Crofab

Descrizione per crofab

Crofab [crotalidae polivalente immune fab (ovino)] è una preparazione liofilizzata purificata non popolare sterile di preparazione di immunoglobulina Ovine FAB (monovalente) frammenti di crottali di pecora sani (crottali di Diamondback di Diamondina di Sceamond. Rattlesnake) Crotalus scutulatus (Mojave Rattlesnake) e Agkistrodon Piscivorus (Cottonmouth o Water Moccasin). Per ottenere il prodotto di antivenina finale, le quattro diverse antivenine monospecifiche sono miscelate. Ogni antivevenina monospecifica viene preparata frazionando l'immunoglobulina dal siero ovino che la digerisce con papaina e isolando i frammenti FAB specifici del veleno sulle colonne di scambio di ioni e cromatografia di affinità.

CroFab è standardizzato dalla sua capacità di neutralizzare l'azione letale di ciascuno dei quattro immunogeni di veleno a seguito di iniezione endovenosa nei topi. La potenza del prodotto varierà da batch a batch; Tuttavia un numero minimo di LD di topo ₅₀ Le unità neutralizzanti contro ciascuno dei quattro veleni sono incluse in ogni fiala del prodotto finale, come mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3 Minimo del mouse LD ₅₀ Unità neutralizzanti ¹ Per ogni componente Venom

Ogni fiala di crofab contiene fino a 1 g di tampone totale di proteine ​​e sodio di sodio costituita da USP di sodio di sodio dibasico e USP di cloruro di sodio. Il thimerosal viene utilizzato come conservante nel processo di produzione e come tale mercurio viene trasportato nel prodotto finale con una quantità non superiore a 30 mcg per fiala che non equivale a non più di 0,6 mg di mercurio per dose (in base alla dose massima di 18 fiale usati negli studi clinici di crofab). Il prodotto è destinato all'amministrazione endovenosa dopo la ricostituzione con 18 ml di soluzione salina allo 0,9%.

Usi per crofab

Crofab è indicato per la gestione di pazienti adulti e pediatrici con envenomazione crotalide nordamericana (vedere la Tabella 5 in Studi clinici per definizioni). Il termine Crotalid è usato per descrivere la sottofamiglia di Crotalinae (precedentemente nota come Crotalidae) di serpenti velenosi che comprende punte di rame e mocsine di pilotaggio/cotone.

Dosaggio per crofab

Solo per uso endovenoso

Dosaggio

• Somministrare crofab il prima possibile nei pazienti che sviluppano segnali di envenoma (ad esempio sezioni o sottosezioni omesse dalle informazioni complete di prescrizione non sono elencati. Anomalia di coagulazione delle lesioni locali o segni sistemici di envenoma) per prevenire il deterioramento clinico. Crofab è stato dimostrato che negli studi clinici è efficace quando somministrato entro 6 ore dal morso di serpente.
• I requisiti di dosaggio di antivenina dipendono dalla risposta di un singolo paziente. Basato sull'esperienza clinica con Crofab, la dose iniziale raccomandata è da 4 a 6 fiale; Tuttavia, la dose di partenza può variare da un minimo di 4 fiale a un massimo di 12 fiale in base al giudizio clinico e alla gravità dell'envenoma [3].
• Il paziente deve essere osservato per un massimo di 1 ora dopo il completamento di questa prima dose per determinare se è stato raggiunto il controllo iniziale dell'envenoma. Il controllo iniziale si ottiene quando vengono arrestati i segni locali di envenomazione (il bordo anteriore delle lesioni locali non procede) vengono risolti i sintomi sistemici e i parametri di coagulazione si sono normalizzati o sono di tendenza verso il normale.
• Se il controllo iniziale non viene raggiunto dalla prima dose, una dose aggiuntiva da 4 a 6 fiale deve essere ripetuta fino a quando non è stato raggiunto il controllo iniziale della sindrome da envenoma.
• Dopo che il controllo iniziale è stato stabilito ulteriori dosi di 2vali di crofab ogni 6 ore per un massimo di 18 ore (3 dosi). Non è stato determinato un dosaggio ottimale a seguito della dose programmata di CroFab di 18 ore. Ulteriori dosi a 2vali possono essere somministrate come ritenute necessarie dal medico curante in base al corso clinico del paziente.
• Ulteriore cura del paziente (terapia di supporto e aggiuntiva) : Reazioni di infusione come la febbre sibilante e la nausea possono essere correlate al tasso di infusione e possono essere controllate diminuendo il tasso di somministrazione della soluzione [12]. I centri di controllo del veleno sono una risorsa utile per i consigli sul trattamento individuale.

