Aziletto

Descrizione per azilect

Le compresse azilect® contengono rasagilina (come mesilato) un farmaco a base di propargylamine indicata per il trattamento della malattia idiopatica di Parkinson. È designato chimicamente come: 1H-inden-1amina 2 3-diidro-n-2-proponnil- (1R)-metanesolfonato. La formula empirica del mesilato di rasagilina è (c ₁₂ H ₁₃ N) ch ₄ COSÌ ₃ e il suo peso molecolare è 267,34.

La sua formula strutturale è:

La mesilato di rasagilina è una polvere da bianco a bianco sporco liberamente solubile in acqua o etanolo e con parsimonia solubile in isopropanolo. Ogni compressa aziletta per somministrazione orale contiene mesilato rasagilina equivalente a 0,5 mg o 1 mg di base di rasagilina.

Ogni compressa azilect contiene anche i seguenti ingredienti inattivi: amido mannitolo pregelatinizzato dell'amido di amido colloidale di biossido di silicio stearico e talco.

Usi per azilect

Azilect (compresse di rasagilina) è indicato per il trattamento della malattia di Parkinson (PD).

Dosaggio per aziletto

Raccomandazioni generali sul dosaggio

Quando l'aziletto viene prescritto come monoterapia o come terapia aggiuntiva in pazienti che non assumono pazienti con levodopa, può iniziare azilect alla dose raccomandata di 1 mg somministrata per via orale una volta al giorno.

Nei pazienti che assumono levodopa con o senza altri farmaci PD (ad es. Agonista della dopamina Amantadina anticolinergica) la dose iniziale raccomandata di azilect è 0,5 mg una volta al giorno. Se il paziente tollera la dose giornaliera di 0,5 mg, ma non viene raggiunta una risposta clinica sufficiente, la dose può essere aumentata a 1 mg una volta al giorno. Quando l'aziletto viene utilizzato in combinazione con levodopa, una riduzione della dose di levodopa può essere considerata in base alla risposta individuale.

Le dosi raccomandate di azilect non devono essere superate a causa del rischio di ipertensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Pazienti che assumono inibitori della ciprofloxacina o altri inibitori del CYP1A2

I pazienti che assumono ciprofloxacina concomitante o altri inibitori del CYP1A2 non devono superare una dose di aziletto 0,5 mg una volta al giorno [vedi Avvertimenti e precauzioni Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione epatica

I pazienti con lieve compromissione epatica non devono superare una dose di 0,5 mg aziletto una volta al giorno. Azilect non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse azilect 0,5 mg : Tavole da bianco a bianco sporco a terra smaltata piatta debossa con Gil 0,5 su un lato e semplice dall'altra parte.

Compresse azilect da 1 mg : Compresse da bianco a bianco sporco a terra smussata piatta debossa con Gil 1 su un lato e semplice dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse azilect 0,5 mg

Tavole da bianco a bianco sporco a terra smaltata piatta debossa con Gil 0,5 su un lato e semplice dall'altra parte. Fornito come bottiglie di 30 compresse ( Ndc 68546-142-56).

Compresse azilect da 1 mg

Tavolette da bianco a bianco sporco piatto con smussatura piatta debossa con Gil 1 su un lato e semplice dall'altra parte. Fornito come bottiglie di 30 compresse ( Ndc 68546-229-56).

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F) con escursioni consentite a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Commercializzato da: Teva Neuroscience Inc. Overland Park KS 66211 Distribuito da: Teva Pharmaceuticals USA Inc. North Wales PA 19454. Revisionato: giugno 2020

Effetti collaterali for Azilect

Le seguenti reazioni avverse sono descritte in modo più dettagliato nella sezione Avvertenze e precauzioni dell'etichetta:

• Ipertensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome di Seroton [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Addormentarsi durante le attività di vita quotidiana e sonnolenza [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipotensione / ipotensione ortostatica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Dyskinesia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Allucinazioni / comportamento psicotico [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Controllo degli impulsi /comportamenti compulsivi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Iperpyrexia e confusione emergente di ritiro [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente all'incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi di reazioni avverse osservate nella pratica.

Durante lo sviluppo clinico dei pazienti con malattia di Parkinson azilect hanno ricevuto azilect come monoterapia iniziale (Studio 1) e come terapia aggiuntiva (Studio 2 Studio 3 Studio 4). Poiché le popolazioni in questi studi differiscono non solo nell'uso aggiunto di agonisti della dopamina o levodopa durante il trattamento aziletto, ma anche nella gravità e nella durata della loro malattia, le reazioni avverse sono presentate separatamente per ogni studio.

Uso monoterapico di aziletto

Nello studio 1 circa il 5% dei 149 pazienti trattati con un trattamento aziletto sospeso a causa di reazioni avverse rispetto al 2% dei 151 pazienti che hanno ricevuto placebo.

L'unica reazione avversa che ha portato alla sospensione di più di un paziente è stata le allucinazioni.

Le reazioni avverse più comunemente osservate nello Studio 1 (incidenza nei pazienti trattati con azilect il 3% o maggiore dell'incidenza nei pazienti trattati con placebo) includevano la sindrome da influenza artralgia e la dispepsia. La tabella 1 elenca le reazioni avverse che si sono verificate nel 2% o superiore ai pazienti che hanno ricevuto aziletto come monoterapia ed erano numericamente più frequenti rispetto al gruppo placebo nello Studio 1.

Tabella 1: reazioni avverse* nello studio 1

Non ci sono state differenze significative nel profilo di sicurezza in base all'età o al sesso.

Uso aggiuntivo di aziletto

Azilect è stato studiato come terapia aggiuntiva senza levodopa (Studio 2) o come terapia aggiuntiva a Levodopa con alcuni pazienti che assumono anche agonisti della dopamina, inibitori di inibitori dell'Anticholinergics o Amantadina (Studio 3 e Studio 4).

Nello studio 2 circa l'8% dei 162 pazienti trattati con un trattamento aziletto sospeso a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei 164 pazienti che hanno ricevuto placebo.

Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione di più di un paziente erano nausea e vertigini.

Le reazioni avverse più comunemente osservate nello Studio 2 (incidenza nei pazienti trattati con azilect il 3% o maggiore dell'incidenza nei pazienti trattati con placebo) includevano la tosse e l'insonnia per la caduta di edema periferica. La tabella 2 elenca le reazioni avverse che si sono verificate nel 2% o superiore nei pazienti che ricevono azilect come terapia aggiuntiva senza levodopa e numericamente più frequenti rispetto al gruppo placebo nello Studio 2.

Tabella 2: reazioni avverse* nello studio 2

Nello studio 3 La segnalazione di eventi avversi è stato considerato più affidabile dello studio 4; Pertanto sono presentati solo i dati degli eventi avversi dello Studio 3.

Nello studio 3 circa il 9% dei 164 pazienti trattati con azilect 0,5 mg/die e il 7% dei 149 pazienti trattati con un trattamento aziletto di 1 mg/giorno sospeso a causa di reazioni avverse rispetto al 6% dei 159 pazienti che hanno ricevuto placebo. Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione di più di un paziente trattato con aziletto erano allucinazione e elaborazione della perdita di peso della diarrea.

Le reazioni avverse più comunemente osservate nello Studio 3 (incidenza nei pazienti trattati con azilect il 3% o maggiore dell'incidenza nei pazienti trattati con placebo) includevano la lesione accidentale di discinesia perdita di peso di ipotensione posturale che vomito l'anoressia artralgiana addominale Addominal Doin Nausea Condipazione secca di nausea secco a secco la caduta e la tenosinovite della tenosinovite.

La tabella 3 elenca le reazioni avverse che si sono verificate nel 2% o superiore ai pazienti trattati con 1 mg/giorno aziletto e che erano numericamente più frequenti del gruppo placebo nello Studio 3.

