Cafcit

Descrizione per cafcit

Sia l'iniezione di citrato di caffeina USP per la somministrazione endovenosa e la soluzione orale citrato di caffeina USP sono chiare soluzioni acquose sterili non-Pilogeniche senza conservanti incolore regolate a pH 4.7. Ogni ML contiene 20 mg di citrato di caffeina (equivalente a 10 mg di base di caffeina) preparati in soluzione con l'aggiunta di 10 mg di caffeina anidro a 5,0 mg di acido citrico monoidrato 8,3 mg di sodio citrato diidrato e acqua per l'iniezione.

Caffeina Uno stimolante del sistema nervoso centrale è una polvere cristallina bianca inodore o granulo con un sapore amaro. È con parsimonia solubile in acqua ed etanolo a temperatura ambiente. Il nome chimico della caffeina è 3 7 -dihydro-1 p3 7 -trimetil-1H-purina-26-dione. In presenza di acido citrico forma il sale citrato di caffeina in soluzione. Segue la formula strutturale e il peso molecolare della caffeina citrato.

Usi per cafcit

La cafcit (caffeina citrato) è indicata per il trattamento dell'apnea della prematurità.

Dosaggio per cafcit

Prima dell'inizio dei livelli sierici di caffeina di caffeina di caffeina (caffeina citrato) di cafcit devono essere misurati nei neonati precedentemente trattati con teofillina poiché i bambini pretermine metabolizzano la teofillina alla caffeina. Allo stesso modo i livelli sierici di caffeina devono essere misurati nei neonati nati da madri che hanno consumato caffeina prima del parto poiché la caffeina attraversa prontamente la placenta.

Seguono le dosi di caricamento consigliate e le dosi di manutenzione di CAFCIT.

Si noti che la dose di base di caffeina è metà della dose se espressa come caffeina citrato (ad esempio 20 mg di caffeina citrato è equivalente a 10 mg di base di caffeina). Le concentrazioni sieriche di caffeina potrebbero essere necessarie periodicamente durante il trattamento per evitare la tossicità. Una grave tossicità è stata associata a livelli sierici superiori a 50 mg/L. La CAFCIT deve essere ispezionata visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Le fiale contenenti soluzione scolorita o particolato visibile devono essere scartati.

Compatibilità al farmaco

Per verificare la compatibilità con il farmaco con soluzioni o farmaci endovenosi comuni 20 ml di CAFCIT

L'iniezione è stata combinata con 20 ml di soluzione o farmaco ad eccezione di una miscela Intralipid® che è stata combinata come 80 mL/80 mL. L'aspetto fisico delle soluzioni combinate è stato valutato per le precipitazioni. Le miscele sono state miscelate per 10 minuti e quindi analizzate per la caffeina. Le miscele sono state quindi continuamente miscelate per 24 ore con ulteriore campionamento per saggi di caffeina a 2 4 8 e 24 ore.

Sulla base di questo test Iniezione CAFCIT 60 mg/3 ml è chimicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente se combinato con i seguenti prodotti di prova.

• Iniezione di destrosio USP 5%
• Iniezione di destrosio 50% USP
• Emulsione grasso intralipid® 20% IV
• Aminosyn® 8,5% di soluzione di aminoacido cristallino
• Iniezione HCI dopamina USP 40 mg/ml diluita a 0,6 mg/ml con iniezione di destrosio USP 5%
• Iniezione di gluconato di calcio USP 10% (NULL,465 MEQ/CA ² /ml)
• Iniezione di sodio eparina USP 1000 unità/ml diluita a 1 unità/ml con iniezione di destrosio USP 5%
• Iniezione di citrato di fentanil USP 50 mcg/ml diluito a 10 mcg/ml con iniezione di destrosio USP 5%

Come fornito

L'iniezione di Cafcit® (iniezione di citrato di caffeina USP) è disponibile come una soluzione acquosa sterile incolore incolore senza conservante incolore in incolore. Le fiale sono sigillate con un tappo di gomma grigio con la faccia di teflon e un alluminio eccesso con un capovolgimento bianco stampato con per uso endovenoso solo in rosso.

Le fiale contengono una soluzione da 3 ml ad una concentrazione di 20 mg/ml di citrato di caffeina citrato (60 mg/fiame) equivalente a 10 mg/ml di base di caffeina (30 mg/fiala).