Preparazione e amministrazione

• I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.
• Ogni fiala di crofab deve essere ricostituita con 18 ml di soluzione salina allo 0,9% (diluente non incluso) e miscelata per inversione manuale continua fino a quando non è visibile alcun materiale solido nella fiala. Non agitare. Il contenuto di tutte le fiale ricostituite dovrebbe essere ulteriormente diluito a un volume totale di 250 ml con USP di cloruro di sodio allo 0,9% e miscelato per girare delicatamente.
• La dose iniziale di crofab diluita in 250 ml di soluzione salina dovrebbe essere infusa per via endovenosa per oltre 60 minuti. Tuttavia, l'infusione dovrebbe procedere lentamente nei primi 10 minuti a una tariffa di 25-50 ml/ora con un'attenta osservazione per qualsiasi reazione allergica. Se non si verificano tali reazioni, la velocità di infusione può essere aumentata alla tariffa intera di 250 ml/ora fino al completamento. È necessario un monitoraggio del paziente vicino.
• Il prodotto ricostituito e diluito deve essere utilizzato entro 4 ore.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

CroFab viene fornito come polvere liofilizzata purificata non popolare sterile. Ogni fiala contiene fino a 1 grammo di proteina totale un massimo di 0,03 mg di mercurio e non inferiore al numero indicato di LD di topo ₅₀ unità neutralizzanti*:

Archiviazione e maneggevolezza

Crofab viene fornito come cartone che contiene 2 fiale di prodotto (diluente non incluso). Ogni fiala di crofab contiene fino a 1 grammo di proteina totale liofilizzata e non inferiore al numero indicato di LD di topo ₅₀ unità neutralizzanti:

Ndc 50633-110-12

• Conservare da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F).
• Non congelare.
• Utilizzare entro 4 ore dalla ricostituzione.

Riferimenti

3. Lavonas ej ruha am banner w bebarta v bernstein jn bush sp kerns wp richardson wh seifert sa tanen da curry sc dart rc. Algoritmo di trattamento unificato per la gestione del motline serpente negli Stati Uniti: risultati di un seminario di consenso informato dall'evidenza. BMC Emerg Med 3 febbraio 2011; 11: 2 ( https://www.biomedcentral.com/1471-227x/11/2 ).

12. KIRKPATRICK CH Il pannello consultivo di studio Digibind. Storie allergiche e reazioni dei pazienti trattati con anticorpo FAB immune (ovino) digossina. Am J Emerging Med 1991; 9 (2 Suppl 1): 7 10.

Distribuito da: BTG International Inc. West Conshohocken PA 19428. Revisionato: luglio 2016

Effetti collaterali per crofab

Le reazioni avverse che si sono verificate in ≥5% dei soggetti sono state la nausea prurito e il mal di schiena dell'orticaria.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

• Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici sono state l'erto e la nausea dell'orticaria. Sono state riportate reazioni avverse che coinvolgono la pelle e le appendici (principalmente orticaria e prurito) in 12 dei 42 pazienti (Tabella 1).
• Dei 19 pazienti che hanno avuto reazioni avverse 3 pazienti hanno avuto reazioni avverse gravi o gravi.
  • Il 1 paziente che ha sperimentato una grave reazione avversa ha avuto una coagulopatia ricorrente a causa dell'envenoma che ha richiesto la ri-ospedalizzazione e la somministrazione di antivenina aggiuntiva. Questo paziente alla fine ha fatto un recupero completo.
  • Gli altri 2 avevano gravi reazioni avverse che consistevano in 1 paziente che ha sviluppato grave orticaria dopo il trattamento e 1 paziente che ha sviluppato una grave eruzione cutanea e un prurito diversi giorni dopo il trattamento. Entrambi i pazienti si sono ripresi dopo il trattamento con antistaminici e prednisone.
• Un paziente ha interrotto la terapia crofab a causa di una reazione allergica.