Tabella 3: reazioni avverse* nello studio 3

Molte delle reazioni avverse più comuni sembravano correlate alla dose, tra cui la perdita di peso ipotensione posturale e la faucia secca. Non ci sono state differenze significative nel profilo di sicurezza in base all'età o al sesso. Durante tutti gli studi clinici di Fase 2/3 della malattia di Parkinson, il profilo di sicurezza a lungo termine era simile a quello osservato con un'esposizione a durata più breve.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di azilect. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Melanoma

Interazioni farmacologiche for Azilect

Meperidina

Le reazioni gravi a volte fatali sono state precipitate con un uso concomitante di meperidina (ad esempio demerolo e altri tradi) e inibitori MAO tra cui inibitori selettivi del MAO-B [vedi Controindicazioni ].

Destrometorfano

L'uso concomitante di aziletto e destrometorfano non è stato consentito negli studi clinici. È stato riportato che la combinazione di inibitori di MAO e destrometorfano provoca brevi episodi di psicosi o comportamenti bizzarri. Pertanto, in vista dell'attività inibitoria MAO di Azilect, il desxtorfano è controindicato per l'uso con azilect [vedi Controindicazioni ].

Inibitori MAO

Azilect è controindicato per l'uso con altri inibitori MAO a causa dell'aumento del rischio di inibizione non selettiva MAO che può portare a una crisi ipertensiva [vedi Controindicazioni ].

Farmaci simpatomimetici

L'uso concomitante di farmaci aziletti e simpatomimetici non è stato consentito negli studi clinici. Reazioni ipertesi gravi hanno seguito la somministrazione di simpatomimetici e inibitori del MAO non selettivi. È stata riportata una crisi ipertensiva in pazienti che assumono la dose raccomandata di farmaci aziletti e simpatomimetici. È stata riportata un'ipertensione grave in pazienti che assumono la dose raccomandata di gocce azilette e oftalmiche contenenti farmaci simpatomimetici.

Poiché Azilect è una reazioni ipertese MAOI selettive non sono normalmente attese con l'uso concomitante di farmaci simpatomimetici. Tuttavia, dovrebbe essere esercitata cautela quando si utilizza in concomitanza dosi di azilect con eventuali farmaci simpatomimetici tra cui decongestionanti orali e oftalmici nasali e rimedi freddi.

Antidepressivi

Non è raccomandato un uso concomitante di aziletto con una delle molte classi di antidepressivi (ad es. Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ]. Concomitant use of AZILECT E MAO inhibitors is contraindicated [see Controindicazioni ].

Effetti collaterali di Synthroid 75 mg

Ciprofloxacina o altri inibitori del CYP1A2

Le concentrazioni plasmatiche di rasagilina possono aumentare fino a 2 volte nei pazienti che utilizzano ciprofloxacina concomitante e altri inibitori del CYP1A2. Ciò potrebbe comportare un aumento degli eventi avversi. I pazienti che assumono ciprofloxacina concomitante o altri inibitori del CYP1A2 non devono superare una dose di aziletto 0,5 mg una volta al giorno [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Interazione tiramina/rasagilina

MAO nel tratto gastrointestinale e nel fegato (principalmente di tipo A) forniscono protezione dalle ammine esogene (ad esempio tiramina) che hanno la capacità se assorbita per causare una reazione tiramina con ipertensione comprese le sindromi cliniche indicate come crisi di urgenza ipertensiva o emergenza. Alimenti e farmaci contenenti grandi quantità di ammine esogene (ad esempio da aringhe di formaggio fermentato per la tosse/farmaci per il freddo) possono causare il rilascio di noradrenalina con conseguente aumento della pressione arteriosa sistemica.

I risultati di uno speciale studio sulla sfida della tiramina indicano che la rasagilina è selettiva per MAO-B a dosi raccomandate e può essere utilizzata senza restrizioni al dieta della tiramina. Tuttavia, alcuni alimenti possono contenere quantità molto elevate (cioè 150 mg o maggiori) di tiramina e potrebbero potenzialmente causare una reazione ipertensiva nei singoli pazienti che assumono azilect a causa di una maggiore sensibilità alla tiramina. La selettività per l'inibizione di MAO-B diminuisce in modo dose-correlato poiché la dose viene progressivamente aumentata al di sopra delle dosi giornaliere raccomandate.

Non ci sono stati casi di crisi ipertensiva nel programma di sviluppo clinico associato a 1 mg di trattamento aziletto giornaliero in cui la maggior parte dei pazienti non ha seguito la restrizione della tiramina dietetica.

Ci sono stati segnalazioni post-marketing di pazienti che hanno avuto una pressione sanguigna significativamente elevata (inclusi rari casi di crisi ipertensiva) dopo l'ingestione di quantità sconosciute di alimenti ricchi di tiramina durante l'assunzione di dosi raccomandate di aziletto. I pazienti devono essere consigliati di evitare alimenti contenenti una quantità molto grande di tiramina durante l'assunzione di dosi raccomandate di aziletto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Antagonisti dopaminergici

È possibile che antagonisti della dopamina come antipsicotici o metoclopramide possano diminuire l'efficacia di azilect.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Azilect non è una sostanza controllata.

Abuso

Gli studi condotti su topi e ratti non hanno rivelato alcun potenziale per l'abuso di droghe e la dipendenza. Gli studi clinici non hanno rivelato alcuna prova del potenziale di tolleranza agli abusi o dipendenza fisica; Tuttavia, non sono stati eseguiti studi sistematici sull'uomo progettati per valutare questi effetti.

Dipendenza

Gli studi condotti su topi e ratti non hanno rivelato alcun potenziale per l'abuso di droghe e la dipendenza. Gli studi clinici non hanno rivelato alcuna prova del potenziale di tolleranza agli abusi o dipendenza fisica; Tuttavia, non sono stati eseguiti studi sistematici sull'uomo progettati per valutare questi effetti.

Avvertimenti per azilect

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per azilect

Ipertensione

L'esacerbazione dell'ipertensione può verificarsi durante il trattamento con aziletto. Potrebbe essere necessario un aggiustamento dei farmaci se è sostenuta l'elevazione della pressione sanguigna. Monitorare i pazienti per la nuova ipertensione di insorgenza o ipertensione che non è adeguatamente controllata dopo l'avvio aziletto.

Nello studio 3 azilect (1 mg/die) somministrato in combinazione con Levodopa ha prodotto una maggiore incidenza di significativo elevazione della pressione arteriosa (sistolica> 180 o diastolica> 100 mm Hg) del 4% rispetto al 3% per il placebo [vedi Reazioni avverse ].

Se usato in aggiunta a Levodopa (Studi 3 e 4) il rischio di sviluppare la pressione arteriosa post-trattamento (ad esempio sistolica> 180 o diastolica> 100 mm Hg) combinato con un aumento significativo rispetto al basale (ad esempio sistolico> 30 o diastolico> 20 mm Hg era più elevato per azilect (2%) rispetto a Placebo (1%).

Non è richiesta la restrizione di tiramina dietetica durante il trattamento con dosi raccomandate di aziletto. Tuttavia, alcuni alimenti che possono contenere quantità molto elevate (cioè più di 150 mg) di tiramina che potrebbero potenzialmente causare un'ipertensione grave a causa dell'interazione tiramina (comprese le vari sindromi cliniche indicate come crisi di urgenza ipertensiva o di emergenza) nei pazienti che assumono azilect anche alle dosi raccomandate a causa della maggiore sensibilità al tiramine. I pazienti dovrebbero essere consigliati di evitare alimenti contenenti una quantità molto grande di tiramina durante l'assunzione di dosi raccomandate di aziletto a causa del potenziale per grandi aumenti della pressione arteriosa, comprese le sindromi cliniche indicate come crisi di urgenza ipertensiva o emergenza. Azilect è un inibitore selettivo di MAO-B alle dosi raccomandate di 0,5 o 1 mg al giorno. La selettività per l'inibizione di MAO-B diminuisce in modo dose-correlato poiché la dose viene progressivamente aumentata al di sopra delle dosi giornaliere raccomandate.

