule di detrol la è 4 mg una volta al giorno con acqua e deglutita intera. La dose può essere ridotta a 2 mg al giorno in base alla risposta e alla tollerabilità individuali; Tuttavia, sono disponibili dati di efficacia limitati per Detrol la 2 mg [vedi Studi clinici ].

Regolazione del dosaggio in popolazioni specifiche

Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A o B) o B) o grave compromissione renale (CCR 10-30 ml/min) la dose raccomandata di Detrol LA è di 2 mg una volta al giorno. Detrol LA non è raccomandato per l'uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Pazienti con CCR <10 mL/min have not been studied E use of Detrol the in this population is not recommended [see Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Adattamento del dosaggio in presenza di farmaci concomitanti

Per i pazienti che assumono farmaci che sono potenti inibitori del CYP3A4 [ad es. ketoconazolo claritromicina ritonavir] La dose raccomandata di detrol la è 2 mg una volta al giorno [vedi Interazioni farmacologiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le capsule da 2 mg sono blu-verde con simbolo e 2 stampate con inchiostro bianco. Le capsule da 4 mg sono blu con simbolo e 4 stampate con inchiostro bianco.

Archiviazione e maneggevolezza

Detrol the Le capsule sono fornite come segue:

Bottiglie di 30

2 mg capsule Ndc 0009-5190-01
4 mg di capsule Ndc 0009-5191-01

Bottiglie di 500

2 mg capsule Ndc 0009-5190-03
4 mg di capsule Ndc 0009-5191-03

Bottiglie di 90

Conservare a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59–86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Proteggere dalla luce.

Conservare a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59–86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Proteggere dalla luce.

Distribuito da Pharmacia

Effetti collaterali for Detrol LA

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Esperienza di studi clinici

L'efficacia e la sicurezza delle capsule di Detrol LA sono state valutate in 1073 pazienti (537 assegnati a Detrol LA; 536 assegnati al placebo) che sono stati trattati con 2 4 6 6 o 8 mg/giorno per un massimo di 15 mesi. Questi includevano un totale di 1012 pazienti (505 randomizzati a Detrol LA 4 mg una volta al giorno e 507 randomizzati al placebo) arruolati in uno studio clinico e di sicurezza in doppio cieco controllato con placebo randomizzato.

Gli eventi avversi sono stati riportati nel 52% (n = 263) dei pazienti che hanno ricevuto detrol LA e nel 49% (n = 247) dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Gli eventi avversi più comuni riportati dai pazienti che ricevevano detrol LA erano la costipazione del mal di testa della bocca secca e il dolore addominale. La faucia secca è stata l'evento avverso più frequentemente riportato per i pazienti trattati con Detrol LA che si verifica nel 23,4% dei pazienti trattati con detrol LA e 7,7% dei pazienti trattati con placebo. Costipazione della bocca secca della visione anormale (anomalie della sistemazione) La ritenzione urinaria e gli occhi secchi sono previsti effetti collaterali degli agenti antimuscarinici. Un evento avverso grave è stato riportato dell'1,4% (n = 7) dei pazienti che hanno ricevuto detrol LA e del 3,6% (n = 18) dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

La tabella 1 elenca gli eventi avversi indipendentemente dalla causalità che sono stati riportati nello studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 12 settimane a un'incidenza maggiore del placebo e in maggiore o uguale all'1% dei pazienti trattati con Detrol LA 4 mg una volta al giorno.

Tabella 1. Incidenza* (%) di eventi avversi che superano il tasso di placebo e riportati in ≥1% dei pazienti

La frequenza di interruzione dovuta agli eventi avversi è stata più alta durante le prime 4 settimane di trattamento. Percentuali simili di pazienti trattati con Detrol LA o Placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. La faucia secca è stata l'evento avverso più comune che ha portato alla sospensione del trattamento tra i pazienti che hanno ricevuto Detrol LA [n = 12 (NULL,4%) vs. placebo n = 6 (NULL,2%)].

Esperienza post-marketing

I seguenti eventi sono stati segnalati in associazione con l'uso di Tolterodine nell'esperienza post-marketing in tutto il mondo:

Generale: anafilassi e angioedema;
Cardiovascolare: tachicardia palpitazioni edema periferico;
Gastrointestinale: diarrea;
Nervoso centrale/periferico: confusione disorientation memory impairment allucinazioni.

Sono state riportate segnalazioni di aggravamento dei sintomi della demenza (ad es. Delusione di disorientamento della confusione) dopo che la terapia della tolterodina è stata iniziata in pazienti che assumevano inibitori della colinesterasi per il trattamento della demenza.

Poiché questi eventi spontaneamente segnalati provengono dall'esperienza di post-marketing mondiale della frequenza degli eventi e il ruolo della tolterodina nella loro causalità non può essere determinato in modo affidabile.

