Clozaril

AVVERTIMENTO

Grave neutropenia; Ipotensione ortostatica bradicardia e sincope; CONFISCA; Miocardite e cardiomiopatia; Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Grave neutropenia

Il trattamento con clozaril ha causato una neutropenia grave definita come un conteggio assoluto di neutrofili (ANC) inferiore a 500/μl. La neutropenia grave può portare a gravi infezioni e morte. Prima di iniziare il trattamento con Clozaril, un ANC basale deve essere almeno 1500/ μl per la popolazione generale; e deve essere almeno 1000/μL per i pazienti con neutropenia etnica benigna documentata (Ben). Durante il trattamento i pazienti devono avere un monitoraggio ANC regolare. Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente i sintomi coerenti con neutropenia o infezione grave (ad es. Debolezza della febbre Letargia o mal di gola) [vedi Dosaggio e amministrazione e avvertimenti e PRECAUZIONI ].

A causa del rischio di grave neutropenia, Clozaril è disponibile solo attraverso un programma limitato nell'ambito di una strategia di mitigazione della valutazione del rischio (REMS) chiamato programma REMS Clozapine. [Vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Ipotensione ortostatica Bradicardia Syncope

Ipotensione ortostatica La sincope bradicardia e l'arresto cardiaco si sono verificati con il trattamento con clozaril. Il rischio è più alto durante il periodo di titolazione iniziale, in particolare con una rapida escalation della dose. Queste reazioni possono verificarsi con la prima dose con dosi a partire da 12,5 mg al giorno. Iniziare il trattamento a 12,5 mg una o due volte al giorno; titolare lentamente; e utilizzare dosaggi divisi. Utilizzare clozaril con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o condizioni predisponenti all'ipotensione (ad esempio l'uso di disidratazione di farmaci antiipertensivi) [vedi Dosaggio e amministrazione e avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Convulsioni

Convulsioni have occurred with Clozaril treatment. The risk is dose-related. Iniziare il trattamento at 12.5 mg titrate gradually E use divided dosing. Use caution when administering Clozaril to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (CNS pathology medications that lower the seizure threshold alcohol abuse). Caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others [see Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Miocardite e cardiomiopatia

La miocardite fatale e la cardiomiopatia si sono verificate con il trattamento con clozaril. Interrompere il clozaril e ottenere una valutazione cardiaca al momento del sospetto di queste reazioni. Generalmente i pazienti con miocardite o cardiomiopatia correlata al clozaril non devono essere ricaricati con clozaril. Considera la possibilità della miocardite o della cardiomiopatia se si verificano le palpitazioni di tachicardia del dolore toracico di ipotensione di ipotensione o ecg e si verificano avvertimenti e si verificano avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad un aumentato rischio di morte. Clozaril non è approvato per l'uso in pazienti con psicosi correlata alla demenza [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Clozaril

Clozaril® (clozapina) Un farmaco antipsicotico atipico è un derivato di dibenzodiazepina triciclico 8-cloro-11- (4-metil-1-piperazinil) -5H-dibenzo [BE] [14] diazepina. La formula strutturale è

Clozaril è disponibile in compresse giallo pallido di 25 mg e 100 mg per la somministrazione orale.

Ingrediente attivo: Clozapina

Gli ingredienti inattivi sono amido povidone (mais) e talco dell'amido povidone stearato di magnesio di magnesio colloidale e talco.

Usi per clozaril

Schizofrenia resistente al trattamento

Clozaril è indicato per il trattamento di pazienti gravemente malati con schizofrenia che non rispondono adeguatamente al trattamento antipsicotico standard. A causa dei rischi di neutropenia grave e convulsioni associate al suo uso Clozaril dovrebbe essere usato solo nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento antipsicotico standard [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

L'efficacia del clozaril nella schizofrenia resistente al trattamento è stata dimostrata in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato attivo che confronta il clozaril e la clorpromazina nei pazienti che avevano fallito altri antipsicotici [vedi Studi clinici ].

Riduzione del rischio di comportamento suicidario ricorrente nella schizofrenia o nel disturbo schizoaffettivo

Clozaril è indicato per ridurre il rischio di comportamento suicidario ricorrente nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo che sono giudicati a rischio cronico per la ri-sospesa del comportamento suicidario basato sulla storia e sul recente stato clinico. Il comportamento suicidario si riferisce alle azioni di un paziente che si è messo a rischio di morte.

L'efficacia di Clozaril nel ridurre il rischio di comportamento suicidario ricorrente è stata dimostrata in un periodo di trattamento di due anni nello studio intersetto ™ [vedi Studi clinici ].

Dosaggio for Clozaril

Test di laboratorio richiesti prima dell'inizio e durante la terapia

Prima di iniziare il trattamento con Clozaril, è necessario ottenere un ANC basale. L'ANC basale deve essere almeno 1500/μL per la popolazione generale e almeno 1000/μL per i pazienti con neutropenia etnica benigna documentata (Ben). Per continuare il trattamento l'ANC deve essere monitorato regolarmente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni sul dosaggio

La dose iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno o due volte al giorno. La dose giornaliera totale può essere aumentata con incrementi da 25 mg a 50 mg al giorno se ben tollerati per ottenere una dose target da 300 mg a 450 mg al giorno (somministrata a dosi divise) entro la fine di 2 settimane. Successivamente la dose può essere aumentata una volta alla settimana o due volte alla settimana con incrementi fino a 100 mg. La dose massima è di 900 mg al giorno. Per ridurre al minimo il rischio di ipotensione ortostatica bradicardia e sincope è necessario utilizzare questo programma di titolazione graduale di dose di partenza bassa e dosaggi divisi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Clozaril può essere preso con o senza cibo [vedi Farmacocinetica ].

Trattamento di mantenimento

Generalmente i pazienti che rispondono a Clozaril dovrebbero continuare il trattamento di mantenimento sulla loro dose efficace oltre l'episodio acuto.

Interruzione del trattamento

Il metodo di interruzione del trattamento varierà a seconda dell'ultimo ANC del paziente:

• Vedere le tabelle 2 o 3 per il monitoraggio ANC appropriato in base al livello di neutropenia se è necessaria una interruzione brusca di trattamento a causa della neutropenia da moderata a grave.
• Ridurre gradualmente la dose per un periodo da 1 a 2 settimane se si prevede la cessazione della terapia con clozaril e non vi sono prove di neutropenia da moderata a grave.
• Per una brusca interruzione della clozapina per un motivo non correlato alla continuazione della neutropenia del monitoraggio ANC esistente per i pazienti della popolazione generale fino a quando il loro ANC non è ≥1500/μL e per i pazienti BEN fino a quando il loro ANC è ≥1000/μl o superiore al loro basale.
• È richiesto un monitoraggio ANC aggiuntivo per qualsiasi insorgenza di segnalazione del paziente della febbre (temperatura di 38,5 ° C o 101,3 ° F o superiore) durante le 2 settimane dopo l'interruzione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricorrenza di sintomi psicotici e sintomi correlati al rimbalzo colinergico come il vomito e la diarrea di nausea di nausea e la diarrea di sudorazione sudata abbondante.

Re-inizio del trattamento

Quando si riavvia clozaril in pazienti che hanno interrotto il clozaril (cioè 2 giorni o più dall'ultima dose) si riavviano con 12,5 mg una volta al giorno o due volte al giorno. Ciò è necessario per ridurre al minimo il rischio di bradicardia e sincope di ipotensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If that dose is well-tolerated the dose may be increased to the previously therapeutic dose more quickly than recommended for initial treatment.

Dosaggio Adjustments With Concomitant Use Of CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Inhibitors Or CYP1A2 CYP3A4 Inducers

Gli aggiustamenti della dose possono essere necessari nei pazienti con uso concomitante di: forti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina ciprofloxacina o enoxacina); inibitori del CYP1A2 moderati o deboli (ad es. Contraccettivi orali o caffeina); Inibitori del CYP2D6 o CYP3A4 (ad esempio cimetidina escitalopram eritromicina paroxetina bupropione fluoxetina chinidina duloxetina terbinafina o sertralina); Induttori del CYP3A4 (ad es. Phenytoin Carbamazepine St. John's Wort and Rifampin); o induttori CYP1A2 (ad es. Fumo di tabacco) (Tabella 1) [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tabella 1: aggiustamento della dose nei pazienti che assumono farmaci concomitanti

Compromissione renale o epatica o cyp2d6 poveri metabolizzatori

Potrebbe essere necessario ridurre la dose di clozarile in pazienti con significativa compromissione renale o epatica o nei metabolizzatori poveri del CYP2D6 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Clozaril (clozapina) è disponibile come compresse non rivestite da 25 mg 50 mg e 100 mg giallo pallido rotondo con un punteggio facilitato su un lato. Clozaril (clozapina) compresse da 200 mg sono compresse giallo pallido a forma di capsule con un punteggio facilitato su un lato.