Sindrome di Seroton

La sindrome di serotonina è stata riportata con un uso concomitante di un antidepressivo (ad es. Inibitori selettivi di reuptake della serotonina-ssris-serotonina-norepinefrina Reuppake inibitori-antidepressivi triciciclici (ad antidepressivi tetraciclici (ad antidepressivi tetraciclici (ad antidepressivi tetraciclici (ad antidepressivi tetraciclici (ad antidepressivi tetraciclici (ad antidepressivi tetraciclici (E.G.G.G.G. trannilcypromina) o inibitori selettivi MAO-B come la selegilina (eldepril) e la rasagilina (azilect). La sindrome della serotonina è stata anche segnalata con un uso concomitante di azilect con meperidina tramadolo metadone o propossifene. Azilect è controindicato per l'uso con la meperidina tramadol metadone propossifene e inibitori MAO (MAOIS) inclusi altri inibitori selettivi del MAO-B [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Nel periodo post-marketing è stata riportata la sindrome della serotonina potenzialmente letale in pazienti trattati con antidepressivi in ​​concomitanza con azilect. Non è raccomandato un uso concomitante di aziletto con una delle molte classi di antidepressivi (ad es. Interazioni farmacologiche ].

I sintomi della sindrome della serotonina hanno incluso cambiamenti comportamentali e cognitivi/mentali (ad es. Confusione Ipomania Allucinazioni Agitazione Delirium Effetti autonomi (ad es. Syncope che brilla la suba manifestato da Clonus e tremore). La sindrome della serotonina può provocare la morte.

Gli studi clinici aziletti non hanno consentito l'uso concomitante di fluoxetina o fluvoxamina con azilect e la potenziale interazione farmacologica tra aziletto e antidepressivi non è stato studiato sistematicamente. Sebbene un piccolo numero di pazienti trattati con azilect fosse concomita in concomitanza agli antidepressivi (triciclici n = 115; SSRIS n = 141), sia la dose che la dose di soggetti non era adeguata per escludere la possibilità che una reazione insaputa della combinazione di questi agenti. Dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione di aziletto e l'inizio del trattamento con un tetraciclico triciclico SSRI SSRI o antidepressivo di triazolopiridina. A causa delle lunghe e mezzo di mezze di alcuni antidepressivi (ad es. Fluoxetina e suo metabolita attivo) almeno cinque settimane (forse più a lungo soprattutto se la fluoxetina è stata prescritta cronicamente e/o a dosi più elevate) dovrebbero trascorrere tra la discontinuazione della fluoxetina e l'inizio di aziletto [vedi [vedi azilect [Vedi Interazioni farmacologiche ].

Autunnoing Asleep During Activities Of Daily Living And Sonnolenza

È stato riferito che addormentarsi mentre si è impegnata in attività della vita quotidiana si verifica sempre in un contesto di sonnolenza preesistente sebbene i pazienti possano non dare tale storia. Per questo motivo i prescrittori dovrebbero monitorare i pazienti per sonnolenza o sonnolenza perché alcuni degli eventi si verificano ben dopo l'inizio del trattamento con farmaci dopaminergici. I prescrittori dovrebbero anche essere consapevoli del fatto che i pazienti potrebbero non riconoscere sonnolenza o sonnolenza fino a quando non si interrogano direttamente sulla sonnolenza o sulla sonnolenza durante attività specifiche.

I casi di pazienti trattati con azilect e altri farmaci dopaminergici hanno riferito di addormentarsi mentre si sono impegnati in attività della vita quotidiana, compresa il funzionamento dei veicoli a motore che a volte hanno provocato incidenti. Sebbene molti di questi pazienti abbiano riferito di sonnolenza mentre erano su Azilect con altri farmaci dopaminergici, alcuni hanno percepito di non avere segnali di avvertimento come l'eccessiva sonnolenza e credevano di essere stati attenti immediatamente all'evento. Alcuni di questi eventi sono stati segnalati più di 1 anno dopo l'inizio del trattamento.

Nello studio 3 la sonnolenza era un evento comune nei pazienti che ricevevano aziletto ed era più frequente nei pazienti con malattia di Parkinson che ricevevano aziletto rispetto ai rispettivi pazienti che ricevevano placebo (6% aziletto rispetto al 4% di placebo) [vedi Reazioni avverse ].

Prima di iniziare il trattamento con i pazienti aziletti, dovrebbe essere consigliato del potenziale per sviluppare sonnolenza e richiedere specificamente i fattori che possono aumentare il rischio con aziletto come i farmaci sedanti concomitanti la presenza di disturbi del sonno e farmaci concomitanti che aumentano i livelli plasmatici di rasagina (ad esempio ciprofloxacina) [vedi Interazioni farmacologiche ]. If a patient develops significant daytime sleepiness or episodes of falling asleep during activities that require active participation (e.g. driving a motor vehicle conversations eating) AZILECT should ordinarily be discontinued. If a decision is made to continue these patients on AZILECT advise them to avoid driving E other potentially dangerous activities. There is insufficient information to establish that dose reduction will eliminate episodes of falling asleep while engaged in activities of daily living.

Ciprofloxacina o altri inibitori del CYP1A2

Le concentrazioni plasmatiche di rasagilina possono aumentare fino a 2 volte nei pazienti che utilizzano ciprofloxacina concomitante e altri inibitori del CYP1A2. I pazienti che assumono ciprofloxacina concomitante o altri inibitori del CYP1A2 non devono superare una dose di aziletto 0,5 mg una volta al giorno [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

La concentrazione plasmatica di rasagilina può aumentare i pazienti con compromissione epatica. I pazienti con lieve compromissione epatica devono essere somministrati la dose di 0,5 mg aziletto una volta al giorno. Azilect non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Ipotensione / ipotensione ortostatica

Nello studio 3 L'incidenza dell'ipotensione ortostatica è costituita da una riduzione della pressione arteriosa sistolica (≥ 30 mm Hg) o una diminuzione della pressione arteriosa diastolica (≥ 20 mm Hg) dopo la posizione era del 13% con aziletto (1 mg/giorno) rispetto al 9% [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi placebo [vedi Reazioni avverse ].

At the 1 mg dose the frequency of orthostatic hypotension (at any time during the study) was approximately 44% for AZILECT vs 33% for placebo for mild to moderate systolic blood pressure decrements (≥ 20 mm Hg) 40% for AZILECT vs 33% for placebo for mild to moderate diastolic blood pressure decrements (≥ 10 mm Hg) 7% for AZILECT vs 3% for placebo for severe Decrementi sistolici della pressione arteriosa (≥ 40 mm Hg) e 9% per azilect vs 6% per placebo per gravi decrementi di pressione diastolica (≥20 mm Hg). C'era anche un aumentato rischio per alcune di queste anomalie alla dose giornaliera di 0,5 mg inferiori e per un singolo paziente con ipotensione ortostatica da lieve a moderata o grave per la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica.

Nello studio 2 in cui Azilect è stato somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti che non assumono levodopa concomitanti c'erano 5 segnalazioni di ipotensione ortostatica nei pazienti che assumono 1 mg aziletto (NULL,1%) e 1 rapporto su pazienti che assumono placebo (NULL,6%) [vedi Reazioni avverse ].

I dati di sperimentazione clinica suggeriscono inoltre che l'ipotensione ortostatica si verifica più frequentemente nei primi due mesi di trattamento aziletto e tende a diminuire nel tempo.

Alcuni pazienti trattati con azilect hanno subito un rischio leggermente aumentato di significative diminuzioni della pressione sanguigna non correlata alla posizione, ma mentre supina.

Il rischio di ipotensione post-trattamento (ad esempio sistolica <90 or diastolic < 50 mm Hg) combined with a significant decrease from baseline (e.g. systolic> 30 o diastolico> 20 mm Hg) era più elevato per 1 mg aziletto (NULL,2%) rispetto al placebo (NULL,3%).

Non vi è stato un chiaro rischio aumentato di abbassamento della pressione sanguigna o dell'ipotensione posturale associata a 1 mg/giorno aziletto come monoterapia.