Tabella 1 Incidenza di reazioni avverse cliniche negli studi di crofab da parte del sistema corporeo

Nei 42 pazienti trattati con crofab per envenomazioni crotalide minime o moderate c'erano 7 eventi classificati come reazioni sieriche precoci e 5 eventi classificati come reazioni sieriche tardive e nessuno era grave (Tabella 2). Negli studi clinici le reazioni sieriche consistevano principalmente da orticaria ed eruzione e tutti i pazienti recuperati senza sequele.

Tabella 2 Incidenza delle reazioni sieriche precoci e tardive (reazioni come operate con ioni di crofab)

Ulteriori esperienza di studi clinici pubblicati

Da una revisione della letteratura di nove pubblicazioni su CroFAB contenenti dati di esposizione ai pazienti 15 su 313 (NULL,8%) pazienti che hanno ricevuto CroFAB ha sperimentato reazioni di ipersensibilità acuta.

I segni e i sintomi più comuni associati a queste reazioni erano eruzione cutanea (10 pazienti) e sibilante (3 pazienti). La maggior parte delle reazioni sono state risolte lieve dopo la terapia antistaminica e non ha richiesto l'interruzione della terapia antivenom. Nessun paziente ha sviluppato una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita che ha richiesto l'intubazione che ha subito unfetto duraturo o è morto a causa della somministrazione di crofab.

I dati di follow -up (minimo di sei giorni dopo il trattamento) erano disponibili in 94 dei 313 pazienti e in 10 casi sono stati riportati reazioni di ipersensibilità ritardata. I segni e i sintomi più comuni di ipersensibilità ritardata erano eruzione cutanea (9 pazienti) e febbre (3 pazienti). La maggior parte erano lievi e trattati con antistaminici e steroidi.

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso di CroFab. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al prodotto:

• Reazione allergica ritardata manifestata dalla prurite della febbre e/o da eruzione cutanea
• Coagulopatia ritardata o ricorrente o trombocitopenia
• Mancato raggiungimento del controllo iniziale
• Gonfiore ricorrente refrattario al trattamento
• Trombocitopenia refrattaria al trattamento
• Ospedalizzazione prolungata
• Sanguinamento
• Tremore
• Fallimento del trattamento con conseguente morte

È stato condotto uno studio retrospettivo sui dati raccolti dal Rocky Mountain Poison and Drug Center per l'uso post -marketing di CroFab (vedi Studi clinici Studi post -marketing ).

• Sono state riportate 36 reazioni avverse immediate nel 6,1% (15/247) dei pazienti nello studio retrospettivo post-marketing, incluso un paziente nel gruppo gravemente envenomati (NULL,6% n = 28) e 13 pazienti nel gruppo di gravità lieve/moderata (NULL,2% n = 181) (tassi non significativamente diversi).
  • Ci sono stati 11 eventi avversi immediati immediati relativi alla somministrazione di crofab riportati in quattro pazienti. Gli eventi includevano due episodi ciascuno di ipotensione e gonfiore della lingua e un episodio ciascuno di disagio al torace Angiedema broncospasmo che si basava sulla dispnea edema tracheale e sul gonfiore delle labbra.
  • Ci sono stati 22 eventi avversi immediati immediati relativi alla somministrazione di crofab riportati in 12 pazienti. Gli eventi includevano quattro episodi ciascuno di eruzioni cutanee e prurite tre episodi di orticaria e un episodio ciascuno di tachicardia tachypnea eritema che gonfiore iperididrosi vertigini malvagi mal di testa dolori al torace muscoloscheletrici che senteno freddo e nervosismo.
• Sono state riportate reazioni di ipersensibilità ritardate per due pazienti. In un paziente i sintomi si sono verificati 6 giorni dopo la dosaggio non erano gravi e descritti come alveari prurito e pressione epigastrica. Nel secondo paziente i sintomi non sono stati descritti nelle cartelle cliniche e quindi non sono stati catturati in questo studio.
• Coagulopatia ricorrente si è sviluppata in 5 pazienti gravemente envenomati e in 6 pazienti con envenoma lievi/moderati. Inoltre, 7 pazienti lievi/moderati hanno avuto una coagulopatia ad esordio ritardato. Un paziente gravemente envenomalato con coagulopatia ricorrente ha sperimentato sanguinamento medico significativo.