Compresse Clozaril® (clozapina)

25 mg

Compressa rotonda giallo pallido non rivestito. Debossato con Clozaril una volta alla periferia di un lato. Debossato con un punteggio facilitato e 25 una volta dall'altra parte. Bottiglia di 100 .......... Ndc 69809-0126-05

50 mg

Compressa rotonda giallo pallido non rivestito. Debossato con Clozaril una volta alla periferia di un lato. Debossato 50 un punteggio facilitato e mg dall'altra parte. Bottiglia di 100 .......... Ndc 69809-0130-05

100 mg

Compressa rotonda giallo pallido non rivestito. Debossato con Clozaril una volta alla periferia di un lato. Debossato con un punteggio facilitato e 100 una volta dall'altra parte. Bottiglia di 100 .......... Ndc 69809-0127-05

200 mg

Compressa non rivestita giallo pallido a forma di capsula. Debossato con Clozaril una volta su un lato. Debossato con 200 un punteggio facilitato e mg dall'altra parte. Bottiglia di 100 .......... Ndc 69809-0135-05

Archiviazione e maneggevolezza

La temperatura di accumulo non deve superare i 30 ° C (86 ° F).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Distribuito da: HLS Therapeutics (USA) Inc. Rosemont PA 19010 (844) 457-8721. Revisionato: febbraio 2021

Effetti collaterali for Clozaril

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Grave neutropenia [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotensione ortostatica bradicardia e sincope [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Cade [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Convulsioni [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Miocardite cardiomiopatia e incompetenza della valvola mitrale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipomotilità gastrointestinale con gravi complicanze [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Eosinofilia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento dell'intervallo di QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Cambiamenti metabolici (iperglicemia e diabete mellito dislipidemia e aumento di peso) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome maligna neurolettica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Epatotossicità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Febbre [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Embolia polmonare [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità anticolinergica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Interferenza con prestazioni cognitive e motorie [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Dyskinesia tardiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse cerebrovascolari [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Recidiva di psicosi e rimbalzo colinergico dopo brusca sospensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥5%) tra gli studi clinici di Clozaril erano: reazioni del SNC tra cui vertigini sedazioni/mal di testa vertigini e tremore; reazioni cardiovascolari tra cui ipotensione e sincope di tachicardia; reazioni del sistema nervoso autonomo tra cui ipersalivazione sudata secca secca e disturbi visivi; reazioni gastrointestinali tra cui costipazione e nausea; e febbre. La tabella 9 riassume le reazioni avverse più comunemente riportate (≥5%) nei pazienti trattati con clozaril (rispetto ai pazienti trattati con clorpromazina) nello studio fondamentale controllato di 6 settimane nella schizofrenia resistente al trattamento.

Tabella 9: reazioni avverse comuni (≥5%) nello studio randomizzato di clorpromazina randomizzato nella schizofrenia resistente al trattamento

La tabella 10 riassume le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con clozaril ad una frequenza di 2% o superiore in tutti gli studi di Clozaril (escluso lo studio intersetto ™ a 2 anni). Queste tariffe non sono adeguate per la durata dell'esposizione.

Tabella 10: reazioni avverse (≥2%) riportate nei pazienti trattati con clozaril (n = 842) in tutti gli studi di Clozaril (escluso lo studio intersetto ™ a 2 anni)

La tabella 11 riassume le reazioni avverse più comunemente riportate (> 10% del gruppo clozaril o olanzapina) nello studio intersetto ™. Questo è stato uno studio di due anni adeguato e ben controllato che ha valutato l'efficacia del clozaril rispetto all'olanzapina nel ridurre il rischio di comportamento suicidario nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. Le tariffe non sono adeguate per la durata dell'esposizione.

Tabella 11: Incidenza di reazioni avverse nei pazienti trattati con clozaril o olanzapina nello studio intersetto ™ (≥10% nel gruppo clozaril o olanzapina)

Distonia

Effetto di classe

I sintomi della distonia prolungati a contrazioni anormali di gruppi muscolari possono verificarsi negli individui sensibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo a volte progredendo alla tensione della gola che deglutisce difficoltà di difficoltà a respirare e/o sporgenza della lingua. Mentre questi sintomi possono verificarsi a basse dosi, si verificano più frequentemente e con maggiore gravità con alta potenza e a dosi più elevate di farmaci antipsicotici di prima generazione. Un elevato rischio di distonia acuta si osserva nei maschi e nei gruppi di età più giovani.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione della clozapina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Sistema nervoso centrale

ELEIUM EEEG Myoclonus anormale parestesia possibile Cataplessia Epilepticus Sintomi compulsivi ossessivi Sindrome delle gambe senza riposo e reazioni avverse di rimbalzo colinergico post-intercontinuazione.

Cardiovascolare System

Palpitazioni di tachicardia atriale o ventricolare Palpitazioni Qt Interval di prolungazione Torsade De Pointes incompetenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia correlata alla clozapina Miocardio miocardite cardiaca miocardite e edema peroorbitale.

Sistema endocrino

Pseudoochromocitoma

Gastrointestinale System

Pancreatite acuta disfagia ghiandola salivare gonfiore colite megacolon ischemia o infarto.

Sistema epatobiliare

Colestasis epatite da epatite epatotossicità steatosi epatica necrosi epatica fibrosi epatica fibrosi epatica cirrosi epatica lesioni epatiche (colestatico epatico e miscelato) e insufficienza epatica.

Disturbi del sistema immunitario

Vasculite leucocitoclastica dell'angioedema.

Urogenitale System

Nefrite interstiziale acuta Nocurnal enuresi Priapismo insufficienza renale ed eiaculazione retrograda.

Pelle And Subcutaneous Tissue Disorders

Reazioni di ipersensibilità: fotosensibilità vasculite eritema multiforme di pigmentazione della pelle e sindrome di Stevens-Johnson.

Sistema muscoloscheletrico e disturbi del tessuto connettivo

Rhabdomiolisi della sindrome miaastenica e lupus eritematoso sistemico.

Sistema respiratorio

Aspirazione Polmonite pneumonite pneumonite inferiore Infezione del tratto respiratorio Apnea notturna.

Sistema emico e linfatico

La leucopenia moderata o grave lieve granulocitosi granulocitopenia WBC ha ridotto la trombosi a vena profonda elevata di emoglobina/emoglobina e ematocrito di sedimentazione degli eritrociti (ESR) ha aumentato la trombocitosi sepsis e la trombocitopenia.

Disturbi della visione

Glaucoma ad angolo stretto.

Varie

Poliserosite da iponatrosite da iponatrosite da iponatrosite e perdita di peso.

Interazioni farmacologiche for Clozaril

Potenziale per altri farmaci colpiscono il clozaril

La clozapina è un substrato per molti isozimi del citocromo P450 in particolare CYP1A2 CYP3A4 e CYP2D6. Usare cautela quando si somministra clozaril in concomitanza con farmaci che sono induttori o inibitori di questi enzimi.

Inibitori del CYP1A2

L'uso concomitante di inibitori del clozaril e del CYP1A2 può aumentare i livelli plasmatici di clozapina potenzialmente con conseguenti reazioni avverse. Ridurre la dose di clozaril a un terzo della dose originale quando il clozaril è amministrato in modo conciso con forti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina ciprofloxacina o enoxacina). La dose di clozaril dovrebbe essere aumentata alla dose originale quando viene sospesa la somministrazione di forti inibitori del CYP1A2 [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Gli inibitori del CYP1A2 moderati o deboli includono contraccettivi orali e caffeina. Monitorare attentamente i pazienti quando il clozaril è somministrato con questi inibitori. Prendi in considerazione la riduzione del dosaggio di clozaril se necessario [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Inibitori del CYP2D6 e CYP3A4

Il trattamento concomitante con inibitori di clozaril e CYP2D6 o CYP3A4 (ad es. Cimetidina escitalopram eritromicina paroxetina bupropione fluoxetina chinidina duloxetina terbinafina o sertralina) può aumentare i livelli di clozapina e portare a reazioni avverse [vedi Farmacologia clinica ]. Use caution E monitor patients closely when using such inhibitors. Consider reducing the Clozaril dose [see Dosaggio e amministrazione ].

Induttori CYP1A2 e CYP3A4

Il trattamento concomitante con farmaci che inducono il CYP1A2 o il CYP3A4 può ridurre la concentrazione plasmatica di clozapina con conseguente riduzione dell'efficacia del clozaril. Il fumo di tabacco è un induttore moderato di CYP1A2. Forti induttori del CYP3A4 includono il fenitoina di carbamazepina di San Giovanni di San Giovanni e Rifampin. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di clozaril se usato in concomitanza con induttori di questi enzimi. Tuttavia, non è raccomandato un uso concomitante di clozaril e forti induttori del CYP3A4 [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Prendi in considerazione la riduzione del dosaggio di clozaril durante l'interruzione degli induttori di enzimi minimizzati; Perché l'interruzione degli induttori può provocare un aumento dei livelli plasmatici di clozapina e un aumento del rischio di reazioni avverse [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmaci anticolinergici

Il trattamento concomitante con clozapina e altri farmaci con attività anticolinergica (ad es. Benztropina ciclobenzaprina diphenidramina) può aumentare il rischio di tossicità anticolinergica e gravi reazioni avverse gastrointestinali correlate all'ipomotilità. Evita l'uso concomitante di clozaril con farmaci anticolinergici quando possibile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Piccola pillola blu rotonda A 215

Farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT

Usare cautela durante la somministrazione di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT o inibiscono il metabolismo della clozapina. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g. ziprasidone iloperidone chlorpromazine thioridazine mesoridazine droperidol and pimozide) specific antibiotics (e.g. erythromycin gatifloxacin moxifloxacin sparfloxacin) Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Classe III antiaritmica (ad es. Amiodarone sotalolo) e altri (ad esempio la pentamidina levometadil acetato di acetato alfantrina mefrochina dolasetron mesilato probucol o tacrolimus) [vedi) [vedi) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Potenziale per Clozaril di colpire altri farmaci

L'uso concomitante di clozaril con altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6 può aumentare i livelli di questi substrati CYP2D6. Usare cautela quando si somministrano Clozaril con altri farmaci che vengono metabolizzati dal CYP2D6. Potrebbe essere necessario utilizzare dosi più basse di tali farmaci di solito prescritti. Tali farmaci includono antidepressivi specifici fenotiazine carbamazepina e antiaritmica di tipo 1c (ad esempio fececainide di propafenone ed encainide).