Interazioni farmacologiche for Detrol LA

Potenti inibitori del CYP2D6

La fluoxetina Un potente inibitore dell'attività del CYP2D6 ha inibito significativamente il metabolismo del rilascio immediato di tolterodina nei metabolizzatori estesi del CYP2D6 con conseguente aumento di 4,8 volte dell'AUC della tolterodina. C'è stata una riduzione del 52% di CMAX e una riduzione del 20% dell'AUC di 5-idrossimetil tolterodina (5-HMT) il metabolita farmacologicamente attivo di torodina [vedi Farmacologia clinica ]. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine E 5-HMT are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when tolterodine E fluoxetine are co-administered [see Farmacologia clinica ].

Potenti inibitori del CYP3A4

Ketoconazolo (200 mg al giorno) Un potente inibitore del CYP3A4 ha aumentato la CMAX media e l'AUC della tolterodina rispettivamente di 2 e 2,5 volte nei poveri metabolizzatori del CYP2D6.

Per i pazienti che ricevono ketoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4 come itraconazolo claritromina o ritonavir la dose raccomandata di Detrol LA è 2 mg una volta al giorno [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Altre interazioni

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti quando la tolterodina è stata co-somministrata con warfarin con un farmaco contraccettivo orale combinato contenente etinil estradiolo e levonorgestrel o con diuretici [vedi Farmacologia clinica ].

Altri farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450

In vivo I dati di interazione farmacologica mostrano che il rilascio immediato di tolterodina non provoca l'inibizione clinicamente rilevante di CYP1A2 2d6 2c9 2c19 o 3a4, come evidenziato dalla mancanza di influenza sui farmaci marcatori di caffeina s-warfarin e omeprazolo [vedi Farmacologia clinica ].

Interazioni di test farmaco-laboratorio

Le interazioni tra tolterodina e test di laboratorio non sono state studiate.

Altri anticolinergici

L'uso concomitante di Detrol LA con altri agenti anticolinergici (antimuscarinici) può aumentare la frequenza e/o la gravità della costipazione della bocca secca offusca la sonnolenza della visione e altri effetti farmacologici anticolinergici.

Avvertimenti per Detrol La

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Detrol la

Angiedema

L'anafilassi e l'angiedema che richiedono un ricovero in ospedale e cure mediche di emergenza si sono verificate con le prime o le successive dosi di Detrol LA. In caso di difficoltà nel respirare l'ostruzione delle vie aeree superiori o la caduta nella pressione sanguigna, il detrol la deve essere sospeso e la terapia appropriata è prontamente fornita.

Urinario Retention

Somministrare le capsule di detrol la con cautela ai pazienti con ostruzione del deflusso della vescica clinicamente significativa a causa del rischio di ritenzione urinaria [vedi Controindicazioni ].

Gastrointestinale Disorders

Somministrare Detrol LA con cautela nei pazienti con disturbi ostruttivi gastrointestinali a causa del rischio di ritenzione gastrica.

Detrol the like other antimuscarinic drugs may decrease gastrointestinal motility E should be used with caution in patients with conditions associated with decreased gastrointestinal motility (e.g. intestinal atony) [see Controindicazioni ].

Glaucoma ad angolo stretto controllato

Somministrare detrol la con cautela nei pazienti trattati per glaucoma ad angolo stretto [vedi Controindicazioni ].

Effetti del sistema nervoso centrale

Detrol LA is associated with anticholinergic central nervous system (CNS) effects [see Reazioni avverse ] tra cui vertigini e sonnolenza [vedi Reazioni avverse ]. Patients should be monitored for signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment or increasing the dose. Advise patients not to drive or operate heavy machinery until the drug’s effects have been determined. If a patient experiences anticholinergic CNS effects dose reduction or drug discontinuation should be considered.

Compromissione epatica

La clearance del rilascio immediato di tolterodina somministrato per via orale era sostanzialmente inferiore nei pazienti cirrotici rispetto ai volontari sani. Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A o B di Child-Pugh) la dose raccomandata per Detrol LA è di 2 mg una volta al giorno. Detrol LA non è raccomandato per l'uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe Ch Child-Pugh) [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione renale

La compromissione renale può alterare significativamente la disposizione della tolterodina e dei suoi metaboliti. La dose di Detrol LA dovrebbe essere ridotta a 2 mg una volta al giorno in pazienti con grave compromissione renale (CCR: 1030 ml/min). Pazienti con CCR <10 mL/min have not been studied E use of Detrol the in this population is not recommended [see Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Myastenia gravis

Somministrare Detrol LA con cautela nei pazienti con miastenia grave una malattia caratterizzata da una ridotta attività colinergica alla giunzione neuromuscolare.