Se utilizzato in aggiunta all'ipotensione posturale di levodopa è stata anche riportata come reazione avversa in circa il 6% dei pazienti trattati con azilect 0,5 mg 9% dei pazienti trattati con 1 mg aziletto e il 3% dei pazienti trattati con placebo. L'ipotensione posturale ha portato alla sospensione dei farmaci e al ritiro prematuro da studi clinici in uno (NULL,7%) pazienti trattati con 1 mg/giorno aziletto nessun paziente trattati con 0,5 mg/die aziletti e nessun paziente trattato con placebo.

Discinesia

Se usato in aggiunta a Levodopa azilect può causare discinesia o potenziare gli effetti collaterali dopaminergici e esacerbare la discinesia preesistente. Nello studio 3, l'incidenza della discinesia è stata del 18% per i pazienti trattati con 0,5 mg o 1 mg aziletto in aggiunta a Levodopa e il 10% per i pazienti trattati con placebo in aggiunta a Levodopa. La riduzione della dose di levodopa può mitigare questo effetto collaterale [vedi Reazioni avverse ].

Allucinazioni / Psychotic-Like Behavior

Nello studio di monoterapia (studio 1) l'incidenza delle allucinazioni riportate come evento avverso è stata dell'1,3% nei pazienti trattati con 1 mg aziletto e 0,7% nei pazienti trattati con placebo. Nello studio 1 L'incidenza delle allucinazioni ha riportato una reazione avversa e che ha portato alla sospensione del farmaco e al ritiro prematuro è stata dell'1,3% nei pazienti trattati con 1 mg aziletto e 0% nei pazienti trattati con placebo.

Se studiato come terapia aggiuntiva senza allucinazioni di levodopa (studio 2) sono state riportate come reazione avversa nell'1,2% dei pazienti trattati con 1 mg/giorno aziletto e l'1,8% dei pazienti trattati con placebo. Le allucinazioni hanno portato a sospensione farmacologica e ritiro prematuro dalla sperimentazione clinica nello 0,6% dei pazienti trattati con 1 mg/giorno aziletto e in nessuno dei pazienti trattati con placebo.

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Se studiato in aggiunta a Levodopa (Studio 3), l'incidenza delle allucinazioni era di circa il 5% nei pazienti trattati con aziletto 0,5 mg/giorno del 4% nei pazienti trattati con 1 mg/giorno aziletto nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di allucinazioni che ha portato alla sospensione dei farmaci e al ritiro prematuro è stata di circa l'1% nei pazienti trattati con 0,5 mg azilect e 1 mg aziletto/giorno e 0% nei pazienti trattati con placebo [vedi Reazioni avverse ].

I rapporti post-marketing indicano che i pazienti possono sperimentare uno stato mentale nuovo o peggioramento e cambiamenti comportamentali che possono essere gravi, incluso un comportamento psicotico durante il trattamento con aziletto o dopo l'avvio o l'aumento della dose di aziletto. Altri farmaci prescritti per migliorare i sintomi della malattia di Parkinson possono avere effetti simili sul pensiero e sul comportamento. Questo pensiero e comportamento anormali possono consistere in una o più di una varietà di manifestazioni tra cui le delusioni di ideazione paranoica allucinazioni confusione disorientamento del comportamento psicotico Agitazione e delirio del comportamento aggressivo.

I pazienti dovrebbero essere informati della possibilità di sviluppare allucinazioni e incaricarli di denunciarli prontamente al proprio operatore sanitario in caso di sviluppo.

I pazienti con un grave disturbo psicotico non dovrebbero normalmente essere trattati con aziletto a causa del rischio di esacerbare la psicosi con un aumento del tono dopaminergico centrale. Inoltre, molti trattamenti per la psicosi che riducono il tono dopaminergico centrale possono ridurre l'efficacia di aziletto [vedi Interazioni farmacologiche ].

Prendi in considerazione la riduzione della dose o l'arresto del farmaco se un paziente sviluppa allucinazioni o comportamenti psicotici mentre si prende aziletto.

Controllo degli impulsi / comportamenti compulsivi

I casi clinici suggeriscono che i pazienti possono sperimentare impulsi intensi a scommettere aumentando impulsi sessuali intensi a spendere soldi abbuffate e/o altri impulsi intensi e l'incapacità di controllare questi impulsi durante l'assunzione di uno o più farmaci, tra cui azilect che aumentano il tono dopaminergico centrale e che sono generalmente usati per il trattamento della malattia di Parkinson. In alcuni casi, sebbene non tutti questi impulsi si siano fermati quando la dose è stata ridotta o il farmaco è stato sospeso. Poiché i pazienti potrebbero non riconoscere questi comportamenti come anormali, è importante che i prescrittori chiedano specificamente ai pazienti o ai loro caregiver sullo sviluppo di impulsi di gioco nuovi o aumentati di impulsi sessuali spese incontrollate o altri impulsi mentre vengono trattati con aziletto. Prendi in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'aziletto.

Iperpyrexia e confusione emergente di ritiro

Un complesso di sintomi che ricorda la sindrome neurolettica maligna (caratterizzata da elevata rigidità muscolare a temperatura alterata la coscienza e l'instabilità autonoma) senza altra eziologia ovvia è stata riportata in associazione con una rapida riduzione della dose o cambiamenti nei farmaci che aumentano il tono dopaminergico centrale.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi di cancerogenicità di due anni sono stati condotti in topi a dosi orali di 0 1 15 e 45 mg/kg/giorno e nei ratti a dosi orali di 0,3 1 e 3 mg/kg/giorno (maschi) o 0 0,5 2 5 e 17 mg/kg/giorno (femmine). Nei ratti non vi è stato aumento dei tumori a qualsiasi dose testata. Le esposizioni al plasma (AUC) alla dose più alta testata erano rispettivamente circa 33 e 260 volte nei ratti maschi e femmine che negli umani alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 1 mg/die.

Nei topi si è verificato un aumento dei tumori polmonari (adenomi/carcinomi combinati) a 15 e 45 mg/kg in maschi e femmine. Alla dose più bassa le AUC al plasma testate erano circa 5 volte quelle previste negli umani al MRHD.

Il potenziale cancerogeno della rasagilina somministrata in combinazione con levodopa/carbidopa non è stato esaminato.

Mutagenesi

La rasagilina era riproducibilmente clastogenica nei test di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti umani in presenza di attivazione metabolica ed era mutagena e clastogenica nel test del linfoma topo in vitro in assenza e presenza di attivazione metabolica. La rasagilina era negativa nel test di mutazione inversa batterica in vitro (AMES) e nel test del micronucleo in vivo nei topi. La rasagilina era anche negativa nel test del micronucleo in vivo nei topi quando somministrato in combinazione con levodopa/carbidopa.

Compromissione della fertilità

La rasagilina non ha avuto alcun effetto sulle prestazioni di accoppiamento o sulla fertilità nei ratti trattati prima e durante il periodo di accoppiamento e continuando nelle femmine durante il giorno di gestazione 17 a dosi orali fino a 3 mg/kg/giorno (circa 30 volte l'AUC plasmatico negli esseri umani al MRHD). L'effetto della rasagilina somministrata in combinazione con levodopa/carbidopa sull'accoppiamento e sulla fertilità non è stato esaminato.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati adeguati sui rischi di sviluppo associati all'uso di azilect nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali La somministrazione orale di rasagilina ai ratti durante la gestazione e l'allattamento ha comportato una ridotta sopravvivenza e una riduzione del peso corporeo nella prole a dosi simili a quelle utilizzate clinicamente. Quando somministrati ad animali in gravidanza in combinazione con levodopa/carbidopa, ci sono state aumentate incidenze di variazioni scheletriche fetali nei ratti e aumenti della morte embriofetale e delle anomalie cardiovascolari nei conigli [vedi Dati ].

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%. I rischi di fondo di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non sono noti.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio combinato di accoppiamento/fertilità e sviluppo dell'embriofetale nei ratti in gravidanza, non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo dell'embriofetale a dosi orali fino a 3 mg/kg/giorno (circa 30 volte l'esposizione al plasma (AUC) nell'uomo alla massima dose umana raccomandata [MRHD 1 mg/giorno]).