Avvertimenti per Clozaril

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Clozaril

Grave neutropenia

Sfondo

Clozaril can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count (ANC)) defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC) including differential E is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: L'ANC è uguale al conteggio totale di WBC moltiplicato per la percentuale totale di neutrofili ottenuti dal differenziale (neutrofili SEGS più bande di neutrofili). Altri granulociti (basofili ed eosinofili) contribuiscono con una neutropenia e la loro misurazione non è necessaria [vedi Reazioni avverse ]. Neutropenia may be mild moderate or severe (see Tables 2 E 3). To improve E stEardize understEing severe neutropenia replaces the previous terms severe leukopenia severe granulocytopenia or agranulocytosis.

Grave neutropenia anc meno di ( <) 500/μL occurs in a small percentage of patients taking Clozaril E is associated with an increase in the risk of serious E potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment E then declines. The mechanism by which Clozaril causes neutropenia is unknown E is not dose-dependent.

Due algoritmi di gestione separati sono forniti al di sotto dei primi per i pazienti nella popolazione generale e il secondo per i pazienti identificati per avere neutropenia basale.

Clozaril Treatment And Monitoring In The General Patient Population (see Table 2)

Ottieni un CBC incluso il valore ANC prima di iniziare il trattamento con Clozaril per garantire la presenza di un normale conteggio dei neutrofili di base (uguale o maggiore di 1500/μl) e per consentire confronti successivi. I pazienti nella popolazione generale con un ANC pari o maggiore di (≥) 1500/μl sono considerati all'interno di un intervallo normale (Tabella 2) e sono idonei ad iniziare il trattamento. È necessario un monitoraggio settimanale ANC per tutti i pazienti durante i primi 6 mesi di trattamento. Se l'ANC di un paziente rimane pari o superiore a 1500/μL per i primi 6 mesi di frequenza di monitoraggio del trattamento, può essere ridotto ogni 2 settimane per i prossimi 6 mesi. Se l'ANC rimane uguale o superiore a 1500/μl per i secondi 6 mesi di terapia continua la frequenza di monitoraggio dell'ANC può essere ridotto a una volta ogni 4 settimane in seguito.

Tabella 2: Raccomandazioni sul trattamento Clozaril basate sul monitoraggio assoluto dei neutrofili (ANC) per la popolazione generale dei pazienti

Clozaril Treatment And Monitoring In Patients With Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

La neutropenia etnica benigna (BEN) è una condizione osservata in alcuni gruppi etnici i cui valori ANC medi sono inferiori alle gamme di laboratorio standard per i neutrofili. È più comunemente osservato negli individui di origine africana (prevalenza approssimativa del 25-50%) alcuni gruppi etnici mediorientali e in altri gruppi etnici non caucasici con pelle più scura. Ben è più comune negli uomini. I pazienti con BEN hanno il normale numero di cellule staminali ematopoietiche e la maturazione mieloide sono sani e non soffrono di infezioni ripetute o gravi. Non sono ad aumentato rischio di sviluppare la neutropenia indotta da clozaril. Potrebbe essere necessaria un'ulteriore valutazione per determinare se la neutropenia basale è dovuta a Ben. Considera la consultazione dell'ematologia prima di iniziare o durante il trattamento con clozaril, se necessario.

I pazienti con Ben richiedono un algoritmo ANC diverso per la gestione di Clozaril a causa dei loro livelli ANC basali più bassi. La tabella 3 fornisce linee guida per la gestione del trattamento con clozaril e il monitoraggio ANC nei pazienti con BEN.

Tabella 3: pazienti con neutropenia etnica benigna (Ben); Raccomandazioni sul trattamento Clozaril basate sul monitoraggio assoluto dei neutrofili (ANC)

Linee guida generali per la gestione di tutti i pazienti con febbre o con neutropenia

• Febbre: Interrupt Clozaril as a precautionary measure in any patient who develops fever defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater E obtain an ANC level. Febbre is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC inferiore a 1000/μL: se la febbre si verifica in qualsiasi paziente con un ANC inferiore a 1000/μl, avvia il workup e il trattamento adeguati per l'infezione e fare riferimento alle tabelle 2 o 3 per la gestione.
• Prendi in considerazione la consultazione ematologica.
• Vedere Sindrome maligna neurolettica [NMS] E Febbre under AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI e istruzioni per i pazienti sotto Informazioni sul paziente .

Ricarica dopo un ANC inferiore a 500/μl (neutropenia grave)

Per alcuni pazienti che subiscono una neutropenia grave legata al clozaril, il rischio di gravi malattie psichiatriche a causa della discontinulazione del trattamento con clozaril può essere maggiore del rischio di richallenge (ad esempio pazienti con gravi malattie schizofreniche che non hanno opzioni di trattamento diverse da clozaril). Una consultazione di ematologia può essere utile per decidere di ricaricare un paziente. In generale, tuttavia, non ricaricano i pazienti che sviluppano neutropenia grave con clozaril o un prodotto di clozapina.

Se un paziente verrà ricaricato, il medico dovrebbe prendere in considerazione le soglie fornite nelle tabelle 2 e 3 la storia medica e psichiatrica del paziente una discussione con il paziente e il suo caregiver sui benefici e sui rischi della richallenge di Clozaril e della gravità e delle caratteristiche dell'episodio neutropenico.

Usando clozaril con altri farmaci associati alla neutropenia

Non è chiaro se l'uso simultaneo di altri farmaci noti per causare neutropenia aumenti il ​​rischio o la gravità della neutropenia indotta da clozaril. Non esiste una forte logica scientifica per evitare il trattamento con clozaril nei pazienti trattati contemporaneamente con questi farmaci. Se il clozaril viene utilizzato contemporaneamente con un agente noto per causare neutropenia (ad esempio alcuni agenti chemioterapici) considerano il monitoraggio dei pazienti più da vicino rispetto alle linee guida di trattamento fornite nelle tabelle 2 e 3. Consultare l'oncologo curante nei pazienti che ricevono concomitanti chemioterapia .

Programma REMS di Clozapine

Clozaril is only available through a restricted program under a REMS called the Programma REMS di Clozapine because of the risk of severe neutropenia.

I requisiti notevoli del programma REMS di Clozapine includono:

• Gli operatori sanitari che prescrivono Clozaril devono essere certificati con il programma iscrivendo e completando la formazione
• I pazienti che ricevono clozaril devono essere arruolati nel programma e rispettare i requisiti di test e monitoraggio ANC
• Le farmacie che dispensano il clozaril devono essere certificate con il programma iscrivendo e completando la formazione e devono solo rinunciare ai pazienti che hanno diritto a ricevere Clozaril

Ulteriori informazioni sono disponibili su www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.

Ipotensione ortostatica bradicardia e sincope

Ipotensione bradycardia syncope E cardiac arrest have occurred with Clozapina treatment. The risk is highest during the initial titration period particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Il trattamento deve iniziare a una dose massima di 12,5 mg una volta al giorno o due volte al giorno. La dose giornaliera totale può essere aumentata con incrementi da 25 mg a 50 mg al giorno se ben tollerata a una dose target da 300 mg a 450 mg al giorno (somministrata a dosi divise) entro la fine di 2 settimane. Successivamente la dose può essere aumentata settimanalmente o due volte alla settimana con incrementi fino a 100 mg. La dose massima è di 900 mg al giorno. Utilizzare la titolazione cauta e un programma di dosaggio diviso per ridurre al minimo il rischio di gravi reazioni cardiovascolari [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Clozaril (i.e. 2 days or more since the last dose) re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily [see Dosaggio e amministrazione ].

Utilizzare clozaril con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare (storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca dell'ischemia o anomalie di conduzione) e condizioni cerebrovascolari che predispongono i pazienti all'ipotensione (ad esempio un uso concomitante della disidratazione antiipertensive e dell'ipovolmia).

Cadute

Clozaril may cause somnolence postural hypotension motor E sensory instability which may lead to falls E consequently fractures or other injuries. For patients with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects complete fall risk assessments when initiating antipsychotic treatment E recurrently for patients on long­term antipsychotic therapy.