Iniezione CAFCIT® (iniezione di citrato di caffeina USP) è fornito come:

Ndc 0641-6164-10 3 ml

Flancia singola dose confezionata in un cartone di 10

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Non fatto con lattice in gomma naturale.

Senza conservanti. Solo per dose singola. Scartare la parte inutilizzata.

Per segnalare sospette reazioni avverse contattare Hikma Pharmaceuticals USA Inc. al numero 1-877845-0689 o la FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medWatch. Per l'indagine del prodotto chiamare il numero 1-877-845-0689.

Produzione di: NJ 07724 USA. Revisionato: dec

Effetti collaterali for Cafcit

Complessivamente il numero riportato di eventi avversi nel periodo in doppio cieco della sperimentazione controllata era simile per i gruppi di caffeina (citrato di caffeina) e placebo. La tabella seguente mostra eventi avversi verificatisi nel periodo in doppio cieco della sperimentazione controllata e che erano più frequenti nei pazienti trattati con CAFCIT rispetto al placebo.

Eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con CAFCIT rispetto al placebo durante la terapia in doppio cieco

Oltre ai casi superiori a tre casi di enterocolite necrotizzante sono stati diagnosticati in pazienti che hanno ricevuto cafcit (caffeina citrato) durante la fase di emergenza aperta dello studio.

Durante lo studio sono morti tre dei bambini che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante. Tutti erano stati esposti alla caffeina. Due sono stati randomizzati alla caffeina e un paziente con placebo è stato salvato con caffeina aperta per l'apnea non controllata.

Gli eventi avversi descritti nella letteratura pubblicata includono: stimolazione del sistema nervoso centrale (cioè irritabilità irrequietezza) Effetti cardiovascolari (cioè tachicardia aumentata la produzione ventricolare sinistra e un aumento del volume dell'ictus) Effetti gastrointestinali (cioè ipergliceti e iperglinito) (cioè aumento della portata delle urine aumentata la clearance della creatinina e un aumento dell'escrezione di sodio e calcio). Gli studi di follow-up a lungo termine pubblicati non hanno dimostrato che la caffeina influisce negativamente sullo sviluppo neurologico o sui parametri di crescita.

Una sperimentazione clinica randomizzata controllata da placebo randomizzata in neonati prematuri con peso alla nascita di 5001250 grammi ha studiato la sicurezza del citrato di caffeina in apnea di prematurità (NCT00182312). Questo studio ha randomizzato circa 2000 neonati prematuri con un'età gestazionale media di 27 settimane alla nascita. La durata mediana della terapia con caffeina è stata di 37 giorni. Prima della dimissione dei segni ecografici della morte domestica di lesioni cerebrali e enterocolite necrotizzante non erano più comuni nel gruppo citrato di caffeina rispetto al placebo. Al follow -up a 18 mesi e 5 anni la morte di età corretta non era più comune nel gruppo trattato con citrato di caffeina rispetto al placebo né l'uso di citrato di caffeina influisce negativamente sugli esiti neurocalili.

Interazioni farmacologiche for Cafcit

Il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è noto per essere il principale enzima coinvolto nel metabolismo della caffeina. Pertanto la caffeina ha il potenziale per interagire con i farmaci che sono substrati per il CYP1A2 inibiscono il CYP1A2 o inducono il CYP1A2.

Esistono pochi dati sulle interazioni farmacologiche con la caffeina nei neonati pretermine. Sulla base di dati degli adulti dosi inferiori di caffeina possono essere necessarie a seguito di co -somministrazione di farmaci che si seguono ridurre l'eliminazione della caffeina (ad esempio cimetidina e ketoconazolo) e dosi di caffeina più elevate possono essere necessarie in seguito al co -amministrazione dei farmaci che aumentano l'eliminazione della caffeina (ad esempio Phenobarbital e Fenytoin).

La caffeina somministrata contemporaneamente con chetoprofene ha ridotto il volume delle urine in quattro volontari sani. Il significato clinico di questa interazione nei neonati pretermine non è noto.

L'interconversione tra caffeina e teofillina è stata segnalata nei neonati pretermine. L'uso simultaneo di questi farmaci non è raccomandato.

Avvertimenti for Cafcit

Enterocolite necrotizzante

Durante lo studio clinico controllato in doppio cieco 6 casi di enterocolite necrotizzante sviluppate tra gli 85 neonati studiati (caffeina = 46 placebo = 39) con 3 casi con conseguente morte. Cinque dei sei pazienti con enterocolite necrotizzante sono stati randomizzati o erano stati esposti alla cafcit (caffeina citrato).