Nei conigli incinti hanno somministrato rasagilina durante il periodo di organogenesi a dosi orali fino a 36 mg/kg/giorno non è stata osservata tossicità dello sviluppo. Alla dose più alta testata l'AUC plasma era circa 800 volte quello negli umani al MRHD.

Nei ratti in gravidanza somministrati rasagilina (0 0,1 0,3 1 mg/kg/giorno) per via orale durante la gestazione e l'allattamento la sopravvivenza della prole è stata ridotta e il peso corporeo della prole è stato ridotto a 0,3 mg/kg/giorno e 1 mg/kg/giorno (10 e 16 volte il plasma AUC nell'uomo dell'MRHD). La dose senza effetto (NULL,1 mg/kg) per effetti di sviluppo avversi è simile al MRHD su base di superficie corporea (mg/m²). L'effetto della rasagilina sullo sviluppo fisico e comportamentale non è stato adeguatamente valutato in questo studio.

La rasagilina può essere somministrata come terapia aggiuntiva al trattamento con levodopa/carbidopa. Nei ratti in gravidanza somministrati rasagilina (0 0,1 0,3 1 mg/kg/giorno) e levodopa/carbidopa (80/20 mg/kg/giorno) (da solo e in combinazione) per via orale durante il periodo di organogenesi a 1/180. Mg/kg/giorno (circa 8 volte il plasma AUC della rasagilina nell'uomo al MRHD e simile al MRHD di Levodopa/Carbidopa [800/200 mg/giorno] su base mg/m²). Nei conigli incinti si sono dosti per via orale durante il periodo di organogenesi con la sola rasagilina (3 mg/kg) o in combinazione con levodopa/carbidopa (rasagilina: 0,1 0,6 1,2 mg/kg Levodopa/carbidopa: 80/20 mg/kg/giorno) Un aumento di una morte embrionale non è stato non embrionale a una morte di rasagilina di 0,6 mg/kg/giorno quando somministrato in combinazione con levodopa/carbidopa (circa 7 e 13 volte rispettivamente il plasma AUC della rasagilina nell'uomo al MRHD). C'è stato un aumento delle anomalie cardiovascolari con la sola levodopa/carbidopa (simile al MRHD su base mg/m²) e in misura maggiore quando la rasagilina (a tutte le dosi; 1-13 volte il plasma di rasagilina AUC nell'uomo all'MRHD) è stato somministrato in combinazione con levodopa/carbidopa.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di rasagilina nel latte umano o sugli effetti sul bambino allattato al seno. Nei ratti è stato dimostrato che la rasagilina inibisce la secrezione di prolattina. La rilevanza clinica nell'uomo è sconosciuta e non ci sono dati sugli effetti della rasagilina sulla secrezione di prolattina o sulla produzione di latte nell'uomo.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di azilect e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da aziletto o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Circa la metà dei pazienti negli studi clinici era di 65 anni. Non ci sono state differenze significative nel profilo di sicurezza dei pazienti geriatrici e non vari.

Compromissione epatica

La concentrazione plasmatica di rasagilina può essere aumentata nei pazienti con punteggio lieve (fino a 2 volte infantile-pugh 5-6) moderato (fino a 7 volte il punteggio di Child-Pugh 7-9) e grave (punteggio per bambini 10-15) compromissione epatica. I pazienti con lieve compromissione epatica non devono superare una dose di 0,5 mg/die. Azilect non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave [vedi Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

L'adeguamento della dose di azilect non è necessario per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata poiché le concentrazioni plasmatiche azilette non sono aumentate nei pazienti con compromissione renale moderata. La rasagilina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per azilect

In uno studio di escalation della dose su pazienti in terapia cronica di levodopa trattata con 10 mg di aziletto c'erano tre segnalazioni di effetti collaterali cardiovascolari (tra cui ipertensione e ipotensione posturale) che si sono risolte dopo l'interruzione del trattamento.

Sebbene non siano stati osservati casi di sovradosaggio con aziletto durante il programma di sviluppo clinico, la seguente descrizione dei sintomi di presentazione e del decorso clinico si basa su descrizioni di overdose di inibitori MAO non selettivi.

I segni e i sintomi del sovradosaggio MAOI non selettivo potrebbero non apparire immediatamente. Possono verificarsi ritardi fino a 12 ore dopo l'ingestione di droga e la comparsa di segni. L'intensità di picco della sindrome non può essere raggiunta fino a quando un giorno successivo al sovradosaggio. La morte è stata segnalata dopo il sovradosaggio; Pertanto, l'ospedale immediato con l'osservazione e il monitoraggio continui del paziente per almeno due giorni dopo l'ingestione di tali farmaci in overdose è fortemente raccomandato.

La gravità dei segni e dei sintomi clinici del sovradosaggio MAOI varia e può essere correlata alla quantità di farmaco consumato. I sistemi nervosi e cardiovascolari centrali sono coinvolti in modo prominente.

Segni e sintomi del sovradosaggio di MAOI possono includere: sonnolenza vertigini l'irritabilità dell'iperattività Agitazione grave allucinazioni al mal di testa Trismus opisthotonos Convulsioni e coma; Ipotensione di ipertensione a impulsi rapida e irregolare e collasso vascolare; Dolore preordiale Depressione respiratoria e fallimento Diaforesi iperpyrexia e pelle globale fresca.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio aziletto. I seguenti suggerimenti sono offerti in base al presupposto che il sovradosaggio aziletto possa essere modellato dopo avvelenamento da inibitore MAO non selettivo. Il trattamento del sovradosaggio con inibitori MAO non selettivi è sintomatico e solidale. La respirazione dovrebbe essere supportata da misure appropriate tra cui la gestione dell'uso delle vie aeree dell'ossigeno supplementare e dell'assistenza ventilatoria meccanica come richiesto. La temperatura corporea deve essere monitorata da vicino. Potrebbe essere richiesta una gestione intensiva dell'iperpyrexia. Il mantenimento del bilanciamento dei fluidi ed elettroliti è essenziale. Per questo motivo in caso di sovradosaggio con restrizione di tiramina dietetica aziletta per diverse settimane per ridurre il rischio di reazione di tiramina ipertensiva.

Un centro di controllo del veleno dovrebbe essere chiamato per le linee guida per il trattamento più attuali.

Un rapporto post -marketing ha descritto un singolo paziente che ha sviluppato una sindrome della serotonina non fatale dopo aver ingerito 100 mg di azilect in un tentativo di suicidio. Un altro paziente che è stato curato per errore con 4 mg azilect ogni giorno e tramadolo ha anche sviluppato una sindrome della serotonina. Un paziente che è stato curato per errore con 3 mg azilect giornaliero ha sperimentato episodi alternati di fluttuazioni vascolari costituite da ipertensione e ipotensione ortostatica.

Controindicazioni per aziletto

Azilect è controindicato per l'uso con la meperidina tramadol metadone propossifene e gli inibitori del MAO (MAOIS) inclusi altri inibitori selettivi del MAO-B a causa del rischio di sindrome della serotonina [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. At least 14 days should elapse between discontinuation of AZILECT E initiation of treatment with these medications.

Azilect è controindicato per l'uso con l'erba di San Giovanni e con la ciclobenzaprina.

Azilect è controindicato per l'uso con destrometorfano a causa del rischio di episodi di psicosi o comportamento bizzarro.

Farmacologia clinica for Azilect

Meccanismo d'azione

Azilect è un inibitore selettivo irreversibile MAO-B indicato per il trattamento della malattia idiopatica di Parkinson. I risultati di una sperimentazione clinica progettata per esaminare gli effetti dell'aziletto sulla pressione sanguigna quando viene somministrata con dosi crescenti di tiramina indica che la selettività funzionale può essere incompleta quando i soggetti sani ingeriscono grandi quantità di tiramina durante la ricezione di dosi raccomandate di aziletto. La selettività per l'inibizione di MAO-B diminuisce in modo dose.