Convulsioni

È stato stimato che convulsioni si verifichi in associazione con l'uso di clozapina ad un'incidenza cumulativa a un anno di circa il 5% in base al verificarsi di uno o più convulsioni in 61 su 1743 pazienti esposti alla clozapina durante i suoi test clinici prima del marketing domestico (cioè un tasso di rozzo del 3,5%). Il rischio di convulsioni è legato alla dose. Iniziare il trattamento con una dose bassa (NULL,5 mg) titola lentamente e utilizzare un dosaggio diviso.

Usare cautela durante la somministrazione di clozaril ai pazienti con una storia di convulsioni o altri fattori di rischio predisponenti per convulsioni (ad esempio traumi criminali o altri uso patologico del SNC di farmaci che riducono la soglia di convulsione o l'abuso di alcol). A causa del rischio sostanziale di crisi associata all'uso di clozaril che avvertono i pazienti di impegnarsi in qualsiasi attività in cui la perdita improvvisa di coscienza potrebbe causare gravi rischi per se stessi o per gli altri (ad es. Guida di un'arrampicata su macchinari complessi operativi automobilistici).

Cardiomiopatia da miocardite e incompetenza della valvola mitrale

La miocardite e la cardiomiopatia si sono verificate con l'uso di clozaril. Queste reazioni possono essere fatali. Interrompere il clozaril e ottenere una valutazione cardiaca con sospetto di miocardite o cardiomiopatia. Generalmente i pazienti con una storia di miocardite o cardiomiopatia associata alla clozapina non devono essere ricaricati con clozaril. Tuttavia, se il beneficio del trattamento con clozaril viene giudicato supera i potenziali rischi di miocardite ricorrente o cardiomiopatia, il medico può prendere in considerazione la ricarica con Clozaril in consultazione con un cardiologo dopo una valutazione cardiaca completa e sotto stretto monitoraggio.

Considera la possibilità di miocardite o cardiomiopatia nei pazienti che ricevono clozaril che presentano tachicardia persistente alla dispnea del dolore toracico a riposo palpitazioni febbre flu-like sintomi ipotensione Altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca delle onde r). La miocardite si presenta più frequentemente nei primi 2 mesi di trattamento con clozapina. I sintomi della cardiomiopatia si verificano generalmente successivi alla miocardite associata alla clozapina e di solito dopo 8 settimane di trattamento. Tuttavia, la miocardite e la cardiomiopatia possono verificarsi in qualsiasi periodo durante il trattamento con clozaril. È comune per i sintomi simili all'influenza non specifici come il dolore toracico pleuritico di calaise e le febbri di basso grado per precedere segni più evidenti di insufficienza cardiaca. I risultati tipici di laboratorio includono l'elevata troponina I o T a elevata creatinina chinasi-MB eosinofilia periferica e proteina C-reattiva elevata (CRP). Il roentgenogramma toracico può dimostrare l'ingrandimento della silhouette cardiaca e l'imaging cardiaco (studi di ecocardiogramma radionucleotidico o cateterizzazione cardiaca) possono rivelare prove della disfunzione ventricolare sinistra. Nei pazienti a cui viene diagnosticata la cardiomiopatia durante l'assunzione di incompetenza della valvola mitrale clozaril. Questi casi hanno riportato un rigurgito mitrale lieve o moderato sull'ecocardiografia bidimensionale. Nei pazienti con sospetta cardiomiopatia considera un esame Doppler 2D-eco per identificare l'incompetenza della valvola mitrale.

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad un aumentato rischio di morte. Le analisi di 17 studi controllati con placebo (durata modale di 10 settimane) in gran parte nei pazienti che assumono farmaci antipsicotici atipici hanno rivelato un rischio di morte in pazienti trattati con farmaci compresi tra 1,6 e 1,7 volte il rischio di morte nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con farmaci è stato di circa il 4,5% rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo. Sebbene le cause della morte siano state varie, la maggior parte delle morti sembrava essere cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite) in natura. Studi osservazionali suggeriscono che simile al trattamento atipico di farmaci antipsicotici con farmaci antipsicotici convenzionali può aumentare la mortalità in questa popolazione. La misura in cui i risultati dell'aumento della mortalità negli studi osservazionali possono essere attribuiti al farmaco antipsicotico rispetto ad alcune caratteristiche dei pazienti non è chiara. Clozaril non è approvato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza [vedi Avvertenza in scatola ].

Gastrointestinale Hypomotility With Severe Complications

Si sono verificate gravi reazioni avverse gastrointestinali con l'uso di clozaril principalmente a causa dei suoi potenti effetti anticolinergici e della conseguente ipomotilità gastrointestinale. Nell'esperienza post di marketing gli effetti sono vanno dalla costipazione a ileo paralitico. L'aumento della frequenza di costipazione e la diagnosi ritardata e il trattamento hanno aumentato il rischio di gravi complicanze dell'ipomotilità gastrointestinale con conseguente ostruzione intestinale IMPAZIONE FECAL Megacolon e ischemia intestinale o infarto [vedi Reazione avversa ]. These reactions have resulted in hospitalization surgery E death. The risk of severe adverse reactions is further increased with anticholinergic medications (E other medications that decrease gastrointestinal peristalsis); therefore concomitant use should be avoided when possible [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Prima di iniziare lo schermo di Clozaril per costipazione e trattare, se necessario. I sintomi soggettivi di costipazione potrebbero non riflettere accuratamente il grado di ipomotilità gastrointestinale nei pazienti trattati con clozaril. Pertanto, rivalutare frequentemente la funzione intestinale con un'attenta attenzione a eventuali cambiamenti nella frequenza o nel carattere dei movimenti intestinali, nonché segni e sintomi di complicanze dell'ipomotilità (ad esempio dolore addominale addominale a vomito di nausea). Se la costipazione o l'ipomotilità gastrointestinale vengono identificate da vicino e trattano prontamente con appropriati lassativi necessari per prevenire gravi complicanze. Prendi in considerazione i lassativi profilattici in pazienti ad alto rischio.

Eosinofilia

Eosinofilia defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL has occurred with Clozaril treatment. In clinical trials approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients it has been associated with myocarditis pancreatitis hepatitis colitis E nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia E systemic symptoms syndrome (DRESS) also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS). If eosinophilia develops during Clozaril treatment evaluate promptly for signs E symptoms of systemic reactions such as rash or other allergic symptoms myocarditis or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If Clozaril-related systemic disease is suspected discontinue Clozaril immediately.

Se viene identificata una causa di eosinofilia non correlata al clozaril (ad esempio allergie di asma, le infezioni parassitarie vascolari del collagene e neoplasie specifiche) trattano la causa sottostante e continua a clozaril.

L'eosinofilia correlata alla clozapina si è verificata anche in assenza di coinvolgimento degli organi e può risolvere senza intervento. Ci sono segnalazioni di richallenge di successo dopo l'interruzione della clozapina senza recidiva di eosinofilia. In assenza di coinvolgimento degli organi continuano a clozaril con un attento monitoraggio. Se il numero totale di eosinofili continua ad aumentare per diverse settimane in assenza di malattie sistemiche, la decisione di interrompere la terapia con clozaril e la ricarica dopo la riduzione del conteggio degli eosinofili dovrebbero basarsi sulla valutazione clinica complessiva in consultazione con un internista o un ematologo.

Prolungamento dell'intervallo di QT

Prolungamento QT Torsade De Pointes e altri aritmie ventricolari pericolose per la vita Arresto cardiaco e morte improvvisa si sono verificati con il trattamento con clozaril. Quando si prescrive Clozaril, considera la presenza di ulteriori fattori di rischio per il prolungamento del QT e gravi reazioni cardiovascolari. Le condizioni che aumentano questi rischi comprendono i seguenti: Storia di prolungamento QT Sindrome QT lunga storia familiare di sindrome di QT lunga o morte cardiaca improvvisa significativa aritmia cardiaca significativa recente infarto miocardico di insufficienza cardiaca non compensata con altri farmaci che causano il trattamento del prolungamento QT con farmaci che inibiscono il metabolismo della clozapina ed elettroliti.

Prima di iniziare il trattamento con Clozaril esegue un'attenta storia medica dell'esame fisico e una storia di farmaci concomitanti. Prendi in considerazione l'idea di ottenere un ECG basale e un pannello di chimica sierica. Corrette anomalie degli elettroliti. Interrompere il clozaril se l'intervallo QTC supera i 500 msec. Se i pazienti sperimentano sintomi coerenti con torsade de pointes o altre aritmie (ad esempio vertigini o palpitazioni presincope di sincope) ottengono una valutazione cardiaca e interrompere il clozaril.

Usare cautela quando si somministrano farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT o inibiscono il metabolismo di Clozaril. I farmaci che causano il prolungamento del QT includono: antipsicotici specifici (ad es. Ziprasidone iloperidone clorpromazina thioridazina mesoridazina droperidol pimozide) antibiotici specifici (ad es. Eritromicina gatifloxacina moxifloxacina sparfloxacina) Classe 1a antiarithmic) Classithmic Medicals (Eytromycin Gatifloxagine Moxifloxacin SPARFLOXACIN CLASTRITHMECHETMICE) o antiaritmica di classe III (ad esempio amiodarone sotalolo) e altri (ad esempio la pentamidina levometadil acetato di metadone alofantrina mefrochina dolasetron mesilato probucol o tacrolimus). La clozapina è principalmente metabolizzata dagli isoenzimi del CYP 1A2 2D6 e 3A4. Il trattamento concomitante con inibitori di questi enzimi può aumentare la concentrazione di clozaril [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

L'iprokalemia e l'ipomagnesemia aumentano il rischio di prolungamento del QT. L'ipokalemia può derivare dalla diarrea della terapia diuretica e da altre cause. Usare cautela nel trattamento dei pazienti a rischio per significativi disturbi degli elettroliti, in particolare l'iperoymia. Ottieni misurazioni di base dei livelli sierici di potassio e magnesio e monitorare periodicamente elettroliti. Correggere le anomalie degli elettroliti prima di iniziare il trattamento con Clozaril.