I rapporti nella letteratura pubblicata hanno sollevato una domanda sulla possibile associazione tra l'uso di metilxantine e lo sviluppo di enterocolite necrotizzante sebbene non sia stata stabilita una relazione causale tra uso di metilxantina e enterocolite necrotizzante. In uno studio clinico randomizzato randomizzato controllato con placebo che ha studiato l'uso di caffeina citrato nell'apnea di prematurità in circa 2000 pazienti che necrotizzano enterocolite non era più comune nei pazienti trattati con caffeina rispetto al placebo. Come per tutti i neonati pretermine che i pazienti che vengono trattati con CAFCIT devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante.

Precauzioni for Cafcit

Generale

L'apnea di prematurità è una diagnosi di esclusione. Altre cause dell'apnea (ad es. Disturbi del sistema nervoso centrale di malattia polmonare primaria anemia sepsi disturbi metabolici anomalie cardiovascolari o apnea ostruttiva) dovrebbero essere esclusi o adeguatamente trattate prima dell'inizio della caffetteria (caffeina citrato).

La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale e in caso di convulsioni per overdose di caffeina. La cafcit deve essere utilizzata con cautela nei neonati con disturbi convulsivi.

La durata del trattamento dell'apnea di prematurità nello studio controllato con placebo è stata limitata a 10-12 giorni. L'efficacia della CAFCIT per periodi di trattamento più lunghi non è stata stabilita. Anche la sicurezza e l'efficacia della CAFCIT per l'uso nel trattamento profilattico della sindrome della morte improvvisa infantile (SIDS) o prima dell'estubazione nei neonati ventilati meccanicamente non sono state stabilite.

Cardiovascolare

Sebbene non siano stati riportati casi di tossicità cardiaca nello studio controllato con placebo, la caffeina ha dimostrato di aumentare la produzione ventricolare sinistra della frequenza cardiaca e il volume dell'ictus negli studi pubblicati. Pertanto, la cafcit deve essere usata con cautela nei neonati con malattia cardiovascolare.

Sistemi renali ed epatici

Cafcit should be administered with caution in infants with impaired renal or hepatic function. Serum concentrations of caffeine should be monitored E dose administration of Cafcit should be adjusted to avoid toxicity in this population. (See Farmacologia clinica Eliminazione e popolazioni speciali .

Test di laboratorio

Prima dell'inizio dei livelli sierici di caffeina di caffeina di caffeina (caffeina citrato) di cafcit devono essere misurati nei neonati precedentemente trattati con teofillina poiché i bambini pretermine metabolizzano la teofillina alla caffeina. Allo stesso modo i livelli sierici di caffeina devono essere misurati nei neonati nati da madri che hanno consumato caffeina prima del parto poiché la caffeina attraversa prontamente la placenta.

Nella sperimentazione clinica controllata con placebo, i livelli di caffeina variavano da 8 a 40 mg/L. Non è stato possibile determinare un intervallo di concentrazione plasmatica terapeutica di caffeina dalla sperimentazione clinica controllata dal placebo. Una grave tossicità è stata riportata in letteratura quando i livelli sierici di caffeina superano i 50 mg/L. Le concentrazioni sieriche di caffeina potrebbero essere necessarie periodicamente durante il trattamento per evitare la tossicità.

Negli studi clinici riportati nei casi di letteratura di ipoglicemia e iperglicemia. Pertanto potrebbe essere necessario monitorare periodicamente il glucosio sierico nei neonati che ricevono CAFCIT.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In uno studio di 2 anni nei ratti Sprague-Dawley la caffeina (come base di caffeina) somministrata in acqua potabile non era cancerogena nei ratti maschi a dosi fino a 102 mg/kg o in ratti femmine su una base di mgradini) fino a 170 mg/kg (circa 2 e 4 volte rispettivamente il massimo raccomandato di carico intravenoso dose per infanti per miglia). In uno studio di 18 mesi nei topi C57BL/6 non è stata osservata evidenza di tumorigenicità a dosi dietetiche fino a 55 mg/kg (meno della massima dose di carico endovenosa raccomandata per i bambini su base mg/m²).