Mao a un enzima contenente flavin è classificato in due principali specie molecolari A e B ed è localizzato nelle membrane mitocondriali di tutto il corpo nei terminali nervosi epatici cerebrali e mucosa intestinale. MAO regola il degrado metabolico delle catecolamine e della serotonina nel sistema nervoso centrale e nei tessuti periferici. MAO-B è la forma principale nel cervello umano. Negli studi sugli animali ex vivo su fegato cerebrale e tessuti intestinali la rasagilina è stata dimostrata un potente inibitore selettivo di tipo B (MAO-B) di tipo B (MAO-B) di tipo B (MAO-B). La rasagilina alla dose terapeutica raccomandata ha anche dimostrato di essere un potente e irreversibile inibitore di MAO-B nelle piastrine. I meccanismi precisi di azione della rasagilina sono sconosciuti. Si ritiene che un meccanismo sia correlato alla sua attività inibitoria MAO-B che provoca un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. L'elevato livello di dopamina e la successiva aumento dell'attività dopaminergica probabilmente mediano gli effetti benefici della rasagilina osservati in modelli di disfunzione motoria dopaminergica.

Farmacodinamica

Test della sfida tiramina

I risultati di uno studio sulla sfida della tiramina indicano che la rasagilina a dosi raccomandate è relativamente selettiva per inibire il MAO-B e può essere utilizzata senza restrizioni nella tiramina dietetica. Tuttavia, alcuni alimenti (ad esempio formaggi anziani come il formaggio Stilton) possono contenere quantità molto elevate di tiramina (cioè 150 mg o più) e potrebbero potenzialmente causare un'ipertensione grave causata dall'interazione tiramina nei pazienti che assumono azilect a causa di una lieve aumento della sensibilità alla tiramina a dosi raccomandate. Selettività relativa di aziletto per inibire il MAO-B diminuito in modo dose-correlato poiché la dose aumentava progressivamente al di sopra della dose giornaliera più consigliata (1 mg) [vedi Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ].

Attività MAO piastrinica negli studi clinici

Studi su soggetti sani e nei pazienti con malattia di Parkinson hanno dimostrato che la rasagilina inibisce irreversibilmente MAO-B piastrinica. L'inibizione dura almeno 1 settimana dopo l'ultima dose. Quasi il 25-35% di inibizione del MAO-B è stato raggiunto dopo una singola dose di rasagilina di 1 mg/die di 1 mg/die di 1 mg/die di 1 mg/die di 1 mg/die di 1 mg/giorno e oltre il 55% dell'inibizione MAO-B è stato ottenuto dopo una singola dose di rasagilina di 2 mg/die di 2 mg/die. Oltre il 90% di inibizione è stata raggiunta 3 giorni dopo il dosaggio giornaliero della rasagilina a 2 mg/die a 2 mg/die e questo livello di inibizione è stato mantenuto 3 giorni postdosio. Dosi multiple di rasagilina di 0,5 1 e 2 mg al giorno hanno comportato un'inibizione completa di MAO-B.

Farmacocinetica

La rasagilina nell'intervallo di 1-6 mg ha dimostrato un aumento più che proporzionale in AUC mentre CMAX era proporzionale. La rasagilina media mezza durata allo stato stazionario è di 3 ore, ma non vi è alcuna correlazione della farmacocinetica con il suo effetto farmacologico a causa della sua irreversibile inibizione di MAO-B.

Assorbimento

La rasagilina viene rapidamente assorbita raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (CMAX) in circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta della rasagilina è di circa il 36%.

Il cibo non influisce sul TMAX della rasagilina sebbene CMAX e l'esposizione (AUC) siano diminuite rispettivamente di circa il 60% e il 20% quando il farmaco viene assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Poiché l'AUC non è significativamente colpita azilect può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è 87 L indicando che il legame tissutale della rasagilina è superiore al legame delle proteine ​​plasmatiche. Il legame delle proteine ​​plasmatiche varia dall'88-94% con estensione media di legame del 61-63% all'albumina umana nell'intervallo di concentrazione di 1-100 ng/mL.

Metabolismo ed eliminazione

La rasagilina subisce una biotrasformazione quasi completa nel fegato prima dell'escrezione. Il metabolismo della rasagilina procede attraverso due percorsi principali: N-dealkilazione e/o idrossilazione per produrre 1-aminoindan (AI) 3-idrossi-N-propargyl-1 aminoindan (3-OH-PAI) e 3-idrossi-1-aminoindan (3-OH-AI). Esperimenti in vitro indicano che entrambe le rotte del metabolismo della rasagilina dipendono dal sistema del citocromo P450 (CYP) con il CYP1A2 come il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo della rasagilina. La coniugazione di glucuronide della rasagilina e i suoi metaboliti con successiva escrezione urinaria è il principale percorso di eliminazione.

Dopo la somministrazione orale di ¹⁴ L'eliminazione della rasagilina marcata con C si è verificata principalmente tramite urina e secondariamente tramite feci (62% della dose totale nelle urine e il 7% della dose totale nelle feci per 7 giorni) con un recupero calcolato totale dell'84% della dose per un periodo di 38 giorni. Meno dell'1% della rasagilina è stato escreto come farmaco invariato nelle urine.

Popolazioni specifiche

Compromissione epatica

Dopo la somministrazione di dose ripetuta (7 giorni) di rasagilina (1 mg/die) in soggetti con lieve compromissione epatica (punteggio infantile 5-6) AUC e CMAX sono stati aumentati rispettivamente di 2 volte e 1,4 volte rispetto ai soggetti sani. Nei soggetti con compromissione epatica moderata (punteggio infantile 7-9) AUC e CMAX sono stati aumentati rispettivamente di 7 volte e 2 volte rispetto ai soggetti sani [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Compromissione renale

Dopo la somministrazione di dose ripetuta (8 giorni) di rasagilina (1 mg/die) in soggetti con moderata compromissione renale L'esposizione alla rasagilina (AUC) era simile all'esposizione alla rasagilina in soggetti sani mentre l'esposizione a 1-AI del metabolita principale (AUC) era aumentata di 1,5 volte in soggetti con moderata infruttimento renale rispetto ai soggetti sani. Poiché 1-AI non è un inibitore MAO, non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata. I dati non sono disponibili per i pazienti con grave compromissione renale.

Anziano

Dall'età ha poca influenza sulla farmacocinetica della rasagilina, può essere somministrato alla dose raccomandata negli anziani (≥ 65 anni).

Pediatrico

Azilect non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Genere

Il profilo farmacocinetico della rasagilina è simile negli uomini e nelle donne.

Interazioni farmaco-farmaco

Levodopa

È stato studiato uno studio sui pazienti con malattia di Parkinson in cui è stato studiato l'effetto di Levodopa/Carbidopa (LD/CD) sulla farmacocinetica della rasagilina allo stato stazionario ha dimostrato che la farmacocinetica della rasagilina non era influenzata dalla somministrazione concomitante di LD/CD.

Effetto di altri farmaci sul metabolismo di Azilect

Studi sul metabolismo in vitro hanno dimostrato che il CYP1A2 era il principale enzima responsabile del metabolismo della rasagilina. Esiste il potenziale per gli inibitori di questo enzima di alterare la clearance azilect quando si è amministrato [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Ciprofloxacina

Quando la ciprofloxacina, un inibitore del CYP1A2 è stato somministrato a volontari sani (n = 12) a 500 mg (BID) con rasagilina a 2 mg/giorno, l'AUC della rasagilina è aumentata dell'83% e non vi è stato alcun cambiamento nella mezza vita di eliminazione [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Teofillina

La co -somministrazione della rasagilina 1 mg/die e la teofillina Un substrato di CYP1A2 fino a 500 mg due volte al giorno a soggetti sani (n = 24) non ha influenzato la farmacocinetica di entrambi i farmaci.

Antidepressivi

È stata segnalata una grave tossicità del SNC (occasionalmente fatale) associata all'iperpyrexia nell'ambito di una sindrome di serotonina con il trattamento combinato di un antidepressivo (ad esempio da una delle molte classi tra cui antidepressivi mao-c-malsclici SSRIS SSRIS SSRIS. Avvertimenti e precauzioni ].