Cambiamenti metabolici

Atypical antipsychotic drugs including CLOZARIL have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes each drug in the class has its own specific risk profile.

Iperglicemia e diabete mellito

L'iperglicemia in alcuni casi estrema e associata alla chetoacidosi o al coma o alla morte iperosmolare è stata riportata in pazienti trattati con antipsicotici atipici tra cui Clozaril. La valutazione della relazione tra uso antipsicotico atipico e anomalie del glucosio è complicata dalla possibilità di un aumentato rischio di fondo di diabete mellito nei pazienti con schizofrenia e dalla crescente incidenza del diabete mellito nella popolazione generale. Dati questi confondenti, la relazione tra uso antipsicotico atipico e reazioni avverse correlate all'iperglicemia non è completamente compresa. Tuttavia, studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di reazioni avverse legate all'iperglicemia emergenti dal trattamento nei pazienti trattati con gli antipsicotici atipici. Non sono disponibili stime di rischio precise per le reazioni avverse correlate all'iperglicemia nei pazienti trattati con antipsicotici atipici.

I pazienti con una diagnosi stabilita di diabete mellito che sono iniziati su clozaril devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per il diabete mellito (ad es. Storia familiare di obesità del diabete) che stanno iniziando il trattamento con antipsicotici atipici dovrebbero sottoporsi a test di glucosio nel sangue a digiuno all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Qualsiasi paziente trattato con antipsicotici atipici deve essere monitorato per i sintomi dell'iperglicemia, tra cui Polydipsia Polyuria Polyphagia e debolezza. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici dovrebbero sottoporsi a test di glucosio nel sangue a digiuno. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando l'antipsicotico atipico è stato sospeso; Tuttavia, alcuni pazienti hanno richiesto la continuazione del trattamento antidiabetico nonostante l'interruzione del farmaco sospetto.

In un'analisi dei dati aggregati di 8 studi su soggetti adulti con schizofrenia i cambiamenti medi nella concentrazione di glucosio a digiuno nei gruppi clozaril e clorpromazina erano rispettivamente di 11 mg/dL e 4 mg/dl. Una percentuale più elevata del gruppo clozaril ha dimostrato aumenti categorici dal basale nelle concentrazioni di glucosio a digiuno rispetto al gruppo clorpromazina (Tabella 4). Le dosi di clozaril erano 100 € 900 mg al giorno (dose modale media: 512 mg al giorno). La dose massima di clorpromazina era di 1800 mg al giorno (dose modale media: 1029 mg al giorno). La durata mediana dell'esposizione è stata di 42 giorni per clozaril e clorpromazina.

Tabella 4: cambiamenti categorici nel livello di glucosio a digiuno negli studi su soggetti adulti con schizofrenia

Dislipidemia

Alterazioni indesiderate nei lipidi si sono verificate nei pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Clozaril. Si raccomanda il monitoraggio clinico, comprese le valutazioni dei lipidi di follow-up basali e periodiche nei pazienti che utilizzano Clozaril.

In un'analisi dei dati aggregati di 10 studi su soggetti adulti con il trattamento con schizofrenia clozaril è stato associato ad aumenti del colesterolo totale sierico. Non sono stati raccolti dati su colesterolo LDL e HDL. L'aumento medio del colesterolo totale era di 13 mg/dL nel gruppo clozaril e 15 mg/dL nel gruppo clorpromazina. In un'analisi dei dati aggregati di 2 studi su soggetti adulti con il trattamento con schizofrenia clozaril è stato associato ad aumenti dei trigliceridi sierici a digiuno. L'aumento medio del trigliceride a digiuno è stato di 71 mg/dL (54%) nel gruppo clozaril e 39 mg/dL (35%) nel gruppo clorpromazina (Tabella 5). Inoltre, il trattamento con clozaril è stato associato ad aumenti categorici del colesterolo totale sierico e del trigliceride, come illustrato nella Tabella 6. La percentuale di pazienti con aumenti categorici del colesterolo totale o del trigliceride a digiuno è aumentata con la durata dell'esposizione. La durata mediana dell'esposizione a clozaril e clorpromazina è stata rispettivamente di 45 giorni e 38 giorni. La gamma di dose di Clozaril era da 100 mg a 900 mg al giorno; La dose massima di clorpromazina era di 1800 mg al giorno.

Tabella 5: variazioni medie nella concentrazione totale di colesterolo e trigliceridi negli studi su soggetti adulti con schizofrenia

Tabella 6: cambiamenti categorici nelle concentrazioni lipidiche negli studi su soggetti adulti con schizofrenia

Aumento di peso

L'aumento di peso si è verificato con l'uso di antipsicotici, incluso Clozaril. Monitorare il peso durante il trattamento con clozaril. La tabella 7 riassume i dati sull'aumento di peso in base alla durata dell'esposizione raggruppata da 11 studi con clozaril e comparatori attivi. La durata mediana dell'esposizione è stata rispettivamente di 609 728 e 42 giorni nel gruppo clozaril olanzapina e clorpromazina.

Tabella 7: variazione media del peso corporeo (kg) per durata dell'esposizione da studi su soggetti adulti con schizofrenia

La tabella 8 riassume i dati aggregati da 11 studi su soggetti adulti con schizofrenia che dimostrano un aumento di peso ≥7% del peso corporeo rispetto al basale. La durata mediana dell'esposizione è stata rispettivamente di 609 728 e 42 giorni nel gruppo clozaril olanzapina e clorpromazina.

Tabella 8: percentuale di soggetti adulti negli studi sulla schizofrenia con aumento di peso ≥7% rispetto al peso corporeo basale

Sindrome maligna neurolettica

I farmaci antipsicotici tra cui il clozaril possono causare un complesso di sintomi potenzialmente fatale indicato come sindrome neurolettica maligna (NMS). Le manifestazioni cliniche di NMS includono lo stato mentale alterato dalla rigidità muscolare di iperpyrexia e l'instabilità autonomica (impulso irregolare o diaforesi tachicardia della pressione sanguigna e disritmie cardiache). I risultati associati possono includere elevata creatina fosfosfinasi (CPK) mioglobinuria rabdomiolisi e insufficienza renale acuta .

La valutazione diagnostica dei pazienti con questa sindrome è complicata. È importante considerare la presenza di altre gravi condizioni mediche (ad es. Grave infezione della neutropenia ictus di calore Patologia del SNC Patologia della tossicità anticolinergica centrale Sintomi extrapiramidali e febbre farmacologica).

La gestione degli NM dovrebbe includere (1) sospensione immediata di farmaci antipsicotici e altri farmaci non essenziali per la terapia concorrente (2) trattamento sintomatico intensivo e monitoraggio medico e (3) trattamento delle condizioni mediche comorbide. Non esiste un accordo generale su specifici trattamenti farmacologici per NMS.

Se un paziente richiede un trattamento farmacologico antipsicotico dopo il recupero da NMS, la potenziale reintroduzione della terapia farmacologica dovrebbe essere attentamente considerata. NMS può ripresentarsi. Monitorare attentamente se si riavvia il trattamento con antipsicotici.

NMS si è verificato con monoterapia con clozaril e con farmaci concomitanti del SNC incluso il litio.

Epatotossicità

Grave pericolosa per la vita e in alcuni casi l'epatotossicità fatale, compresa la necrosi epatica di insufficienza epatica, sono state riportate negli studi post di marketing in pazienti trattati con clozapina [vedi Reazioni avverse ]. Monitor for the appearance of signs E symptoms of hepatotoxicity such as fatigue malaise anorexia nausea jaundice bilirubinemia coagulopathy E hepatic encephalopathy. Perform serum tests for liver injury E consider permanently discontinuing treatment if hepatitis or transaminase elevations combined with other systemic symptoms are due to Clozapina.

Febbre

Durante la terapia con clozapina i pazienti hanno sperimentato febbre transitoria correlata alla clozapina. L'incidenza di picco è entro le prime 3 settimane di trattamento. Mentre questa febbre è generalmente benigna e auto-limitata, può richiedere l'interruzione del trattamento. La febbre può essere associata a un aumento o una diminuzione del conteggio del WBC. Valuta attentamente i pazienti con febbre per escludere neutropenia o infezione grave. Considera la possibilità di NMS [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Embolia polmonare

L'embolia polmonare e la trombosi in vena profonda si sono verificate nei pazienti trattati con clozaril. Considera la possibilità di embolia polmonare nei pazienti che presentano un dolore al torace della dispnea acuta di trombosi in profondità o con altri segni e sintomi respiratori. Non è chiaro se l'embolus polmonare e la trombosi in vena profonda possano essere attribuiti alla clozapina o ad alcune caratteristiche dei pazienti.

