Antisol

L'iniezione di Antizol® (Fomepizole) è un inibitore competitivo dell'alcol deidrogenasi.

Il nome chimico di Fomepizole è 4-metilpirazolo. Ha la formula molecolare C ₄ H ₆ N ₂ e un peso molecolare di 82,1. La formula strutturale è:

È un liquido chiaro a giallo a temperatura ambiente. Il suo punto di fusione è di 25 ° C (77 ° F) e può presentare in forma solida a temperatura ambiente. Il fomepizolo è solubile in acqua e molto solubile in etanolo dietil etere e cloroformio. Ogni fiala contiene 1,5 ml (1 g/mL) di fomepizolo.

Utilizzare per Antizol

Antizol® è indicato come un antidoto per glicole etilenico (come antigelo) o avvelenamento da metanolo o per l'uso in sospetto glicole etilenico o ingestione di metanolo da solo o in combinazione con emodialisi (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Dosaggio per antizol

Non utilizzare siringhe in policarbonato o aghi contenenti policarbonato (inclusi aghi di filtro in policarbonato) durante la diluizione o la somministrazione di antizol. Il fomepizolo può interagire con il policarbonato che compromette l'integrità della siringa e/o del componente di ago contenente policarbonato.

Linee guida per il trattamento

Se il glicole etilenico o l'avvelenamento da metanolo rimane non trattati, la naturale progressione dell'avvelenamento porta all'accumulo di metaboliti tossici tra cui acidi glicolici e ossalici (intossicazione da glicole etilenico) e acido formico (acido metanolo). Questi metaboliti possono indurre acidosi metabolica nausea/ vomito convulsioni stupore coma oxaluria oxaluria necrosi acuta cecità e morte. La diagnosi di questi avvelenamenti può essere difficile perché le concentrazioni di etilenglicole e metanolo diminuiscono nel sangue in quanto sono metabolizzate nei rispettivi metaboliti. Quindi sia le concentrazioni di glicole etilenico che metanolo e l'equilibrio della base acida determinati dall'analisi sierica di elettroliti (divario anionico) e/o di gas arterioso devono essere frequentemente monitorati e utilizzati per guidare il trattamento.

Il trattamento consiste nel bloccare la formazione di metaboliti tossici usando inibitori dell'alcol deidrogenasi come Antizol® e correzione di anomalie metaboliche. Nei pazienti con elevate concentrazioni di glicole di etilenico o metanolo (≥ 50 mg/dl) acidosi metabolica significativa o emodialisi renale devono essere considerati per rimuovere l'etilenglicole o il metanolo e le rispettive metaboliti tossici di questi alcoli.

Trattamento con Antizol®

Inizia il trattamento antizol® immediatamente con sospetto di etilenglicole o ingestione di metanolo in base alla storia del paziente e/o acidosi metabolica del gap anionico ha aumentato i disturbi visivi di gap osmolare o i cristalli di ossalato nelle urine o una concentrazione sierica di etilenico documentato o concentrazione di metanolo maggiore di 20 mg/dl.

Emodialisi

Emodialisi should be considered in addition to Antisol® in the case of renal failure significant or worsening metabolic acidosis or a measured ethylene glycol or methanol concentration of greater than or equal to 50 mg/dL. Patients should be dialyzed to correct metabolic abnormalities and to lower the ethylene glycol concentrations below 50 mg/dL.

Interruzione del trattamento Antizol®

Il trattamento con antizol® può essere sospeso quando le concentrazioni di etilenglicole o metanolo sono non rilevabili o sono stati ridotti al di sotto di 20 mg/dL e il paziente è asintomatico con pH normale.

Dosaggio di Antizol®

Una dose di carico di 15 mg/kg deve essere somministrata seguita da dosi di 10 mg/kg ogni 12 ore per 4 dosi, quindi 15 mg/kg ogni 12 ore dopo fino a quando le concentrazioni di glicole o etilenico o metanolo sono non rilevabili o sono state ridotte al di sotto di 20 mg/dl e il paziente è asimptomatico con pH normale. Tutte le dosi devono essere somministrate come un'infusione endovenosa lenta per 30 minuti (vedi Amministrazione ).