Uso in pazienti con prolungamento QT congeniti o acquisiti

In uno studio dell'effetto delle compresse di rilascio immediato di tolterodina sull'intervallo QT [vedi Farmacologia clinica ] L'effetto sull'intervallo QT è apparso maggiore per 8 mg/die (due volte la dose terapeutica) rispetto a 4 mg/die ed è stato più pronunciato nei poveri metabolizzatori del CYP2D6 (PM) rispetto a ampi metabolizzatori (EMS). L'effetto della tolterodina 8 mg/die non era così grande come quello osservato dopo quattro giorni di dosaggio terapeutico con la moxifloxacina di controllo attivo. Tuttavia, gli intervalli di confidenza si sono sovrapposti.

Queste osservazioni dovrebbero essere considerate nelle decisioni cliniche per prescrivere Detrol LA ai pazienti con una storia nota di prolungamento QT o ai pazienti che stanno assumendo farmaci antiarititmici di classe IA (ad esempio chinidina procainamide) o di classe III (ad esempio amiodarone sotalol). Non c'è stata alcuna associazione di Torsade de Pointes nell'esperienza post-marketing internazionale con Detrol o Detrol La.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Effetti antimuscarinici

Informare i pazienti che agenti antimuscarinici come Detrol LA possono avere effetti collaterali tra cui vertigini della visione offuscata o sonnolenza. Consiglia ai pazienti di non guidare macchinari o svolgere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sanno come Detrol LA li colpisce.

L'etichetta di questo prodotto potrebbe essere stata aggiornata. Per le attuali informazioni sulla prescrizione completa, visitare www.pfizer.com.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità con torodina sono stati condotti in topi e ratti. Alla dose massima tollerata nei topi (30 mg/kg/giorno) di ratti femmine (20 mg/kg/die) e ratti maschi (30 mg/kg/giorno) i margini di esposizione erano circa 6-9 volte 7 volte e 11 volte l'esposizione clinica ai componenti farmacologicamente attivi di detrolololola ^® LA (basato sull'AUC di Tolterodine e sul suo metabolita 5-HMT). A questi margini di esposizione non è stato riscontrato alcun aumento dei tumori nei topi o nei ratti.

Non sono stati rilevati effetti mutageni o genotossici della tolterodina in vitro test inclusi i test di mutazione batterica (test AMES) in 4 ceppi di Salmonella typhimurium E in 2 strains of Hanno mostrato freddo Un test di mutazione genica nelle cellule di linfoma di topo L5178Y e test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani. Anche la tolterodina era negativa in vivo Nel test del micronucleo del midollo osseo nel topo.

Nei topi femmine trattati per 2 settimane prima dell'accoppiamento e durante la gestazione con 20 mg/kg/die (circa 9-12 volte l'esposizione clinica tramite AUC) non sono stati osservati né effetti sulle prestazioni riproduttive o sulla fertilità. Nei topi maschi una dose di 30 mg/kg/giorno non ha induce effetti negativi sulla fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili con l'uso di Detrol LA nelle donne in gravidanza per informare i rischi associati al farmaco. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di tolterodina e il suo metabolita 5-HMT ai topi in gravidanza durante l'organogenesi non ha prodotto esiti avversi sullo sviluppo a dosi circa 9-12 volte l'esposizione clinica a una dose di 20 mg/kg/giorno; Tuttavia dosi più elevate hanno prodotto risultati avversi sullo sviluppo (vedi Dati ).

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​tasso di background stimato dei principali difetti alla nascita e l'aborto nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Non sono state osservate anomalie o malformazioni dopo la somministrazione orale di tolterodina ai topi in gravidanza durante l'organogenesi circa 9-12 volte l'esposizione clinica ai componenti farmacologicamente attivi di Detrol LA (basato sull'AUC della tolterodina e sul suo metabolita 5-HMT a una dose di 20 mg/kg/giorno). A 1418 volte l'esposizione clinica (dosi da 30 a 40 mg/kg/giorno) nei topi tolterodina era embrile-letale causava una ridotta peso fetale e aumentava l'incidenza di anomalie fetali (anomalie digitali di cleft-intormalies emorragia e vari anomalie scheletriche primariamente ridotte). I conigli incinti hanno somministrato tolterodina per sottocutazione a circa 0,3-2,5 volte l'esposizione clinica (dose di 0,8 mg/kg/giorno) non ha mostrato embriotossicità o teratogenicità.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di tolterodina o sul suo metabolita 5-HMT nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Sulla base di dati limitati la tolterodina viene escreta nel latte in topi in quantità basse (vedi Dati ). The development E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Detrol the E any potential adverse effects on the breastfed infant from Detrol the or from the underlying maternal condition.

Dati sugli animali

L'uso di torodina radiomarcata nei topi in gravidanza ha prodotto latte: rapporti plasmatici che variavano tra 0,0 e 0,7.

Uso pediatrico

L'efficacia di Detrol LA non è stata stabilita nei pazienti pediatrici.