Interazioni farmacologiche per crofab

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per crofab

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per crofab

Coagulopatia

Coagulopatia is a complication noted in many victims of viper envenomation that arises due to the ability of the snake venom to interfere with the blood coagulazione cascade [5 9 10] and is seen more frequently in severely envenomated patients. In clinical trials with CROFAB recurrent coagulopathy (the return of a coagulazione abnormality after it has been successfully treated with antivenin) characterized by decreased fibrinogen decreased platelets and elevated prothrombin time occurred in approximately half of patients studied. The clinical significance of these recurrent abnormalities is not known. Recurrent coagulazione abnormalities were observed only in patients who experienced coagulazione abnormalities during their initial hospitalization although coagulopathy can initially appear at any time before during or after treatment. Optimal dosing to completely prevent recurrent coagulopathy has not been determined. Because CROFAB has a shorter persistence in the blood than crotalid venoms that can leak from depot sites over a prolonged period of time repeat dosing to prevent or treat such recurrence may be necessary (see Dosaggio e amministrazione ).

La coagulopatia ricorrente può persistere per 1-2 settimane o più. I pazienti che sperimentano la coagulopatia a causa del morso di serpente durante il ricovero per il trattamento iniziale devono essere monitorati per segni e sintomi di coagulopatia ricorrente fino a 1 settimana o più a discrezione del medico. Durante questo periodo il medico dovrebbe valutare attentamente la necessità di ri-trattamento con crofab e l'uso di qualsiasi tipo di farmaco anticoagulante o anti-platele.

Poiché l'envenoma di serpente può causare anomalie della coagulazione, dovrebbero essere considerate anche le seguenti condizioni associate a difetti di coagulazione: insufficienza cardiaca congestizia di con da parte del collagene di collagen

Reazioni di ipersensibilità

Le gravi reazioni di ipersensibilità possono verificarsi con CroFab. In caso di reazioni acute di ipersensibilità tra cui anafilassi e reazioni anafilattoidi interrompono l'infusione e l'istituzione del trattamento di emergenza appropriato.

Crofab contiene frammenti di immunoglobulina purificati dal sangue delle pecore che sono stati immunizzati con veleni di serpente (vedi DESCRIZIONE ). Injection of heterologous animal proteins can cause severe acute and delayed hypersensitivity reactions (late serum reaction or serum sickness) and a possible febrile response to immune complexes formed by animal antibodies and neutralized venom components [11].

La papaina viene utilizzata per scindere gli anticorpi in frammenti durante la lavorazione di crofab e tracce di residui di papaina o di papaina inattivati ​​possono essere presenti. I pazienti allergici alla chimopapaina di papaina altri estratti di papaia o la bromelina dell'enzima dell'ananas possono anche avere una reazione allergica a crofab. Alcuni allergeni di acari della polvere e alcuni allergeni in lattice condividono strutture antigeniche con papaina e pazienti con queste allergie possono essere allergici alla papaina [7 8].

è bactrim una forma di penicillina

Le seguenti precauzioni dovrebbero essere utilizzate per gestire le reazioni di ipersensibilità:

• Le cure mediche di emergenza (ad es. Epinefrina endovenosa antistaminici e/o albuterolo) dovrebbero essere prontamente disponibili.
• Monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di una reazione allergica acuta (ad es. Orticaria prurito eritema angoedema broncospasmo con la tachicardia di ipotensione di edema laringeo di stridor o tosse).
• Follow-up tutti i pazienti per segni e sintomi di reazioni allergiche ritardate o malattia sierica (ad es. Myalgia artralgia della febbre eruzione cutanea).

I pazienti che ricevono un corso di trattamento con una proteina estranea come Crofab possono essere sensibilizzati. Pertanto, è necessario utilizzare cautela durante la somministrazione di un corso ripetuto di trattamento con CroFab per un episodio di envenomation successivo.

I test cutanei non sono stati utilizzati negli studi clinici di CroFab e non è necessario.