Effetto dell'aziletto su altri farmaci

Non sono stati studiati ulteriori studi in vivo dell'effetto dell'aziletto su altri farmaci metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450. Studi in vitro hanno dimostrato che la rasagilina a una concentrazione di 1 mcg/ml (equivalente a un livello che è 160 volte il cMAX medio ~ 5,9-8,5 ng/mL nei pazienti con la malattia multipla di rasagina di parkinson dopo 1 mg di rasagina) non ha inibito il citocromo P450 Isoenzymes Cyp2C9 Cyp2C9) CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 e CYP4A. Questi risultati indicano che è improbabile che la rasagilina causerà interferenze clinicamente significative con substrati di questi enzimi.

Studi clinici

L'efficacia di Azilect per il trattamento della malattia di Parkinson è stata stabilita in quattro studi randomizzati controllati da 18 a 26 settimane come monoterapia iniziale o terapia aggiuntiva.

Uso monoterapico di aziletto

Lo studio 1 è stato uno studio parallelo a dose a dose fissa randomizzata in doppio cieco nei primi pazienti con malattia di Parkinson che non hanno ricevuto alcuna terapia dopaminergica concomitante all'inizio dello studio. La maggior parte dei pazienti non è stata trattata con farmaci per la malattia di Parkinson prima di ricevere aziletto.

Nello studio 1 404 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo (138 pazienti) azilect 1 mg/die (134 pazienti) o azilect 2 mg/giorno (132 pazienti). Ai pazienti non è stato permesso di assumere agonisti della dopamina levodopa selegilina o amantadina, ma potrebbero assumere dosi stabili di farmaci anticolinergici se necessario. La durata media della malattia di Parkinson è stata di circa 1 anno (intervallo da 0 a 11 anni).

La misura primaria dell'efficacia era il cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale della scala di valutazione della malattia di Parkinson unificata (UPDRS) [Mentazione (Parte I) delle attività motorie della vita quotidiana (ADL) (Parte II) (Parte III)]. L'UPDRS è una scala di valutazione multidimensionale che misura la capacità di un paziente di svolgere compiti mentali e motori e attività della vita quotidiana. Una riduzione del punteggio rappresenta il miglioramento e una variazione benefica rispetto al basale appare come un numero negativo.

Azilect (1 o 2 mg una volta al giorno) era superiore al placebo sulla misura primaria dell'efficacia nei pazienti che ricevevano sei mesi di trattamento e non sulla terapia dopaminergica. L'efficacia di 1 mg aziletto e 2 mg era comparabile. La tabella 4 mostra i risultati dello studio 1. Non c'erano differenze in efficacia in base all'età o al sesso tra 1 mg/giorno aziletto e placebo.

Tabella 4: modifica del punteggio UPDRS totale nello studio 1

Uso aggiuntivo di aziletto

Lo studio 2 è stato un gruppo parallelo randomizzato in doppio cieco, studio di 18 settimane che ha studiato 1 mg aziletto come terapia aggiuntiva agli agonisti della dopamina senza levodopa. I pazienti avevano una dose stabile di agonista della dopamina (media ropinirolo di 8 mg/die o pramipexole media 1,5 mg/die) per ≥ 30 giorni ma a dosi non sufficienti per controllare i sintomi della malattia di Parkinson.

Nello studio 2 321 pazienti hanno ricevuto casualmente placebo (162 pazienti) o 1 mg/giorno aziletto (159 pazienti) e hanno avuto una valutazione post-base. La durata media della malattia di Parkinson è stata di circa 2 anni (intervallo da 0,1 a 14,5 anni).

La misura primaria dell'efficacia era il cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale della scala di valutazione della malattia di Parkinson unificata (UPDRS) [Mentazione (Parte I) delle attività motorie della vita quotidiana (ADL) (Parte II) (Parte III)].

Nello studio 2 azilect 1 mg era superiore al placebo sulla misura primaria dell'efficacia (vedere la Tabella 5).

Tabella 5: modifica del punteggio UPDRS totale nello studio 2

La valutazione del risultato secondario delle singole sottoscale degli UPDR indica che la sottoscale motoria Parte III della parte UPDRS era principalmente responsabile dell'effetto aziletto complessivo sul punteggio UPDRS (vedere la Tabella 6).

Tabella 6: misure secondarie di efficacia nello studio 2

Lo studio 3 e lo studio 4 sono stati studi multinazionali randomizzati condotti nei pazienti con malattia di Parkinson più avanzati trattati cronicamente con levodopa e sperimentando fluttuazioni motorie (incluso ma non limitato alla fine della dose che consumano improvvise o casuali ecc.). Lo studio 3 è stato condotto in Nord America (Stati Uniti e Canada) e ha confrontato 0,5 mg e 1 mg al giorno a placebo. Lo studio 4 è stato condotto al di fuori del Nord America in Europa Argentina e Israele e ha confrontato 1 mg aziletto al giorno con il placebo.

I pazienti avevano la malattia di Parkinson per una media di 9 anni (intervallo da 5 mesi a 33 anni) aveva preso Levodopa per una media di 8 anni (intervallo da 5 mesi a 32 anni) e aveva fluttuazioni motorie per circa 3-4 anni (intervallo da 1 mese a 23 anni). I pazienti hanno mantenuto i diari della malattia da parte di Parkinson appena prima della linea di base e a intervalli specifici durante lo studio. I diari hanno registrato una delle seguenti quattro condizioni per ogni intervallo di mezz'ora per un periodo di 24 ore: ON (periodo di funzione relativamente buona e mobilità) come On senza discinesia o senza diskinesia fastidiosa o accesa con diskinesia fastidiosa (periodo di funzione relativamente scarsa) o addormentati. La discinesia fastidiosa è definita come discinesia che interferisce con l'attività quotidiana del paziente. Tutti i pazienti avevano un controllo inadeguato dei loro sintomi motori con fluttuazioni motorie tipiche della malattia avanzata dello stadio nonostante la ricezione di inibitore di levodopa/decarbossilasi. La dose media di levodopa assunta con un inibitore della decarbossilasi era di circa 700 a 800 mg (intervallo da 150 a 3000 mg/die). I pazienti hanno continuato le loro dosi stabili di ulteriori farmaci anti-PD all'ingresso negli studi. Circa il 65% dei pazienti in entrambi gli studi stava anche assumendo un agonista della dopamina. A nord

Studio americano (Studio 3) Circa il 35% dei pazienti ha assunto eNtacapone con inibitore di levodopa/decarbossilasi. La maggior parte dei pazienti che assumevano entecapone stava anche assumendo un agonista della dopamina.

Nello studio 3 e dello studio 4 la misura primaria dell'efficacia è stata la variazione del numero medio di ore trascorse nello stato OFF al basale rispetto al numero medio di ore trascorse nello stato OFF durante il periodo di trattamento.

Nello studio 3 i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo (159 pazienti) azilect 0,5 mg/die (164 pazienti) o azilect 1 mg/die (149 pazienti) per 26 settimane. I pazienti erano in media 6 ore al giorno nello stato OFF al basale, come confermato dai diari domestici.

Nello studio 4 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo (229 pazienti) azilect 1 mg/giorno (231 pazienti) o un inibitore COMT (comparatore attivo) assunto insieme a dosi programmate di inibitore della levodopa/decarbossilasi (227 pazienti) per 18 settimane. I pazienti erano in media 5,6 ore al giorno nello stato OFF al basale, come confermato dai diari domestici.

Nello studio 3 e dello studio 4 azilect 1 mg una volta al giorno hanno ridotto il tempo libero rispetto al placebo quando aggiunto a levodopa nei pazienti che hanno avuto fluttuazioni motorie (Tabelle 7 e 8). La dose inferiore (NULL,5 mg) di azilect ha anche ridotto significativamente il tempo libero (Tabella 7) ma ha avuto un effetto numericamente più piccolo della dose di 1 mg di aziletto. Nello studio 4 il comparatore attivo ha anche ridotto il tempo libero rispetto al placebo.