L'efficacia non è stata stabilita in due studi randomizzati controllati in doppio cieco contro il placebo che hanno arruolato 710 pazienti pediatrici (486 su Detrol LA 224 su placebo) di età compresa tra 5 e 10 anni con frequenza urinaria e incontezza. La percentuale di pazienti con infezioni del tratto urinario era maggiore nei pazienti trattati con Detrol LA (NULL,6%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (NULL,5%). Comportamento anormale e iperattivo aggressivo e disturbi dell'attenzione si sono verificati nel 2,9% dei bambini trattati con Detrol LA rispetto allo 0,9% dei bambini trattati con placebo.

Uso geriatrico

Non sono state osservate differenze complessive di sicurezza tra i pazienti più anziani e più giovani trattati con torodina.

Negli studi a dosi multiple in cui il rilascio immediato di tolterodina 4 mg (2 mg di offerta) è stata somministrata concentrazioni sieriche di torodina e di 5-HMT erano simili in volontari anziani sani (dai 64 anni a 80 anni) e giovani volontari sani (di età inferiore ai 40 anni). In un altro studio clinico, i volontari degli anziani (dai 71 anni a 81 anni) sono stati somministrati tolterodine immediatamente rilassati 2 o 4 mg (1 o 2 mg di offerta). Le concentrazioni sieriche medie di torodina e 5-HMT in questi volontari anziani erano rispettivamente di circa il 20% e il 50% più in alto rispetto alle concentrazioni riportate in giovani volontari sani. Tuttavia, non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza tra i pazienti più anziani e più giovani sulla tolterodina negli studi clinici controllati da 12 settimane di fase 3; Pertanto non si raccomanda alcun regolazione del dosaggio di tolterodina per i pazienti anziani.

Compromissione renale

La compromissione renale può alterare significativamente la disposizione del rilascio immediato di tolterodina e dei suoi metaboliti. In uno studio condotto su pazienti con clearance della creatinina tra 10 e 30 ml/min i livelli di torodina e 5-HMT erano circa 2-3 volte più alti nei pazienti con compromissione renale rispetto ai volontari sani. Livelli di esposizione di altri metaboliti della tolterodina (ad esempio acido tolterodina N -Dealkilato Tolterodine Acido ndealkilato Tolterodina e N -Dealkilato idrossie tolterodina) erano significativamente più alti (10-30 volte) nei pazienti con problemi di renale rispetto ai volontari sani. La dose raccomandata per i pazienti con grave compromissione renale (CCR: 10-30 ml/min) è detrol la 2 mg al giorno. Pazienti con CCR <10 mL/min have not been studied E use of Detrol the in this population is not recommended [see Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ]. Detrol the has not been studied in patients with mild to moderate renal impairment [CCr 30-80 mL/min].

Compromissione epatica

La compromissione del fegato può alterare significativamente la disposizione del rilascio immediato di tolterodina. In uno studio del rilascio immediato di tolterodina condotto in pazienti cirrotici (classe A e B di Child-Pugh, l'emivita di eliminazione del rilascio immediato della tolterodina è stata più lunga nei pazienti cirrotici (media 7,8 ore) rispetto ai giovani volontari sani e anziani (media 2 a 4 ore). La clearance del rilascio immediato di tolterodina somministrato per via orale era sostanzialmente inferiore nei pazienti cirrotici (NULL,0 ± 1,7 L/h/kg) rispetto ai volontari sani (NULL,7 ± 3,8 L/h/kg). La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A o B di Child-Pugh) è Detrol la 2 mg una volta al giorno. Detrol LA non è raccomandato per l'uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe Ch Child-Pugh) [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni per overdose per Detrol LA

Il sovradosaggio con le capsule di DETROL LA può potenzialmente provocare gravi effetti anticolinergici centrali e dovrebbe essere trattato di conseguenza.

Il monitoraggio ECG è raccomandato in caso di sovradosaggio. Nei cambiamenti dei cani nell'intervallo QT (leggero prolungamento del 10% al 20%) sono stati osservati a una dose suprapharmacologica di 4,5 mg/kg che è circa 68 volte superiore alla dose umana raccomandata. Negli studi clinici su volontari normali e pazienti è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con il rilascio immediato di tolterodina a dosi fino a 8 mg (4 mg di bid) e non sono state valutate dosi più elevate [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Un bambino di 27 mesi che ha ingerito compresse da 5 a 7 tolterodine di rilascio immediato da 2 mg è stato trattato con una sospensione di carbone attivo ed è stato ricoverato in ospedale durante la notte con sintomi di secca secca. Il bambino si è completamente ripreso.

Controindicazioni per Detrol LA

Detrol the is contraindicated in patients with urinary retention gastric retention or uncontrolled narrow-angle glaucoma. Detrol the is also contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug or its ingredients or to fesoterodine fumarate extended-release tablets which like Detrol the are metabolized to 5-hydroxymethyl tolterodine [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Detrol LA

Meccanismo d'azione

La tolterodina funge da antagonista competitivo dell'acetilcolina nei recettori muscarinici postganglionici. Sia la contrazione della vescica urinaria che la salivazione sono mediate da recettori muscarinici colinergici.