Tossicità anticolinergica

Clozaril has potent anticholinergic effects. Treatment with Clozaril can result in CNS E peripheral anticholinergic toxicity especially at higher dosages or in overdose situations [see Sovradosaggio ]. Use with caution in patients with a current diagnosis or prior history of stipsi urinary retention clinically significant prostatic hypertrophy or other conditions in which anticholinergic effects can lead to significant adverse reactions. When possible avoid concomitant use with other anticholinergic medications because the risk for anticholinergic toxicity or severe gastrointestinal adverse reactions is increased [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Interferenza con prestazioni cognitive e motorie

Clozaril can cause sedation E impairment of cognitive E motor performance. Caution patients about operating hazardous machinery including automobiles until they are reasonably certain that Clozaril does not affect them adversely. These reactions may be dose-related. Consider reducing the dose if they occur.

Dyskinesia tardiva

La discinesia tardiva (TD) si è verificata in pazienti trattati con farmaci antipsicotici tra cui Clozaril. La sindrome è costituita da movimenti dischirsetici involontari potenzialmente irreversibili. Si ritiene che il rischio di TD e la probabilità che diventi irreversibile aumenti con maggiori durate di trattamento e dosi cumulative totali più elevate. Tuttavia, la sindrome può svilupparsi dopo periodi di trattamento relativamente brevi a basse dosi. Prescrivere Clozaril in un modo che è più probabile che minimizzino il rischio di sviluppare TD. Utilizzare la dose più bassa efficace e la durata più breve necessaria per controllare i sintomi. Valutare periodicamente la necessità di un trattamento continuo. Prendi in considerazione l'interruzione del trattamento se si verifica TD. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere un trattamento con clozaril nonostante la presenza della sindrome.

Non esiste un trattamento noto per TD. Tuttavia, la sindrome può rimettere parzialmente o completamente se il trattamento viene interrotto. Il trattamento antipsicotico stesso può sopprimere (o sopprimere parzialmente) i segni e i sintomi e ha il potenziale per mascherare il processo sottostante. L'effetto della soppressione dei sintomi sul corso a lungo termine del TD non è noto.

Reazioni avverse cerebrovascolari

Negli studi controllati i pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici avevano un rischio maggiore (rispetto al placebo) delle reazioni avverse cerebrovascolari (ad esempio attacco ischemico transitorio di ictus) tra cui le vittime. Il meccanismo per questo aumentato rischio non è noto. Un aumentato rischio non può essere escluso per Clozaril o altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Il clozaril dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per le reazioni avverse cerebrovascolari.

Recidiva di psicosi e rimbalzo colinergico dopo brusca interruzione di clozaril

Se è necessaria una brusca interruzione di clozaril (a causa della neutropenia grave o di un'altra condizione medica per esempio) [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] Monitorare attentamente la ricorrenza di sintomi psicotici e reazioni avverse legate al rimbalzo colinergico come il vomito e la diarrea di nausea di mal di testa sudata abbondante.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Non è stato dimostrato alcun potenziale cancerogeno negli studi a lungo termine su topi e ratti a dosi fino a 0,3 volte e 0,4 volte rispettivamente la dose umana consigliata massima (MRHD) di 900 mg/giorno su una base della superficie corporea mg/m².

Mutagenesi

La clozapina non era genotossica quando testata nei seguenti test di mutazione genica e aberrazione cromosomica: gli Ames batterici testano il V79 dei mammiferi in vitro in cellule di criceto cinese la sintesi del DNA non programmato in vitro negli epatociti del ranto

Compromissione della fertilità

La clozapina non ha avuto alcun effetto su alcun parametro di gravidanza della fertilità Peso fetale o sviluppo postnatale quando somministrato per via orale ai ratti maschi 70 giorni prima dell'accoppiamento e ai ratti femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento a dosi fino a 0,4 volte il MRHD di 900 mg/giorno su una base di superficie corporea Mg/m².

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category B

Riepilogo del rischio

Non ci sono studi adeguati o ben controllati sulla clozapina nelle donne in gravidanza.

Studi di riproduzione sono stati condotti in ratti e conigli a dosi fino a 0,4 e 0,9 volte rispettivamente la dose umana massima raccomandata (MRHD) di 900 mg/die su una superficie corporea mg/m². Gli studi non hanno rivelato alcuna evidenza di fertilità o danno alterato al feto dovuto alla clozapina. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, il clozaril dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Considerazioni cliniche

Considera il rischio di esacerbazione della psicosi durante l'interruzione o il cambiamento del trattamento con farmaci antipsicotici durante la gravidanza e il postpartum. Prendi in considerazione lo screening precoce per il diabete gestazionale per i pazienti trattati con farmaci antipsicotici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal E/or withdrawal symptoms following delivery. Monitor neonates for symptoms of agitation hypertonia hypotonia tremor somnolence respiratory distress E feeding difficulties. The severity of complications can vary from self-limited symptoms to some neonates requiring intensive care unit support E prolonged hospitalization.

Dati sugli animali

Negli studi sullo sviluppo embriofetale la clozapina non ha avuto effetti sui parametri materni le dimensioni dei rifiuti o i parametri fetali quando somministrati per via orale a ratti in gravidanza e conigli durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 0,4 e 0,9 volte rispettivamente l'MRHD di 900 mg/giorno su una base di superficie della superficie del corpo Mg/m².

Negli studi di sviluppo peri/postnatali i ratti in gravidanza sono state somministrate clozapina nell'ultimo terzo della gravidanza e fino al giorno del giorno dopo il giorno. Sono state fatte osservazioni sui feti alla nascita e durante il periodo postnatale; La prole è stata autorizzata a raggiungere la maturità sessuale e accoppiata. La clozapina ha causato una diminuzione del peso corporeo materno ma non ha avuto effetti sulla dimensione della lettiera o sui pesi corporei delle generazioni F1 o F2 a dosi fino a 0,4 volte l'MRHD di 900 mg/giorno su una base della superficie corporea mg/m².

Madri infermieristiche

Clozaril is present in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Clozaril a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di pazienti geriatrici negli studi clinici che utilizzavano Clozaril per determinare se quelli di età superiore ai 65 anni differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta a Clozaril.

L'ipotensione ortostatica e la tachicardia possono verificarsi con il trattamento con clozaril [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Elderly patients particularly those with compromised cardiovascular functioning may be more susceptible to these effects.

I pazienti anziani possono essere particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici del clozaril come la ritenzione urinaria e la costipazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Selezionare con cura le dosi di clozaril nei pazienti anziani che prendono in considerazione la loro maggiore frequenza di riduzione della funzione renale e cardiaca epatica, nonché altre malattie concomitanti e altre terapia farmacologica. L'esperienza clinica suggerisce che la prevalenza della discinesia tardiva sembra essere più alta tra gli anziani; Soprattutto donne anziane [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti con compromissione renale o epatica

La riduzione della dose può essere necessaria nei pazienti con compromissione significativa della funzione renale o epatica. Le concentrazioni di clozapina possono essere aumentate in questi pazienti perché la clozapina è quasi completamente metabolizzata e quindi escreta [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Cyp2d6 poveri metabolizzatori

La riduzione della dose può essere necessaria nei pazienti che sono metabolizzatori poveri del CYP2D6. Le concentrazioni di clozapina possono essere aumentate in questi pazienti perché la clozapina è quasi completamente metabolizzata e quindi escreta [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Pazienti ospedalieri

Per i pazienti in ospedale (cioè pazienti malati terminali con un'aspettativa di vita stimata di sei mesi o meno), il prescrittore può ridurre la frequenza di monitoraggio dell'ANC a una volta ogni 6 mesi dopo una discussione con il paziente e il suo caregiver. Le decisioni di trattamento individuale dovrebbero valutare l'importanza del monitoraggio dell'ANC nel contesto della necessità di controllare i sintomi psichiatrici e la malattia terminale del paziente.

Informazioni per overdose per Clozaril

Esperienza di sovradosaggio

I segni e i sintomi più comunemente riportati associati al sovradosaggio di clozapina sono: sedazione delirium coma tachicardia ipotensione depressione respiratoria o fallimento; e ipersalivazione. Ci sono segnalazioni di aritmie cardiache della polmonite per aspirazione. Sono state riportate overdosi fatali con clozapina generalmente a dosi superiori a 2500 mg. Ci sono stati anche segnalazioni di pazienti che si sono ripresi da overdose ben superiori a 4 g.

Gestione del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico disponibile a un sovradosaggio di clozaril. Stabilire e mantenere una via aerea; Garantire un'adeguata ossigenazione e ventilazione. Monitorare lo stato cardiaco e i segni vitali. Utilizzare misure generali sintomatiche e di supporto. Considera la possibilità di coinvolgimento a più farmaci.

Contattare un centro di controllo del veleno certificato per le informazioni più aggiornate sulla gestione del sovradosaggio (1-800â222-1222).

Controindicazioni per Clozaril

Clozaril is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity to Clozapina (e.g. photosensitivity vasculitis erythema multiforme or Stevens-Johnson Syndrome) or any other component of Clozaril [see Reazioni avverse ].