Tossicità del mercurio

Il prodotto finale contiene fino a 30 mcg o circa 0,03 mg di mercurio per fiala che equivale a non più di 0,6 mg di mercurio per dose (in base alla dose massima di 18 fiale studiate negli studi clinici di crofab). Sebbene non ci siano dati definitivi sulla tossicità della letteratura etil mercurio suggeriscono che le informazioni relative alle tossicità da metil mercurio possono essere applicabili.

Tossicologia non clinica

Nessuna informazione fornita

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Studi di riproduzione degli animali non sono stati condotti con CROFAB. Inoltre, non è noto se Crofab può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta o può influire sulla capacità di riproduzione. Crofab dovrebbe essere somministrato a una donna incinta solo se chiaramente necessario. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Crofab contiene mercurio sotto forma di etil mercurio dal thimerosal (vedi Avvertimenti e precauzioni Mercurio ). Although there are limited toxicology data on ethyl mercury high dose and acute exposures to methyl mercury have been associated with neurological and renal toxicities. Developing fetuses and very young children are most susceptible and therefore at greater risk.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se il crofab sia escreto nel latte materno umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitato quando Crofab viene somministrato a una donna di cura.

Uso pediatrico

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti pediatrici. L'esperienza clinica limitata non ha dimostrato che dovrebbe essere effettuato un aggiustamento del dosaggio per l'età.

Crofab contiene mercurio sotto forma di etil mercurio dal thimerosal (vedi Avvertimenti e precauzioni Mercurio ). Although there are limited toxicology data on ethyl mercury high dose and acute exposures to methyl mercury have been associated with neurological and renal toxicities. Developing fetuses and very young children are most susceptible and therefore at greater risk.

Uso geriatrico

Non sono stati condotti studi specifici nei pazienti anziani.

Riferimenti

5. Lyons WJ. Profonda trombocitopenia associata all'envenoma della rubber di Crotalus: un caso clinico. Toxicon 1971; 9: 237 240.

7. Quare JP Lecomte J Lauwers D Gilbert P Thiriaux J. Allergy al lattice e Papain. J Allergy Clin Immunol 1995; 95 (4): 922.

8. Baur X Chen Z Rozynek P Düser D Raulf Heimsoth M. Cross Reaging Anticorpi IgE che riconoscono allergeni in lattice tra cui HEV B 1 e Papain. Allergy 1995; 50 (7): 604 609.

9. Furlow Tg Brennan 55. Purple a seguito di serpente a sonagli di legname (crotalo ruvido) Envenomation. Skin 1985; 35: 234 236.

10. Budzynski Az Pandya BV Rubin Rn Brizuela BS Soszka T Stewart GJ. Afibrinogenemia fibrinogenolitica dopo envenomazione da parte del serpente a sonagli di diamondback occidentale (Crotalus atrox). Blood 1984; 63 (1): 1 14.

11. Kojis FG. Malattia sierica e anafilassi. Am J Dis Child 1997; 93 350.

Informazioni per overdose per crofab

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per crofab

CroFab non deve essere somministrato a pazienti con una storia nota di ipersensibilità alla papaia o alla papaina a meno che i benefici non siano prontamente disponibili i rischi e la gestione appropriata per le reazioni anafilattiche.

Farmacologia clinica for Crofab

Meccanismo d'azione

CroFab è un frammento FAB specifico per veleno di immunoglobulina G (IgG) che funziona legando e neutralizzando le tossine velene che facilitano la loro ridistribuzione dai tessuti bersaglio e la loro eliminazione dal corpo.