Dopo la somministrazione orale la toterodina viene metabolizzata nel fegato con conseguente formazione di 5-idrossimetil tolterodina (5-HMT) il principale metabolita farmacologicamente attivo. Il 5-HMT che presenta un'attività antimuscarinica simile a quella della tolterodina contribuisce in modo significativo all'effetto terapeutico. Sia la tolterodina che il 5HMT mostrano un'alta specificità per i recettori muscarinici poiché entrambi mostrano attività trascurabili o affinità per altri recettori dei neurotrasmettitori e altri potenziali bersagli cellulari come i canali di calcio.

Farmacodinamica

La tolterodina ha un effetto pronunciato sulla funzione della vescica. Gli effetti sui parametri urodinamici prima e 1 e 5 ore dopo una singola dose di 6,4 mg di rilascio immediato di tolterodina sono stati determinati in volontari sani. Gli effetti principali della tolterodina a 1 e 5 ore sono stati un aumento delle urine residue che riflettono uno svuotamento incompleto della vescica e una diminuzione della pressione del detrusore. Questi risultati sono coerenti con un'azione antimuscarinica sul tratto urinario inferiore.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di 2 mg di offerta e 4 mg di offerta di detrol a rilascio immediato (Tolterodine IR) sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio di QD (MOXIFLOXACINA 400 mg) a 4,5 5-5 anni. I soggetti dello studio [rappresentazione approssimativamente uguale di metabolizzatori estesi del CYP2D6 (EMS) e poveri metabolizzatori (PMS)] completavano periodi sequenziali di dosaggio di 4 giorni con moxifloxacina 400 mg QD Tolterodina 2 mg BID TOLTERODINA 4 Mg Bid e Placebo. È stata scelta la dose di offerta da 4 mg di Tolterodina IR (due volte la dose più alta raccomandata) perché questa dose si traduce in un'esposizione di torodina simile a quella osservata al co -somministrazione di tolterodina 2 mg di offerta con potenti inibitori del CYP3A4 Interazioni farmacologiche ]. Qt interval was measured over a 12-hour period following dosing including the time of peak plasma concentration (Tmax) of tolterodine E at steady state (Day 4 of dosing).

La tabella 2 riassume la variazione media dal basale a stato stazionario nell'intervallo QT corretto (QTC) rispetto al placebo al momento delle concentrazioni di torodina di picco (1 ora) e moxifloxacina (2 ore). Entrambi i fridericia (Qt _c F) e un metodo specifico per la popolazione (QTCP) sono stati usati per correggere l'intervallo QT per la frequenza cardiaca. Nessun singolo metodo di correzione QT è noto per essere più valido di altri. L'intervallo QT è stato misurato manualmente e per macchina e i dati da entrambi vengono presentati. L'aumento medio della frequenza cardiaca associata a una dose di torodina di 4 mg/die in questo studio è stato di 2,0 battiti/minuto e 6,3 battiti/minuto con 8 mg/giorno tolterodina. La variazione della frequenza cardiaca con moxifloxacina è stata di 0,5 battiti/minuto.

Tabella 2. Modifica media (CI) in QTC dal basale allo stato stazionario (giorno 4 di dosaggio) a TMAX (rispetto al placebo)

Il motivo della differenza tra macchina e lettura manuale dell'intervallo QT non è chiaro.

L'effetto QT delle compresse di rilascio immediato di tolterodina è apparso maggiore per 8 mg/die (due volte la dose terapeutica) rispetto a 4 mg/die. L'effetto della tolterodina 8 mg/die non era così grande come quello osservato dopo quattro giorni di dosaggio terapeutico con la moxifloxacina di controllo attivo. Tuttavia, gli intervalli di confidenza si sono sovrapposti.

È stato riscontrato che l'effetto di Tolterodine sull'intervallo QT è correlato alla concentrazione plasmatica di torodina. Sembrava esserci un maggiore aumento dell'intervallo QTC dei poveri metabolizzatori del CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori estesi del CYP2D6 dopo il trattamento con tolterodina in questo studio.

Questo studio non è stato progettato per effettuare confronti statistici diretti tra farmaci o livelli di dose. Non c'è stata alcuna associazione di Torsade de Pointes nell'esperienza post-marketing internazionale con Detrol o Detrol la [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacocinetica

Assorbimento

In uno studio con ¹⁴ La soluzione di C-torodina in volontari sani che hanno ricevuto una dose orale di 5 mg di almeno il 77% della dose radiomarcata è stato assorbito. CMAX e area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC) determinate dopo il dosaggio del rilascio immediato di tolterodina sono dose-proporzionali nell'intervallo da 1 a 4 mg. Sulla base della somma delle concentrazioni sieriche illimitate di tolterodina e 5-HMT (porzione attiva), l'AUC di tolterodina esteso il rilascio di 4 mg al giorno è equivalente alla rilascio immediato di tolterodina 4 mg (offerta di 2 mg). I livelli di CMAX e CMIN del rilascio esteso di tolterodina sono rispettivamente di circa il 75% e il 150% del rilascio immediato di tolterodina. Le concentrazioni sieriche massime del rilascio esteso di tolterodina sono osservate da 2 a 6 ore dopo la somministrazione di dose.