La cocaina ti fa intorpidire il viso

Farmacologia clinica for Clozaril

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione della clozapina è sconosciuto. Tuttavia, è stato proposto che l'efficacia terapeutica della clozapina nella schizofrenia sia mediata dall'antagonismo dei recettori della dopamina di tipo 2 (D2) e dei recettori della serotonina di tipo 2A (5âht2A). Clozaril funge anche da antagonista presso i recettori istaminergici colinergici adrenergici e altri recettori dopaminergici e serotonergici.

Farmacodinamica

Clozapina ha dimostrato affinità di legame ai seguenti recettori: istamina H1 (Ki 1,1 nm) adrenergic α1a (Ki 1,6 nm) serotonina 5-HT6 (Ki 4 nm) serotonina 5-HT2A (Ki 5,4 nm) Muscarinic M1 (KI 6.2 NM) Serotonin 5-Ht7 (Kitoni) 5-HT2C (Ki 9,4 nm) dopamina D4 (Ki 24 nm) Adrenergic α2a (Ki 90 nm) serotonina 5-HT3 (Ki 95 nm) serotonina 5-Ht1a (ki 120 nm) dopamine d2 (ki 160 nm) dopamine d1 (ki 270 nm) dopamine d5 (ki 120 nm) dopamine d2 (ki 160 nm) dopamine d1 (ki 270 nm) dopamine d5 (ki 120 nm) dopamine d2 (ki 160 nm) dopamine d1 (ki 270 nm) dopamine d5 (ki 454 NM) e dopamina D3 (KI 555 nm).

La clozapina provoca un elevazione di prolattina scarsa o nessuna.

Gli studi di elettroencefalogramma clinico (EEG) hanno dimostrato che la clozapina aumenta l'attività delta e theta e rallenta le frequenze alfa dominanti. Si verifica una sincronizzazione migliorata. Possono anche svilupparsi un'attività ondulata e complessi di picco e onde. I pazienti hanno riportato un'intensificazione dell'attività dei sogni durante la terapia con clozapina. È stato scoperto che il sonno REM è aumentato all'85% del tempo di sonno totale. In questi pazienti l'insorgenza del sonno REM si è verificato quasi immediatamente dopo essersi addormentato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Negli esseri umani le compresse clozaril (25 mg e 100 mg) sono ugualmente biodisponibili rispetto a una soluzione clozaril. Dopo la somministrazione orale di clozaril 100 mg due volte al giorno, la concentrazione plasmatica di picco medio di picco allo stato stazionario era di 319 ng/mL (intervallo: da 102 a 771 ng/mL) che si verificava in media 2,5 ore (intervallo: da 1 a 6 ore) dopo il dosaggio. La concentrazione minima media allo stato stazionario era di 122 ng/mL (intervallo: da 41 a 343 ng/mL) dopo 100 mg due volte al giorno. Il cibo non sembra influire sulla biodisponibilità sistemica di Clozaril. Pertanto il clozaril può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

La clozapina è circa il 97% legata alle proteine ​​sieriche. L'interazione tra clozapina e altri farmaci altamente legati alle proteine ​​non è stata completamente valutata ma può essere importante [vedi Interazioni farmacologiche ].

Metabolismo ed escrezione

La clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell'escrezione e vengono rilevate solo tracce di farmaco invariato nelle urine e nelle feci. La clozapina è un substrato per molti isozimi del citocromo P450 in particolare CYP1A2 CYP2D6 e CYP3A4. Circa il 50% della dose somministrata viene escreto nelle urine e il 30% nelle feci. I derivati ​​idrossilati e ossido di N-ossido demetilato sono componenti sia nelle urine che nelle feci. I test farmacologici hanno dimostrato che il metabolita desmetilico (norclozapina) ha solo un'attività limitata mentre i derivati ​​idrossilati e di ossido di N erano inattivi. L'emivita media di eliminazione della clozapina dopo una singola dose di 75 mg era di 8 ore (intervallo: da 4 a 12 ore) rispetto a un'emivita media di eliminazione di 12 ore (intervallo: da 4 a 66 ore) dopo aver raggiunto lo stato stazionario con 100 mg due volte al giorno.

Un confronto tra somministrazione a dose monodosa e a dose multipla di clozapina ha dimostrato che l'emivita di eliminazione è aumentata significativamente dopo il dosaggio multiplo rispetto a quello dopo la somministrazione a dose singola che suggerisce la possibilità di farmacocinetica dipendente dalla concentrazione. Tuttavia, a stato stazionario approssimativamente di cambiamenti proporzionali dose rispetto all'AUC (area sotto il picco della curva) e sono state osservate concentrazioni plasmatiche minime di clozapina dopo una somministrazione di 37,5 75 e 150 mg due volte al giorno.

Studi di interazione farmaco-farmaco

Fluvoxamina

È stato condotto uno studio farmacocinetico in 16 pazienti schizofrenici che hanno ricevuto clozapina in condizioni di stato stazionario. Dopo la co-amministrazione della fluvoxamina per 14 giorni di concentrazioni di depressione media di clozapina e dei suoi metaboliti N-desmetilclozapina e clozapina N-ossido sono stati elevati di circa tre volte rispetto alle concentrazioni basali di stato stazionario.

Paroxetina fluoxetina e sertralina

In uno studio sui pazienti schizofrenici (n = 14) che hanno ricevuto la clozapina in condizioni di stato stazionario la somministrazione di co-somministrazione di paroxetina ha prodotto solo piccoli cambiamenti nei livelli di clozapina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, altri rapporti pubblicati descrivono modesti elevazioni (meno di due volte) di concentrazioni di clozapina e metaboliti quando è stata presa clozapina con paroxetina fluoxetina e sertralina.

Studi di popolazione specifici

Perdita di valore renale o epatico

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici per studiare gli effetti della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica della clozapina. Concentrazioni plasmatiche di clozapina più elevate sono probabilmente nei pazienti con significativa compromissione renale o epatica quando vengono somministrate dosi abituali.

Cyp2d6 poveri metabolizzatori

Un sottoinsieme (3%€ 10%) della popolazione ha ridotto l'attività di CYP2D6 (CYP2D6 poveri metabolizzatori). Questi individui possono svilupparsi concentrazioni plasmatiche più alte del previsto di clozapina quando vengono somministrate dosi abituali.

Studi clinici

Schizofrenia resistente al trattamento

L'efficacia del clozaril nella schizofrenia resistente al trattamento è stata istituita in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco attivo (clorpromazina) in pazienti con diagnosi di schizofrenia DSM-III che avevano una risposta inadeguata ad almeno 3 diversi antipsicotici (da almeno 2 diverse classi chimiche) durante la pre-pressione di 5 anni. Gli studi antipsicotici devono essere stati giudicati adeguati; I dosaggi antipsicotici devono essere stati equivalenti o superiori a 1000 mg al giorno di clorpromazina per un periodo di almeno 6 settimane ciascuno senza una significativa riduzione dei sintomi. Non ci deve essere stato un periodo di buon funzionamento entro 5 anni precedenti. I pazienti devono aver ottenuto un punteggio di base di almeno 45 sulla breve scala di valutazione psichiatrica (BPRS) valutata dagli investigatori. Sul BPRS 1 a 18 elementi indica l'assenza di sintomi e 7 indica sintomi gravi; Il punteggio BPRS totale massimo potenziale è 126. Al basale il punteggio BPRS medio era di 61. Inoltre, i pazienti devono aver avuto un punteggio di almeno 4 su almeno due dei seguenti quattro singoli elementi BPRS: comportamento allucinatorio sospetto di disorganizzazione concettuale e contenuto di pensiero insolito. I pazienti devono aver avuto un punteggio della scala di gravità clinica delle impressioni globali di almeno 4 (moderatamente malati).

Nella fase di lead-in prospettica dello studio tutti i pazienti (n = 305) hanno inizialmente ricevuto un trattamento a cieco con aloperidolo (la dose media era di 61 mg al giorno) per 6 settimane. Più dell'80% dei pazienti ha completato lo studio di 6 settimane. I pazienti con una risposta inadeguata all'aloperidolo (n = 268) sono stati randomizzati al trattamento in doppio cieco con clozaril (n = 126) o clorpromazina (n = 142). La dose massima giornaliera di clozaril era di 900 mg; La dose giornaliera media era> 600 mg. La dose massima giornaliera di clorpromazina era di 1800 mg; La dose giornaliera media era> 1200 mg.

L'endpoint primario era la risposta del trattamento predefinita come una diminuzione del punteggio BPRS di almeno il 20% e (1) un punteggio CGI-S di <3 (mildly ill) or (2) a BPRS score of <35 at the end of 6 weeks of treatment. Approximately 88% of patients from the Clozaril E chlorpromazine groups completed the 6-week trial. At the end of 6 weeks 30% of the Clozaril group responded to treatment E 4% of the chlorpromazine group responded to treatment. The difference was statistically significant (p <0.001). The mean change in total BPRS score was -16 E -5 in the Clozaril E chlorpromazine group respectively; the mean change in the 4 key BPRS item scores was -5 E -2 in the Clozaril E chlorpromazine group respectively; E the mean change in CGI-S score was -1.2 E -0.4 in the Clozaril E chlorpromazine group respectively. These changes in the Clozaril group were statistically significantly greater than in the chlorpromazine group (p <0.001 in each analysis).