Farmacocinetica

Lo studio farmacocinetico di CroFab non è stato eseguito adeguatamente. Un numero limitato di campioni è stato raccolto da tre pazienti. Sulla base di queste stime dei dati dell'emivita di eliminazione. La mezza vita di eliminazione per un totale delle fab variava da circa 12 a 23 ore. These limited pharmacokinetic estimates of half-life are augmented by data obtained with an analogous ovine Fab product produced by Protherics Inc. using a similar production process. In quello studio 8 soggetti sani sono stati somministrati 1 mg di digossina endovenosa seguita da una dose neutralizzante approssimativamente equimolare di 76 mg di digossina immune fab (ovini). È stato dimostrato che FAB totale ha un volume di distribuzione di 0,3 L/kg un gioco sistemico di 32 mL/min (circa 0,4 ml/min/kg) e un'emivita di eliminazione di circa 15 ore.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Crofab è stato efficace nel neutralizzare i veleni di 10 serpenti crotalidi nordamericani clinicamente importanti in un modello di letalità murina (vedere la tabella 4) [1]. Inoltre, i dati preliminari di esperimenti di topi che utilizzano IgG interi delle pecore immunizzati per la produzione di crofab suggeriscono che Crofab potrebbe possedere reattività crociata antigenica contro i veleni di alcuni serpenti mediorientali e nordafricani, tuttavia non ci sono dati clinici disponibili per confermare questi risultati.

Tabella 4: ED media ₅₀ Valori per crofab nei topi

Studi clinici

Non sono stati condotti studi clinici confrontando crofab con altre antivenine, pertanto non è possibile effettuare confronti tra crofab e altre antivenine.

Sono stati condotti due futuri studi clinici che utilizzano crofab. Erano studi multicentrici a margine open e condotti in modo prospettico condotti in pazienti altrimenti sani di età pari o superiore a 11 anni che avevano sofferto di envenomazione crotalide nordamericana minima o moderata (come definita nella Tabella 5) che mostrava evidenza di progressione. La progressione è stata definita come il peggioramento di qualsiasi parametro di valutazione utilizzato nella classificazione di un'envenoma: anomalia del laboratorio di lesioni locali o sintomi e segni attribuibili all'avvelenamento da veleno di serpente crotalid. Entrambi gli studi clinici hanno escluso i pazienti con envenomazione del rame.

Tabella 5: definizione di envenomazione minima e grave negli studi clinici di crofab

In entrambi gli studi clinici l'efficacia è stata determinata utilizzando un punteggio di gravità del morso di serpente (SSS) [2] (indicato come punteggio di efficacia o ES in questi studi clinici) e la valutazione clinica di un investigatore (ICA) di efficacia. L'SSS (indicato come ES) è uno strumento utilizzato per misurare la gravità dell'envenoma basata su sei categorie del corpo: ferite locali (ad es. Gonfiore dolori e ecchimosi) cardiovascolare cardiovascolare Effetti ematologici e nervosi del sistema nervoso. Un punteggio più alto indica sintomi peggiori. In uno studio retrospettivo che utilizza registrazioni mediche di 108 vittime del morso di serpente [2], l'SSS ha dimostrato di correlare bene con la valutazione dei medici delle condizioni del paziente alla presentazione (coefficiente di correlazione di Pearson: R = 0,63 P <0.0001) and when the patient's condition was at its worst (r=0.70 p <0.0001). In this study the condition of 87/108 patients worsened during hospitalization. Changes in the physicians' assessment of condition correlated well with changes in SSS. CROFAB was required to prevent an increase in the ES in order to demonstrate efficacy.

L'ICA si basava sul giudizio clinico dell'investigatore se il paziente avesse un:

• Risposta clinica (segni di pre-trattamento e sintomi di envenomazione sono stati arrestati o migliorati dopo il trattamento)
• Risposta parziale (segni e sintomi di envenomazione sono peggiorati ma a un ritmo più lento del previsto dopo il trattamento)
• Non risposta (la condizione del paziente non è stata influenzata favorevolmente dal trattamento).

La sicurezza è stata valutata monitorando per eventi allergici precoci come l'anafilassi e le prime reazioni sieriche durante l'infusione di crofab e eventi tardivi come reazioni sieriche tardive.

Tab001

Nel primo studio clinico sui pazienti CroFab 11 ha ricevuto una dose endovenosa di 4 fiale di crofab in 60 minuti. Un'ulteriore dose di 4-Vial di crofab è stata somministrata dopo il completamento della prima infusione di crofab se ritenuta necessaria dall'investigatore. Alla valutazione di 1 ora 10 su 11 pazienti non hanno avuto cambiamenti o una diminuzione dei loro ES. Dieci su 11 pazienti sono stati anche giudicati di avere una risposta clinica dall'ICA. Diversi pazienti dopo la risposta clinica iniziale successivamente hanno richiesto ulteriori fiale di crofab per arginare sintomi e segni progressivi o ricorrenti. Nessun paziente in questo primo studio ha registrato una risposta anafilattica o anafilattoide o evidenza di una reazione sierica precoce o tardiva a seguito della somministrazione di crofab.