Effetto del cibo: non vi è alcun effetto del cibo sulla farmacocinetica del rilascio esteso di torodina.

Distribuzione

La torodina è altamente legata alle proteine ​​plasmatiche principalmente glicoproteina acida α1. Concentrazioni illimitate di tolterodina media 3,7% ± 0,13% nell'intervallo di concentrazione ottenuto negli studi clinici. Il 5HMT non è ampiamente legato alle proteine ​​con concentrazioni di frazione non legata in media il 36% ± 4,0%. Il rapporto di sangue / siero di tolterodina e 5-HMT è in media 0,6 e 0,8 indicando rispettivamente che questi composti non si distribuiscono ampiamente negli eritrociti. Il volume di distribuzione della tolterodina dopo la somministrazione di una dose endovenosa di 1,28 mg è di 113 ± 26,7 L.

Metabolismo

La torodina è ampiamente metabolizzata dal fegato seguendo il dosaggio orale. La via metabolica primaria prevede l'ossidazione del gruppo 5-metilico ed è mediata dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e porta alla formazione di un metabolite farmacologicamente attivo 5-HMT. L'ulteriore metabolismo porta alla formazione dell'acido 5-carbossilico e N -Metaboliti di acido 5-carbossilico dealkilati che rappresentano il 51% ± 14% e il 29% ± 6,3% dei metaboliti recuperati rispettivamente nelle urine.

Variabilità nel metabolismo

Un sottoinsieme di individui (circa il 7% dei caucasici e circa il 2% degli afroamericani) sono poveri metabolizzatori per il CYP2D6 l'enzima responsabile della formazione di 5-HMT dalla torodina. Il percorso identificato del metabolismo per questi individui (poveri metabolizzatori) è dealkilazione tramite citocromo p450 3a4 (CYP3A4) a N -Dealkylated Tolterodine. Il resto della popolazione è indicato come ampi metabolizzatori. Studi di farmacocinetica hanno rivelato che la tolterodina è metabolizzata a un ritmo più lento in metabolizzatori poveri che in metabolizzatori ampi; Ciò si traduce in concentrazioni sieriche significativamente più elevate di torodina e in concentrazioni trascurabili di 5-HMT.

Escrezione

Dopo la somministrazione di una dose orale da 5 mg di ¹⁴ La soluzione di C-torodina a volontari sani il 77% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 17% è stato recuperato nelle feci in 7 giorni. Meno dell'1% ( <2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine E 5% to 14% ( <1% in poor metabolizers) was recovered as 5-HMT.

Un riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± deviazione) sono forniti nella Tabella 3 sono stati ottenuti i metabolizzatori estesi e 5HMT in metabolizzatori estesi (EM) e poveri (PM). Questi dati sono stati ottenuti a seguito di dosi singole e multiple di rilascio esteso esteso tolterodina somministrati quotidianamente a 17 volontari sani (13 EM 4 PM).

Tabella 3. Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± DS) del rilascio esteso di tolterodina e del suo metabolita attivo (5-idrossimetil tolterodina) in volontari sani

Interazioni farmacologiche

Potenti inibitori del CYP2D6

La fluoxetina è un inibitore selettivo del reuptake della serotonina e un potente inibitore dell'attività del CYP2D6. In uno studio per valutare l'effetto della fluoxetina sulla farmacocinetica del rilascio immediato di tolterodina e sui suoi metaboliti è stato osservato che la fluoxetina inibiva significativamente il metabolismo del rilascio immediato della tolterodina in metabolizzatori estesi con conseguente aumento di 4,8 volte nella AUC della tolterodina. Vi è stata una riduzione del 52% di CMAX e una riduzione del 20% dell'AUC di 5-idrossimetil tolterodina (5-HMT il metabolita farmacologicamente attivo della tolterodina). La fluoxetina altera quindi la farmacocinetica in pazienti che altrimenti sarebbero estesi metabolizzatori del CYP2D6 del rilascio immediato di Tolterodine per assomigliare al profilo farmacocinetico in poveri metabolizzatori. Le somme di concentrazioni sieriche illimitate di rilascio immediato di tolterodina e 5-HMT sono solo del 25% più alte durante l'interazione. Non è richiesto alcun regolazione della dose quando la tolterodina e la fluoxetina sono somministrate.

Potenti inibitori del CYP3A4

L'effetto di una dose giornaliera di 200 mg di ketoconazolo sulla farmacocinetica del rilascio immediato di Tolterodine è stato studiato in 8 volontari sani, tutti i poveri metabolizzatori del CYP2D6. In presenza di ketoconazolo il cmax medio e l'AUC della tolterodina sono aumentati rispettivamente di 2 e 2,5 volte. Sulla base di questi risultati, altri potenti inibitori del CYP3A4 possono anche portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di torodina.