Comportamento suicidario ricorrente nella schizofrenia o nel disturbo schizoaffettivo

L'efficacia di Clozaril nel ridurre il rischio di comportamento suicidario ricorrente è stata valutata nella sperimentazione internazionale sulla prevenzione del suicidio (intersept ™ un marchio di Novartis Pharmaceuticals Corporation). Si trattava di un prospettico confronto di gruppi paralleli multicentrici attivo randomizzato di clozaril contro olanzapina (*zyprexa® un marchio registrato di Eli Lilly and Company) in 956 pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo (DSM-IV) che erano giudicati a rischio per il rischio di recitazione. Solo circa un quarto di questi pazienti (27%) era considerato resistente al trattamento farmacologico antipsicotico standard. Per entrare nella sperimentazione, i pazienti devono aver soddisfatto 1 dei seguenti criteri:

• Avevano tentato il suicidio entro i tre anni precedenti alla valutazione di base.
• Erano stati ricoverati in ospedale per prevenire un tentativo di suicidio entro i tre anni prima della valutazione di base.
• Hanno dimostrato l'idea suicidaria da moderata a grave con una componente depressiva entro una settimana prima della valutazione di base.
• Hanno dimostrato l'idea suicidaria da moderata a grave accompagnata da allucinazioni di comando per fare autolesionismo entro una settimana prima della valutazione di base.

I regimi di dosaggio per ciascun gruppo di trattamento sono stati determinati dai singoli ricercatori e sono stati individualizzati dal paziente. Il dosaggio era flessibile con una gamma di dose di 200 € 900 mg/die per Clozaril e 5 € 20 mg/die per Olanzapina. Per i 956 pazienti che hanno ricevuto clozaril o olanzapina in questo studio c'era un ampio uso di psicotropi concomitanti: 84% con antipsicotici 65% con ansia il 53% con antidepressivi e il 28% con stabilizzatori dell'umore. Vi era un uso significativamente maggiore di concomitanti farmaci psicotropi tra i pazienti del gruppo olanzapina.

La misura di efficacia primaria era il tempo di (1) un significativo tentativo di suicidio che include un suicidio completato; (2) ricovero in ospedale a causa del rischio di suicidio imminente, incluso un aumento del livello di sorveglianza per la suicidalità per i pazienti già ricoverati in ospedale; o (3) peggioramento della gravità della suicidalità, come dimostrato da molto peggioramento o molto peggioramento dal basale nell'impressione clinica globale della gravità della suicidalità come valutato dallo psichiatra cieco -

Un totale di 980 pazienti sono stati randomizzati allo studio e 956 hanno ricevuto farmaci per lo studio. Il sessantadue percento dei pazienti è stata diagnosticata con schizofrenia e al resto (38%) è stato diagnosticato un disturbo schizoaffettivo. Solo circa un quarto della popolazione totale di pazienti (27%) è stato identificato come resistente al trattamento al basale. C'erano più maschi che femmine nello studio (il 61% di tutti i pazienti era maschio). L'età media dei pazienti che entrava nello studio era di 37 anni (intervallo 18 € 69). La maggior parte dei pazienti era caucasico (71%) il 15% era nero l'1% era asiatico e il 13% era classificato come di altre razze.

I pazienti trattati con clozaril avevano un ritardo statisticamente più lungo nel tempo al comportamento suicidario ricorrente rispetto all'olanzapina. Questo risultato dovrebbe essere interpretato solo come prova dell'efficacia di Clozaril nel ritardare il tempo al comportamento suicidario ricorrente e non una dimostrazione dell'efficacia superiore di Clozaril sull'olanzapina.

La probabilità di sperimentare (1) un significativo tentativo di suicidio che include un suicidio completato o (2) ricovero a causa del rischio di suicidio imminente, incluso un aumento del livello di sorveglianza per la suicidalità per i pazienti già ricoverati in ospedale era inferiore per i pazienti con clozaril rispetto ai pazienti con olanzapina alla settimana 104: Clozaril 24% contro olanzapina 32%; IC al 95% della differenza: 2% 14% (Figura 1).

Figura 1: probabilità cumulativa di un significativo tentativo di suicidio o ricovero per prevenire il suicidio nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo ad alto rischio di suicidalità

Informazioni sul paziente per Clozaril

Discutere i seguenti problemi con pazienti e caregiver:

• Grave neutropenia:
  • Indirizzare i pazienti (e i caregiver) che iniziano il trattamento con Clozaril sul rischio di sviluppare gravi neutropenia e infezione.
  • Istruire i pazienti a segnalare immediatamente al proprio medico qualsiasi sintomo o segno di infezione (ad esempio una malattia simile a un'influenza; febbre; letargia; debolezza generale o malessere; ulcerazione della membrana del muco; cutanea faringea vaginale urinario o di istituzione di insoluzione e letargia e letargia). [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
  • Informare i pazienti e i caregiver Clozaril è disponibile solo attraverso un programma limitato chiamato programma REMS di clozapina progettato per garantire il monitoraggio del sangue richiesto al fine di ridurre il rischio di sviluppare neutropenia grave. Consiglia ai pazienti e ai caregiver dell'importanza di essere testato nel sangue come segue:
    • Per i primi 6 mesi sono richiesti esami del sangue settimanali.
    • Un ANC è richiesto ogni 2 settimane per i prossimi 6 mesi se un ANC accettabile viene mantenuto durante i primi 6 mesi di terapia continua
    • Un ANC è richiesto una volta ogni 4 settimane dopo se un ANC accettabile viene mantenuto durante i secondi 6 mesi di terapia continua.
  • Clozaril is available only from certified pharmacies participating in the program. Provide patients (E caregivers) with website information E the telephone number on how to obtain the product (www.Clozapinarems.com or 1-844-267-8678) [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Ipotensione ortostatica Bradicardia e sincope: informare i pazienti e gli operatori sanitari sul rischio di ipotensione ortostatica e sincope, specialmente durante il periodo di titolazione della dose iniziale. Istruirli a seguire rigorosamente le istruzioni del medico per il dosaggio e la somministrazione. Consiglia ai pazienti di consultare immediatamente il loro medico se si sentono deboli perdi coscienza o hanno segni o sintomi che suggeriscono la bradicardia o l'aritmia [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Convulsioni: Inform patients E caregivers about the significant risk of seizure during Clozaril treatment. Caution them about driving E any other potentially hazardous activity while taking Clozaril [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Gastrointestinale Hypomotility with Severe Complications: Educate patients E caregivers on the risks prevention E treatment of Clozapina-induced stipsi including medications to avoid when possible (e.g. drugs with anticholinergic activity). Encourage appropriate hydration physical activity E fiber intake E emphasize that prompt attention E treatment to the development of stipsi or other gastrointestinal symptoms is critical in preventing severe complications. Advise patients E caregivers to contact their health care provider if they experience symptoms of stipsi (e.g. difficulty passing stools incomplete passage of stool decreased bowel movement frequency) or other symptoms associated with gastrointestinal hypomotility (e.g. nausea abdominal distension or pain vomiting) [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].
• Prolungamento dell'intervallo di QT: Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint lose consciousness or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Instruct patients to not take Clozaril with other drugs that cause QT interval prolongation. Instruct patients to inform their clinicians that they are taking Clozaril before any new drug [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].
• Cambiamenti metabolici (hyperglycemia E diabetes mellitus dyslipidemia aumento di peso): Educate patients E caregivers about the risk of metabolic changes E the need for specific monitoring. The risks include hyperglycemia E diabetes mellitus dyslipidemia aumento di peso E cardiovascular reactions. Educate patients E caregivers about the symptoms of hyperglycemia ( high blood sugar ) E diabetes mellitus (e.g. polydipsia polyuria polyphagia E weakness). Monitor all patients for these symptoms. Patients who are diagnosed with diabetes or have risk factors for diabetes (obesity family history of diabetes) should have their fasting blood glucose monitored before beginning treatment E periodically during treatment. Patients who develop symptoms of hyperglycemia should have assessments of fasting glucose. Clinical monitoring of weight is recommended [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Interferenza con le prestazioni cognitive e motorie: poiché Clozaril può avere il potenziale per compromettere il pensiero di giudizio o le capacità motorie, i pazienti dovrebbero essere avvertiti sul funzionamento di macchinari pericolosi, comprese le automobili fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia con clozaril non li influisce negativamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Dosi mancate e reintiziamento del trattamento: informare i pazienti e gli operatori sanitari che se il paziente manca assumere Clozaril per più di 2 giorni non dovrebbero riavviare i loro farmaci allo stesso dosaggio ma dovrebbero contattare il proprio medico per le istruzioni di dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Gravidanza: Patients E caregivers should notify the clinician if the patient becomes pregnant or intends to become pregnant during therapy [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Infermieristica: consiglia ai pazienti e ai caregiver che il paziente non deve allattare un bambino se sta assumendo clozaril [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Farmaci concomitanti: consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci da prescrizione o da banco; Esiste un potenziale per interazioni significative di farmaco droga [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].