La caffeina (come base di caffeina) ha aumentato lo scambio di cromatidi gemelli (SCE) metafase SCE/cellula (dipendente dal tempo di esposizione) in un'analisi della metafase del topo in vivo. La caffeina ha anche potenziato la genotossicità dei mutageni noti e ha migliorato la formazione di micronuclei (5 volte) nei topi con deficit di folati. Tuttavia la caffeina non ha aumentato le aberrazioni cromosomiche nelle cellule di ovaio del criceto cinese in vitro (CHO) e nei test dei linfociti umani e non era mutagenica in una fosforibosiltransferasi della fosforibosiltransferasi della fosforibosiltransferasi (HGPRT) in vitro, tranne a concentrazioni citotossiche. Inoltre la caffeina non era clogenica in un test di micronucleo di topo in vivo.

La caffeina (come base di caffeina) somministrata ai ratti maschi a 50 mg/kg/giorno sottocutaneamente (approssimativamente uguale alla massima dose di carico endovenosa raccomandata per i bambini su una base mg/m²) per 4 anni prima dell'accoppiamento con le femmine non trattate con le femmine non trattate in aggiunta a causare l'embryossicità. Inoltre, l'esposizione a lungo termine a alte dosi orali di caffeina (3 g in 7 settimane) era tossica per i testicoli di ratto come manifestato dalla degenerazione delle cellule spermatogene.

Gravidanza

Gravidanza Category C

La preoccupazione per la teratogenicità della caffeina non è rilevante se somministrata ai bambini. Negli studi condotti su animali adulti la caffeina (come base di caffeina) somministrata a topi in gravidanza come pellet a rilascio prolungato a 50 mg/kg (meno della massima dose di carico endovenosa raccomandata per i neonati su una base mg/m²) durante il periodo di organogenesi ha causato una bassa incidenza di palato e esence nei feti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.

Informazioni per overdose per Cafcit

A seguito di livelli di caffeina sierica di overdose sono variati da circa 24 mg/L (un caso clinico spontaneo post -marketing in cui un bambino ha mostrato irritabilità scarsa alimentazione e insonnia) a 350 mg/L. Una grave tossicità è stata associata a livelli sierici superiori a 50 mg/L (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio E Dosaggio e amministrazione ). Segni e sintomi riportati in letteratura dopo overdose di caffeina nei neonati pretermine includono la febbre di jittenezza insonnia Insomnia tremore fine delle estremità ipertonia opisthotonos movimenti tonici-clonici non perifulici e movimenti di lebbro che vomitano l'iperglicemia atagliato a nitrogeno elevato con leukocyte Concentrazione. Le convulsioni sono state anche riportate in caso di sovradosaggio. È stato riportato un caso di overdose di caffeina complicata dallo sviluppo di emorragia intraventricolare e sequele neurologiche a lungo termine. Un altro caso di overdosio citrato di caffeina (dalla Nuova Zelanda; non Cafcit) di una stima di 600 mg di caffeina citrato (circa 322 mg/kg) somministrato oltre 40 minuti è stato complicato da tachicardia per la depressione per insufficienza cardiaca di distinzione cardiaca. Non sono stati segnalati decessi associati al sovradosaggio di caffeina nei neonati pretermine.

Il trattamento del sovradosaggio di caffeina è principalmente sintomatico e di supporto. È stato dimostrato che i livelli di caffeina diminuiscono dopo le trasfusioni di scambio. Le convulsioni possono essere trattate con somministrazione endovenosa di diazepam o un barbiturico come sodio pentobarbitale.

Controindicazioni per cafcit

Cafcit (caffeine citrate) is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity to any of its components.

Farmacologia clinica for Cafcit

Meccanismo d'azione

La caffeina è strutturalmente correlata ad altre metilxantine teofillina e teobromina. È un rilassante della muscolatura liscia bronchiale uno stimolante del SNC uno stimolante del muscolo cardiaco e un diuretico.

Sebbene il meccanismo d'azione della caffeina nell'apnea della prematurità non sia noto, diversi meccanismi siano stati ipotizzati. Questi includono: (1) la stimolazione del centro respiratorio (2) aumentata ventilazione minuta (3) diminuiva la soglia all'ipercapnia (4) aumentata la risposta al tono di ipercapnia (5) aumento del tono del muscolo scheletrico (6) ha ridotto l'affaticamento diaframmatico (7) ha aumentato la velocità metabolica e (8) ha aumentato il consumo di ossigeno.