Per i pazienti che ricevono ketoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4 come itraconazolo miconazolo claritromicina ritonavir La dose raccomandata di Detrol LA è 2 mg al giorno [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Warfarin

In sani volontari la somministrazione di co -somministrazione della tolterodina di rilascio immediato 4 mg (2 mg di offerta) per 7 giorni e una singola dose di warfarin 25 mg il giorno 4 non ha avuto alcun effetto sulla soppressione del fattore di tempo VII di protrombina o sulla farmacocinetica di warfarin.

Contraccettivi orali

Tolterodina immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levo-norgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol E levo-norgestrel over a 2-month period in healthy female volunteers.

Diuretici

La somministrazione di co -somministrazione del rilascio immediato di tolterodina fino a 8 mg (4 mg) per un massimo di 12 settimane con agenti diuretici come Inapamide idroclorotiatiazide triamtene bendroflumetiazide clorotiatiazide metilclolorotiazide o furosemide non ha causato effetti elettrocardiografici (ECG).

Effetto della tolterodina su altri farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450

Tolterodina immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug-metabolizing CYP enzymes. In vivo I dati di interazione farmacologica mostrano che il rilascio immediato di tolterodina non provoca l'inibizione clinicamente rilevante di CYP1A2 2D6 2C9 2C19 o 3A4, come evidenziato dalla mancanza di influenza sui farmaci marcatori di caffeina debrisochina S-Warfarin e omeprazolo. In vitro I dati mostrano che il rilascio immediato di tolterodina è un inibitore competitivo di CYP2D6 ad alte concentrazioni (k _i 1,05 μm) mentre il rilascio immediato di tolterodina e il 5-HMT sono privi di qualsiasi potenziale inibitorio significativo per quanto riguarda gli altri isoenzimi.

Studi clinici

Detrol the Capsules 2 mg were evaluated in 29 patients in a Phase 2 dose-effect study. Detrol the 4 mg was evaluated for the treatment of overactive vescia with symptoms of urge urinary incontinence E frequency in a rEomized placebo-controlled multicenter double-blind Phase 3 12-week study. A total of 507 patients received Detrol the 4 mg once daily in the morning E 508 received placebo. The majority of patients were Caucasian (95%) E female (81%) with a mean age of 61 years (range 20 to 93 years). In the study 642 patients (42%) were 65 to 93 years of age. The study included patients known to be responsive to tolterodine immediate release E other anticholinergic medications however 47% of patients never received prior pharmacotherapy for overactive vescia. At study entry 97% of patients had at least 5 urge incontinence episodes per week E 91% of patients had 8 or more micturitions per day.

La valutazione di efficacia primaria è stata la variazione del numero medio di episodi di incontinenza a settimana alla settimana 12 dal basale. Le misure di efficacia secondaria includevano la variazione del numero medio di minzioni al giorno e il volume medio annullato per micurizione alla settimana 12 dalla linea di base.

I pazienti trattati con Detrol LA hanno subito una riduzione statisticamente significativa del numero di incontinenza urinaria a settimana dalla linea di base all'ultima valutazione (settimana 12) rispetto al placebo e una diminuzione della frequenza urinaria giornaliera media e un aumento del volume medio delle urine per vuoto.

Il cambiamento medio rispetto al basale negli episodi di incontinenza settimanale la frequenza urinaria e il volume annullato tra placebo e detrol la sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4. Intervalli di confidenza al 95% (CI) per la differenza tra Detrol LA (4 mg al giorno) e placebo per il cambiamento medio alla settimana 12 dalla linea di base*

Informazioni sul paziente per Detrol LA

Detrol ^® Il (De-Trol El-Ay)
(Tolterodina Tartrato) Capsule di rilascio esteso

Leggi le informazioni sul paziente fornite con Detrol LA prima di iniziare a usarlo e ogni volta che si ottiene una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Questo volantino non prende il posto di parlare con il tuo medico per le tue condizioni o il trattamento. Solo il medico può determinare se il trattamento con Detrol LA è giusto per te.

Cos'è Detrol La?

Detrol the is a prescription medicine for adults used to treat the following symptoms due to a condition called vescica iperattiva:

• Avere una forte necessità di urinare con incidenti di perdita o bagnatura (sollecitare l'incontinenza urinaria).
• Avere un forte bisogno di urinare subito (urgenza).
• Dover urinare spesso (frequenza).

Detrol the did not help the symptoms of overactive vescia when studied in children.

Cos'è la vescica iperattiva?

La vescica iperattiva avviene quando non è possibile controllare il muscolo della vescica. Quando il muscolo si contrae troppo spesso o non è possibile, si ottengono sintomi di vescica iperattiva che sono perdite di urina (sollecitazione dell'incontinenza urinaria) che necessitano di orinaterie (urgenza) e che hanno bisogno di urinare spesso (frequenza).