Dosaggio con dialisi renale

L'iniezione Antizol® (Fomepizole) è dializzabile e la frequenza di dosaggio deve essere aumentata ogni 4 ore durante l'emodialisi

Dosaggio Antizol® in pazienti che richiedono emodialisi

Amministrazione

Antizol® si solidifica a temperature inferiori a 25 ° C (77 ° F). Se la soluzione Antizol® è diventata solida nella fiala, la soluzione deve essere liquefatta facendo scorrere la fiala sotto acqua calda o tenendola nella mano. La solidificazione non influisce sulla sicurezza di efficacia o stabilità di Antizol®. Usando una tecnica sterile La dose appropriata di Antizol® dovrebbe essere disegnata dalla fiala con a contenente non policarbonato siringa e iniettata Almeno 100 ml di iniezione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% o iniezione del 5% di destrosio. Mescolare bene. L'intero contenuto della soluzione risultante deve essere infuso per 30 minuti. Antizol® come tutti i prodotti parenterali dovrebbero essere ispezionati visivamente per il particolato prima della somministrazione.

Stabilità

Antizol® diluito in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o iniezione di destrosio 5% rimane stabile e sterile per almeno 24 ore quando conservato refrigerato o a temperatura ambiente. Antizol® non contiene conservanti. Pertanto mantenere condizioni sterili e dopo diluizione non usa oltre 24 ore. Non devono essere utilizzate soluzioni che mostrano il particelle di azionamento scolorimento o perdite.

Come fornito

Antisol ® è fornito come soluzione sterile senza conservanti per l'uso endovenoso come:

Fornito in pacchetti di quattro fiale o una fiala. Ogni fiala contiene 1,5 ml (1 g/mL) di fomepizolo.

60 mg di prednisone è molto

Ndc 46129-200-02 (quattro fiale)
Ndc 46129-200-01 (una fiala)

Conservare a temperatura ambiente controllata da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F)

Distribuito da: Jazz Pharmaceuticals Inc. Palo Alto CA 94304.

Effetti collaterali per Antizol

Gli eventi avversi più frequenti riportati come relazione legata alla droga o sconosciuta per studiare i farmaci nei 78 pazienti e 63 volontari normali che hanno ricevuto l'iniezione di Antizol® (Fomepizole) sono stati nausea di mal di testa (14%) (11%) e le vertigini hanno aumentato la sonnolenza e il gusto cattivo/gusto metallico (6%ciascuno). Tutti gli altri eventi avversi in questa popolazione sono stati segnalati in circa il 3% o meno di quelli che hanno ricevuto antizol (fomepizole) ed erano i seguenti:

Corpo nel suo insieme: Febbre addominale Febbre Multiorgan Fallimento del sistema di fallimento durante l'infiammazione di iniezione di Antizol (Fomepizolo) al sito di iniezione Lumbalgia/postumi di una sbornia di backache

Cardiovascolare: Sinus bradicardia/bradicardia flebosclerosi Tachycardia flebitis shock Ipotension

Gastrointestinale: Vomito Diarrea Dispepsia Il bruciore di stomaco ha ridotto la transaminite transitoria dell'appetito

Emico/linfatico: Eosinofilia /ipereosinofilia linfangite disseminata anemia di coagulazione intravascolare

Nervoso: Accoglienza convulsione Agitazione Sensazione di ubriaco Vertigo Vertigo Nystagmus Ansia 'sembrava strana' ridotta consapevolezza ambientale

Respiratorio: Faringite Hiccups

Skin/Appendages: Eruzione cutanea del sito dell'applicazione

Sensi speciali: Disturbi dell'odore anormali/disturbi visivi Visione transitoria Ruggire nell'orecchio

Urogenital: Anuria

Interazioni farmacologiche per Antizol

Le dosi orali di antizol (fomepizolo) (10-20 mg/kg) attraverso l'inibizione dell'alcol deidrogenasi hanno ridotto significativamente il tasso di etanolo (di circa il 40%) somministrato a volontari sani in dosi moderate. Allo stesso modo l'etanolo ha ridotto il tasso di eliminazione di antizol (fomepizolo) (di circa il 50%) con lo stesso meccanismo.

Le interazioni reciproche possono verificarsi con un uso concomitante di antizol (fomepizolo) e farmaci che aumentano o inibiscono il sistema del citocromo P450 (ad esempio fenitoina carbamazepina cimetidina ketoconazolo) sebbene non sia stato studiato.