La maggior parte di questi effetti è stata attribuita all'antagonismo dei recettori dell'adenosina entrambi i sottotipi A1 e A2 mediante caffeina che è stata dimostrata nei test di legame dei recettori e osservati a concentrazioni che si avvicinano a quelle raggiunte terapeuticamente.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di 10 mg di caffeina base/kg per pretermine neonati il ​​livello plasmatico di picco (CMAX) per la caffeina variava da 6 a 10 mg/L e il tempo medio per raggiungere la concentrazione di picco (TMAX) variava da 30 minuti a 2 ore. Il TMAX non è stato influenzato dall'alimentazione della formula. La biodisponibilità assoluta, tuttavia, non è stata completamente esaminata nei neonati pretermine.

Distribuzione

La caffeina è rapidamente distribuita nel cervello. I livelli di caffeina nel liquido cerebrospinale dei neonati pretermine si avvicinano ai livelli plasmatici. Il volume medio di distribuzione della caffeina nei neonati (da 0,8 a 0,9 L/kg) è leggermente superiore a quello negli adulti (NULL,6 L/kg). I dati di legame delle proteine ​​plasmatici non sono disponibili per neonati o neonati. Negli adulti il ​​legame medio di proteina plasmatica in vitro è di circa il 36%.

Metabolismo

Il citocromo epatico P450 1A2 (CYP1A2) è coinvolto nella biotrasformazione della caffeina. Il metabolismo della caffeina nei neonati pretermine è limitato a causa dei loro sistemi di enzimi epatici immaturi.

L'interconversione tra caffeina e teofillina è stata segnalata nei neonati pretermine; I livelli di caffeina sono circa il 25% dei livelli di teofillina dopo la somministrazione di teofillina e ci si aspetta che circa il 3-8% della caffeina somministrata si convertirà in teofillina.

Eliminazione

Nei giovani neonati l'eliminazione della caffeina è molto più lenta di quella negli adulti a causa della funzione epatica e/o renale immatura. L'emivita media (T½) e la frazione escreta invariate nelle urine (AE) di caffeina nei neonati hanno dimostrato di essere inversamente correlata all'era gestazionale/postconcettica. Nei neonati il ​​T½ è di circa 3-4 giorni e l'AE è di circa l'86% (entro 6 giorni). A 9 mesi di età il metabolismo della caffeina si avvicina a quello visto negli adulti (t½ = 5 ore e AE = 1%).

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Popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi che esaminano la farmacocinetica della caffeina nei neonati con insufficienza epatica o renale. La cafcit (caffeina citrato) deve essere somministrata con cautela nei neonati pretermine con funzionalità renale o epatica alterata. Le concentrazioni sieriche di caffeina devono essere monitorate e la somministrazione di dose di CAFCIT deve essere regolata per evitare la tossicità in questa popolazione.

Studi clinici

Uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco ha confrontato la cafcit (caffeina citrato) a placebo in ottantacinque (85) neonati pretermine (età gestazionale da 28 a <33 weeks) with apnea of prematurity. Apnea of prematurity was defined as having at least 6 apnea episodes of greater than 20 seconds duration in a 24hour period with no other identifiable cause of apnea. A 1 ml/kg (20 mg/kg caffeine citrate providing 10 mg/kg as caffeine base) loading dose of Cafcit was administered intravenously followed by a 0,25 ml/kg (5 mg/kg caffeine citrate providing 2.5 mg/kg of caffeine base) daily maintenance dose administered either intravenously or orally (generally through a feeding tube). The duration of treatment in this study was limited to 10 to 12 days. The protocol allowed infants to be rescued&rldquo; with open-label caffeine citrate treatment if their apnea remained uncontrolled during the double-blind phase of the trial.

La percentuale di pazienti senza apnea il giorno 2 di trattamento (da 24 a 48 ore dopo la dose di carico) era significativamente maggiore con CAFCIT rispetto al placebo. La tabella seguente riassume gli endpoint clinicamente rilevanti valutati in questo studio:

In questa prova di 10-12 giorni il numero medio di giorni con zero eventi di apnea era 3 nel gruppo CAFCIT e 1.2 nel gruppo placebo. Il numero medio di giorni con una riduzione del 50% rispetto al basale negli eventi di apnea è stato 6,8 nel gruppo CAFCIT e 4,6 nel gruppo placebo.

Informazioni sul paziente per CAFCIT

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.