Chi non dovrebbe prendere Detrol LA?

Non prendere Detrol la se:

• Hai difficoltà a svuotare la vescica (chiamata anche conservazione urinaria).
• Il tuo stomaco svuota lentamente (chiamato anche ritenzione gastrica).
• Hai un problema agli occhi chiamato glaucoma ad angolo stretto non controllato.
• Sei allergico a detrol la o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti.
• Sei allergico a Toviaz che contiene fesoterodina.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di iniziare Detrol LA?

Prima di iniziare Detrol La racconta al tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• Avere problemi di stomaco o intestinali.
• Hai difficoltà a svuotare la vescica o hai un flusso di urina debole.
• Avere un problema agli occhi chiamato glaucoma ad angolo stretto.
• Avere problemi epatici.
• Avere problemi ai reni.
• Avere una condizione chiamata Myastenia gravis.
• O qualsiasi membro della famiglia ha una rara condizione cardiaca chiamata prolungamento QT (sindrome di QT lunga).
• Sono incinta o cercano di rimanere incinta. Non è noto se Detrol LA potrebbe danneggiare il tuo bambino non ancora nato.
• Sono allattamento al seno. Non è noto se Detrol La passa nel tuo latte e se può danneggiare tuo figlio.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui medicinali prescritte e non prescription vitamine e erbe. Altri farmaci possono influenzare il modo in cui il tuo corpo gestisce Detrol LA. Il medico può utilizzare una dose inferiore di detrol laif che stai assumendo:

• Alcuni medicinali per funghi o infezioni da lievito come Nizoral ^® (ketoconazolo) sporanox ^® (itraconazole) o monistat ^® (miconazolo).
• Alcuni medicinali per infezioni da batteri come la biaxina (claritromicina).
• Alcuni medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV come Norvir ^® (ritonavir) invirase ^® (Saqinavir) Reyataz ^® (Atazanavir).
• Sandimmune ^® (Ciclosporina) o Velban ^® (vinblastina).

Conosci le medicine che prendi. Tienilo con te un elenco per mostrare il tuo medico o il farmacista ogni volta che ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Detrol LA?

• Prendi Detrol la esattamente come prescritto. Il medico prescriverà la dose giusta per te. Non cambiare il tuo doseunless per averlo detto di farlo dal tuo medico.
• Prendi le capsule di Detrol La una volta al giorno con liquido. Ingoiare l'intera capsula. Di 'al medico se non puoi ingoiare l'Acapsula.
• Detrol the can be taken with or without food.
• Prendi Detrol la nella stessa ora ogni giorno.
• Se perdi una dose di Detrol la, inizia a prendere di nuovo Detrol la il giorno successivo. Non assumere 2 dosi di Detrol LA lo stesso giorno.
• Se hai preso più della tua dose prescritta di Detrol La chiama il tuo medico o il centro di controllo del veleno o vai nella sala di emergenza ospedaliera.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Detrol LA?

Detrol the may cause allergic reactions that may be serious. Symptoms of a serious allergic reaction may include swellingof the face lips throat or tongue. If you experience these symptoms you should stop taking Detrol the E get emergencymedical help right away.

Gli effetti collaterali più comuni con Detrol LA sono:

• Bocca secca
• Mal di testa
• Stipsi
• Dolori di stomaco

Medici come Detrol LA possono causare vertigini e sonnolenza sfocate.

Non guidare i macchinari a funzionare o fare altre attività pericolose fino a quando non sai come Detrol La ti colpisce.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Questi non sono tutti gli effetti collaterali con Detrol LA. Per un elenco completo chiedi al medico o al farmacista.

Come conservo Detrol La?

• Conservare Detrol LA a temperatura ambiente 68 ° - 77 ° F (20 ° - 25 ° C); Brevi periodi consentiti tra 59 ° - 86 ° F (15 ° -30 ° C). Proteggere dalla luce. Tieniti in un luogo asciutto.
• Mantieni Detrol LA e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Generale Information about Detrol the

Le medicine sono talvolta prescritte per condizioni che non si trovano nel volantino delle informazioni del paziente. Usa solo Detrol la Tway, il tuo medico ti dice. Non condividerlo con altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questo volantino riassume le informazioni più importanti su Detrol LA. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su Detrol LA scritta per i professionisti della salute. Puoi anche visitare www.detrolla.com su Internet o chiamare il numero 1-888-4-detrolo (1-888-433-8765).

Quali sono gli ingredienti di Detrol LA?

Ingredienti attivi: Tolterodina Tartrate

Ingredienti inattivi: amido di saccarosio ipromellosio etilcellulosio a catena media trigliceridi gelatina di acido oleico e FD

L'etichetta di questo prodotto potrebbe essere stata aggiornata. Per le attuali informazioni sulla prescrizione completa, visitare www.pfizer.com