Avvertimenti per Antizol

Nessuna informazione fornita

Precauzioni per Antizol

Generale

Antisol® should not be given undiluted or by bolus injection. L'irritazione venosa e la flebosclerosi sono state osservate in due dei sei volontari normali dati iniezioni di bolo (oltre 5 minuti) di Antizol® ad una concentrazione di 25 mg/mL.

Non utilizzare siringhe in policarbonato o aghi contenenti policarbonato (inclusi aghi di filtro in policarbonato) durante la diluizione o la somministrazione di antizol. Il fomepizolo può interagire con il policarbonato che compromette l'integrità della siringa e/o del componente di ago contenente policarbonato.

Reazioni allergiche minori (lieve eosinofilia eosinofilia) sono state riportate in alcuni pazienti che hanno ricevuto Antizol® (vedi Reazioni avverse ). Therefore patients should be monitored for signs of allergic reactions.

Test di laboratorio

Oltre al trattamento antidoto specifico con pazienti antizol® ubriachi con etilenglicole o metanolo deve essere gestito per l'acidosi metabolica insufficienza renale acuta (Etilenglicole) Sindrome da distress respiratorio adulto Disturbi visivi (metanolo) e ipocalcemia. La terapia fluida e la somministrazione di bicarbonato di sodio sono potenziali terapie di supporto. Inoltre, sono generalmente necessarie l'integrazione di potassio e calcio e somministrazione di ossigeno. L'emodialisi è necessaria nel paziente anurico o nei pazienti con acidosi metabolica grave o azotemia (vedi Dosaggio e amministrazione ). Treatment success should be assessed by frequent measurements of blood gases pH electrolytes BUN creatinine and urinalysis in addition to other laboratory tests as indicated by individual patient conditions. At frequent intervals throughout the treatment patients poisoned with ethylene glycol should be monitored for ethylene glycol concentrations in serum and urine and the presence of urinary oxalate crystals. Similarly serum methanol concentrations should be monitored in patients poisoned with methanol. Electrocardiography should be performed because acidosis and electrolyte imbalances can affect the cardiovascular system. In the comatose patient electroencephalography may also be required. In addition hepatic enzymes and white blood cell counts should be monitored during treatment as transient increases in serum transaminase concentrations and eosinophilia have been noted with repeated Antisol® dosing.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno.

C'è stato un risultato positivo del test AMES nella deformazione del tester Escherichia coli WP2UVRA e nel Salmonella typhimurium ceppo del tester TA102 in assenza di attivazione metabolica.

Non c'erano prove di un effetto clastogenico nel test del micronucleo del topo in vivo.

Nei ratti il ​​fomepizolo (110 mg/kg) somministrato per via orale per 40-42 giorni ha comportato una ridotta massa testicolare (circa l'8% di riduzione). Questa dose è di circa 0,6 volte l'esposizione giornaliera massima umana in base alla superficie (mg/m²). Questa riduzione era simile per i ratti trattati con solo etanolo o fomepizolo. Quando il fomepizolo è stato somministrato in combinazione con etanolo, la diminuzione della massa testicolare era significativamente maggiore (riduzione di circa il 30%) rispetto a quei ratti trattati esclusivamente con fomepizolo o etanolo.

Gravidanza

Gravidanza Category C: Animal reproduction studies have not been conducted with fomepizole. It is also not known whether Antisol® can cause fetal harm when administered to pregnant women or can affect reproduction capacity. Antisol® should be given to pregnant women only if clearly needed.

Madri infermieristiche

Non è noto se la fomepizole sia escreta nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitato quando Antizol® viene somministrato a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti geriatrici non sono stati stabiliti.

Informazioni per overdose per Antizol

Le vertigini della nausea e il vertigine sono stati osservati in volontari sani che hanno ricevuto dosi di 50 e 100 mg/kg di Antizol® (a concentrazioni plasmatiche di 290-520 μmol/L 23,8-42,6 mg/L). Queste dosi sono 3-6 volte la dose raccomandata. Questo effetto CNS dipendente dalla dose è stato di breve durata nella maggior parte dei soggetti e è durato fino a 30 ore in un soggetto.

Antisol® is dialyzable and hemodialysis may be useful in treating cases of overdosage.