Tab002

Sulla base delle osservazioni del primo studio, il secondo studio clinico di CroFab ha confrontato due diversi programmi di dosaggio. Ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa iniziale di 6 fiale di crofab con un'opzione per ritirarsi con altri 6 fiale se necessario per ottenere il controllo iniziale della sindrome da envenoma. Il controllo iniziale è stato definito come un arresto completo delle manifestazioni locali e il ritorno dei test di coagulazione e i segni sistemici alla normalità. Una volta raggiunto il controllo iniziale, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere crofab aggiuntivi ogni 6 ore per 18 ore (gruppo programmato) o se necessario (gruppo PRN).

In questo studio CroFab è stato somministrato in modo sicuro a 31 pazienti con envenoma di crotalide minima o moderata. Tutti i 31 pazienti arruolati nello studio hanno raggiunto il controllo iniziale della loro envenoma con CroFab e 30 25 e 26 dei 31 pazienti hanno raggiunto una risposta clinica basata sull'ICA rispettivamente a 1 6 e 12 ore dopo il controllo iniziale. Inoltre, la ES media è stata significativamente ridotta tra i gruppi di pazienti dal punto temporale di valutazione di 12 ore (p = 0,05 per il gruppo programmato; P = 0,05 per il gruppo PRN) (vedere la Tabella 6). Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra il gruppo programmato e il gruppo PRN per quanto riguarda la diminuzione degli ES.

Tabella 6: Riepilogo dei punteggi di efficacia del paziente per i gruppi programmati e PRN

Nei resoconti della letteratura pubblicati sui morsi di serpente a sonagli è stato notato che una diminuzione delle piastrine può accompagnare envenomazioni moderatamente gravi che le trasfusioni di sangue intero non potrebbero correggere [3]. Queste diminuzioni della conta piastrinica sono state osservate per durare per molte ore e spesso diversi giorni dopo il morso velenoso [3 4 5]. In questo studio clinico 6 pazienti avevano un numero di piastrine di pre-dosaggio inferiore a 100000/mm ³ (Media basale di 44000/mm ³ ). Of note the platelet counts for all 6 patients increased to normal levels (average 209000/ mm ³ ) a 1 ora dopo il dosaggio di controllo iniziale con crofab (vedi Figura 1).

Figura 1 - Grafico dei conteggi piastrinici dal basale a 36 ore per i pazienti con conteggi <100000/mm ³ al basale (studio Tab002)

Sebbene non vi fosse alcuna differenza significativa nella diminuzione degli ES tra i due gruppi di trattamento, i dati suggeriscono che il dosaggio programmato può fornire un migliore controllo dei sintomi di envenoma causati dalla perdita continua del veleno dai siti di deposito. I pazienti programmati hanno sperimentato una minore incidenza di anomalie di coagulazione al follow -up rispetto ai pazienti PRN (vedere la Tabella 7 e la Figura 2). Inoltre, la necessità di somministrare crofAB aggiuntiva ai pazienti nel gruppo PRN dopo il controllo iniziale suggerisce che vi è una continua necessità di antivenina per un trattamento adeguato.

Tabella 7 Incidenza inferiore della ricorrenza di coagulopatie al follow-up in gruppi programmati e PRN

Figura 2 - Modifica della conta piastrinica nei singoli pazienti tra visite di follow -up e scarico

I pazienti nei gruppi programmati e PRN sono tracciati separatamente. Più pazienti nel gruppo PRN hanno mostrato una riduzione della conta piastrinica dopo la dimissione che nel gruppo programmato. Vengono mostrati solo i pazienti che mostrano una porta piastrinica ridotta dopo la dimissione.