Tabella 7: modifica del tempo di riposo quotidiano totale medio nello studio 3

Tabella 8: Modifica del tempo di riposo quotidiano totale medio nello studio 4

Nello studio 3 e dello studio 4 la riduzione della dose di levodopa è stata consentita entro le prime 6 settimane se si sono sviluppati effetti collaterali dopaminergici, tra cui discinesia o allucinazioni. Nello studio 3 la dose di Levodopa è stata ridotta nell'8% dei pazienti nel gruppo placebo e nel 16% e nel 17% dei pazienti nei gruppi aziletti di 0,5 mg/die e 1 mg/giorno. Quando la levodopa è stata ridotta, la dose è stata ridotta del 7% 9% e del 13% nei gruppi placebo 0,5 mg/die e 1 mg/giorno rispettivamente. Nello studio 4 la riduzione della dose di levodopa si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo placebo e nel 9% rispettivamente nei gruppi aziletti di 1 mg/giorno. Quando la levodopa è stata ridotta, è stato ridotto del 13% e dell'11% nei gruppi aziletti rispettivamente.

Non c'erano differenze in efficacia in base all'età o al sesso tra 1 mg/giorno aziletto e placebo.

Diverse valutazioni dei risultati secondari nei due studi hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi con la rasagilina. Questi includevano effetti sulle attività della sottoscala degli UPDR di vita quotidiana (ADL) eseguita durante un periodo di spostamento e la sottoscala motoria degli UPDR eseguiti durante un periodo. In entrambe le scale una risposta negativa rappresenta il miglioramento. Le tabelle 9 e 10 mostrano questi risultati per gli studi 3 e 4.

Tabella 9: misure secondarie di efficacia nello studio 3

Tabella 10: misure secondarie di efficacia nello studio 4

Informazioni sul paziente per Azilect

Ipertensione

Consiglia ai pazienti che il trattamento con dosi raccomandate di azilect può essere associato ad aumenti della pressione sanguigna. Di 'ai pazienti che sperimentano l'elevazione della pressione sanguigna durante l'aziletto per contattare il proprio operatore sanitario.

Dovrebbe essere spiegato il rischio di utilizzare dosi giornaliere più consigliate di azilect e una breve descrizione della reazione ipertensiva associata alla tiramina fornita.

Consiglia ai pazienti di evitare determinati alimenti (ad esempio formaggio invecchiato) contenenti una quantità molto grande di tiramina durante l'assunzione di dosi raccomandate di aziletto a causa del potenziale per grandi aumenti della pressione sanguigna. Se i pazienti mangiano cibi molto ricchi di tiramina e non si sentono bene subito dopo aver mangiato, dovrebbero contattare il loro operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sindrome di Seroton

Di 'ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci da prescrizione o da banco, in particolare antidepressivi e farmaci per il freddo da banco poiché c'è un potenziale di interazione con azilect. Poiché i pazienti non devono usare la meperidina o alcuni altri analgesici con aziletto, dovrebbero contattare il proprio operatore sanitario prima di assumere analgesici [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ].

Autunnoing Asleep During Activities Of Daily Living E Sonnolenza

Consigliare e avvisare i pazienti sul potenziale per gli effetti sedanti associati a farmaci aziletti e altri farmaci dopaminergici tra cui la sonnolenza e in particolare sulla possibilità di addormentarsi mentre si è impegnati in attività della vita quotidiana. Poiché la sonnolenza può essere una frequente reazione avversa con conseguenze potenzialmente gravi, i pazienti non dovrebbero né guidare un'auto né impegnarsi in altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno acquisito un'esperienza sufficiente con azilect e altri farmaci dopaminergici per valutare se colpisce o meno le loro prestazioni mentali e/o motorie. Consiglia ai pazienti che se aumenta la sonnolenza o nuovi episodi di addormentarsi durante le attività della vita quotidiana (ad esempio, guardare i passeggeri televisivi in ​​un'auto ecc.) Sono vissuti in qualsiasi momento durante il trattamento non dovrebbero guidare o partecipare a attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno contattato il loro medico. I pazienti non devono guidare macchinari di funzionamento o lavorare alle altezze durante il trattamento se hanno precedentemente sperimentato sonnolenza e/o si sono addormentati senza preavviso prima dell'uso di azilect.

Sintomi del mattino dopo la pillola

A causa dei possibili effetti additivi consigliano ai pazienti di prestare attenzione quando i pazienti assumono altri farmaci sedanti alcol o altri depressivi del sistema nervoso centrale (ad esempio antidepressivi antipsicotici benzodiazepine in combinazione con azilect o quando assumono farmaci concomitanti che aumentano i livelli plasmatici di rasmaline (ad esempio ciprofloxacina) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ciprofloxacina o altri inibitori del CYP1A2

Informare i pazienti che dovrebbero contattare il loro operatore sanitario aziletto se assumono ciprofloxacina o un farmaco simile che potrebbe aumentare i livelli ematici di rasagilina a causa della necessità di regolare la dose di aziletto [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Compromissione epatica

Dì ai pazienti che hanno problemi epatici di contattare il proprio operatore sanitario per possibili cambiamenti nel dosaggio aziletto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipotensione / ipotensione ortostatica

I pazienti dovrebbero essere informati che possono sviluppare ipotensione ortostatica con o senza sintomi come la sincope di nausea vertigini e talvolta sudorazione. I sintomi di ipotensione e/o ortostatici possono verificarsi più frequentemente durante la terapia iniziale o con un aumento della dose in qualsiasi momento (dopo settimane sono stati osservati casi. Di conseguenza, i pazienti devono essere avvertiti contro di essersi alzati rapidamente dopo essersi seduto o sdraiato soprattutto se lo hanno fatto per periodi prolungati e in particolare all'inizio del trattamento con azilect [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Discinesia

Consiglia ai pazienti che assumono azilect in aggiunta a Levodopa che esiste una possibilità di discinesia o aumento della discinesia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Allucinazioni / Psychotic-Like Behavior

Informare i pazienti che possono verificarsi allucinazioni o altre manifestazioni di comportamenti psicotici simili a quelli a Azilect. Consiglia ai pazienti che se hanno un grave disturbo psicotico che Azilect non dovrebbe normalmente essere usato a causa del rischio di esacerbare la psicosi. I pazienti con un grave disturbo psicotico dovrebbero anche essere consapevoli del fatto che molti trattamenti per la psicosi possono ridurre l'efficacia dell'aziletto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Controllo degli impulsi/comportamenti compulsivi

Consiglia ai pazienti che possono sperimentare intensi impulsi a scommettere aumentando impulsi sessuali altri impulsi intensi e l'incapacità di controllare questi impulsi durante l'assunzione di uno o più farmaci che aumentano il tono dopaminergico centrale e che sono generalmente utilizzati per il trattamento della malattia di Parkinson (compresa l'aziletto). Sebbene non si sia dimostrato che i farmaci hanno causato questi eventi questi impulsi si sono fermati in alcuni casi quando la dose è stata ridotta o che il farmaco è stato fermato. I prescrittori dovrebbero chiedere ai pazienti lo sviluppo di impulsi di gioco nuovi o maggiori impulsi sessuali o altri impulsi mentre vengono trattati con aziletto. I pazienti dovrebbero informare il loro medico se sperimentano impulsi di gioco nuovi o maggiori aumenti di impulsi sessuali o altri intensi impulsi durante l'aziletto. I medici dovrebbero considerare la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'aziletto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Iperpyrexia e confusione emergente di ritiro

Dì ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario se desiderano interrompere azilect [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dose mancante

Istruire i pazienti a prendere azilect come prescritto. Se viene persa una dose, il paziente non deve raddoppiare la dose di aziletto. La dose successiva dovrebbe essere presa al solito il giorno seguente.

Gravidanza

Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio operatore sanitario se sono in gravidanza o prevedono di rimanere incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].