Studi post -marketing

Dopo l'approvazione di marketing di CroFab è stato condotto uno studio retrospettivo per valutare l'efficacia di crofab in grave envenomazione. Questo studio è stato una revisione del grafico retrospettivo multicentrico delle cartelle cliniche dei pazienti con mobili di serpente trattati con crofab e hanno confrontato il trattamento e gli esiti di envenomazioni gravi a quelle di envenomazioni lievi e moderate. La variabile di efficacia primaria era la gravità dell'envenoma determinata da un punteggio di gravità a 7 punti. I pazienti sono stati classificati come aventi lievi envenomazioni moderate o gravi in ​​base ai loro punteggi appena prima di ricevere antivenom. Quei soggetti con un punteggio di gravità di 5 o 6 all'inizio della terapia antivenom erano a priori definito come envenomazioni gravi; Quelli con un punteggio di 3 o 4 sono stati definiti come envenomazioni moderate e quelli con un punteggio di 1 o 2 sono stati definiti come envenomazioni lievi (vedere la Tabella 5). Un totale di 247 pazienti di tutte le gravità sono stati inclusi nello studio. I pazienti con dati sufficienti per determinare la gravità di base sono stati inclusi nella valutazione di efficacia; Ciò comprendeva una coorte di 209 pazienti di cui 28 sono stati classificati come gravi.

Il miglioramento del punteggio di gravità è stato osservato in tutti i 28 pazienti gravemente envenomati. Il miglioramento è stato notato in ognuno degli effetti di veleno gravi studiati, tra cui dolore agli arti e gonfiore degli effetti gastrointestinali e neurologici respiratori cardiovascolari, nonché la trombocitopenia sindrome da coagulopatia/defibinazione e sanguinamento significativo/spontaneo. La dose mediana di crofab somministrata per controllare questi gravi effetti di veleno era di 9,0 fiale (mediana di 2,0 dosi). Il controllo iniziale dell'envenoma è stato raggiunto nel 57% (16/28) di pazienti gravemente envenomati e 87% (158/181) di pazienti lievi/moderati envenomati. In entrambi i gruppi l'incapacità di raggiungere il controllo iniziale era più comunemente attribuibile alla coagulopatia persistente e/o alla trombocitopenia sebbene sia stato riportato un sanguinamento significativo dal punto di vista medico (che si verifica solo in 1 paziente grave che non ha raggiunto il controllo iniziale). Tutti e 12 i pazienti gravi che non hanno raggiunto il controllo iniziale hanno ricevuto solo una dose di bolo da 4 a 6 fiale per cercare di ottenere il controllo iniziale dell'envenoma. Dei 23 casi lievi/moderati che non hanno raggiunto il controllo iniziale 19 non hanno seguito il dosaggio raccomandato per il numero di dosi e fiale. Se il controllo iniziale avrebbe potuto essere raggiunto con dosi iniziali più grandi di antIEvenom non può essere determinato da questo studio retrospettivo. Tutti i pazienti se hanno raggiunto il controllo iniziale o meno hanno subito un significativo miglioramento degli effetti del veleno e hanno ridotto i punteggi di gravità dopo aver ricevuto crofab. Tra i pazienti con envenomazione grave che non hanno raggiunto il controllo iniziale il punteggio di gravità mediana è migliorato da 5,0 (intervallo: 5,0 - 6,0) prima della somministrazione di CroFab a 2,0 (intervallo: 1.0 - 4,0) all'ultima dose di carico. Nessun paziente in questa analisi aveva un punteggio di gravità superiore a 3,0 al momento della valutazione clinica finale.

Riferimenti

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5. Lyons WJ. Profonda trombocitopenia associata all'envenoma della rubber di Crotalus: un caso clinico. Toxicon 1971; 9: 237 240.

Informazioni sul paziente per crofab

• Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico se sperimentano lividi o sanguinanti insoliti (ad esempio sanguinamento eccessivo di spurgo e trasudazione del sangue eccessivo e trasudazione eccessiva da perenne e di trasporto persistente da lesioni superficiali) dopo dimissioni ospedaliere.
  • Tale livido o sanguinamento può verificarsi per un massimo di 1 settimana o più dopo il trattamento iniziale.
• Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico se si verificano segni e sintomi di reazioni allergiche ritardate o di malattia sierica (ad es. Rash pruritus orticaria) dopo la dimissione dell'ospedale.