Controindicazioni per Antizol

Antisol® should not be administered to patients with a documented serious hypersensitivity reaction to Antisol® or other pyrazoles.

Farmacologia clinica for Antisol

Meccanismo d'azione

Antisol (fomepizole) is a competitive inhibitor of alcohol dehydrogenase. Alcohol dehydrogenase catalyzes the oxidation of ethanol to acetaldehyde. Alcohol dehydrogenase also catalyzes the initial steps in the metabolism of ethylene glycol and methanol to their toxic metabolites.

Glicole etilenico Il componente principale della maggior parte degli antigime e dei refrigeranti viene metabolizzato in glicodeide che subisce successive ossidazioni sequenziali per produrre glicolato glicolati e ossalato. Glicolato e ossalato sono i sottoprodotti metabolici principalmente responsabili dell'acidosi metabolica e del danno renale osservato nella tossicosi del glicole etilenico. La dose letale di glicole etilenico nell'uomo è di circa 1,4 ml/kg.

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Metanolo Il componente principale del fluido del tergicristallo viene lentamente metabolizzato attraverso l'alcol deidrogenasi in formaldeide con la successiva ossidazione tramite formaldeide deidrogenasi per produrre acido formico. L'acido formico è principalmente responsabile dell'acidosi metabolica e dei disturbi visivi (ad es. Diminuzione dell'acuità visiva e della cecità potenziale) associate all'avvelenamento da metanolo. Una dose letale di metanolo nell'uomo è di circa 1-2 ml/kg.

Fomepizole è stato mostrato in vitro bloccare l'attività enzimatica dell'alcool deidrogenasi nella scimmia del cane e nel fegato umano. La concentrazione di fomepizolo a cui l'alcol deidrogenasi è inibita del 50% in vitro è circa 0,1 µmol/L.

In uno studio di cani somministrati una dose letale di glicole etilenico tre animali sono stati somministrati etanolo fomepizolo o lasciati non trattati (gruppo di controllo). I tre animali del gruppo non trattato divennero progressivamente obtunding Moribund e morirono. Alla necropsia tutti e tre i cani hanno avuto gravi danni tubulari renali. Il fomepizolo o l'etanolo somministrati 3 ore dopo l'ingestione di glicole etilenico hanno attenuato l'acidosi metabolica e ha impedito il danno tubulare renale associato all'intossicazione da glicole etilenico.

Numerosi studi hanno dimostrato che le concentrazioni plasmatiche antizol (fomepizolo) di circa 10 µmol/L (NULL,82 mg/L) nelle scimmie sono sufficienti per inibire il metabolismo del metanolo per formare anche che è mediata dall'alcol deidrogenasi. Sulla base di questi risultati, le concentrazioni di antizol (fomepizolo) nell'uomo nell'intervallo da 100 a 300 µmol/L (NULL,6-24,6 mg/L) sono state prese di mira per garantire adeguate concentrazioni plasmatiche per l'inibizione effettiva della deidrogenasi alcol.

In volontari sani dosi orali di antizol (fomepizolo) (10-20 mg/kg) ha ridotto significativamente il tasso di eliminazione di dosi moderate di etanolo che viene anche metabolizzata attraverso l'azione dell'alcol deidrogenasi (vedi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Farmacocinetica

L'emivita plasmatica di antizol (fomepizolo) varia con la dose anche nei pazienti con funzione renale normale e non è stata calcolata.

Distribuzione : Dopo l'infusione endovenosa Antizol (Fomepizole) si distribuisce rapidamente all'acqua corporea totale. Il volume di distribuzione è compreso tra 0,6 L/kg e 1,02 L/kg.

Metabolismo : In volontari sani solo l'1-3,5% della dose somministrata di antizol (fomepizolo) (7-20 mg/kg orale e IV) è stato escreto invariato nelle urine indicando che il metabolismo è la principale via di eliminazione. Nell'uomo il metabolita primario di antizol (fomepizolo) è 4-carbossypirazolo (circa l'80-85% della dose somministrata) che viene escreto nelle urine. Altri metaboliti di antizol (fomepizolo) osservati nelle urine sono il 4-idrossimetilpirazolo e i coniugati N-glucuronide di 4-carbossipirazolo e 4-idrossimetilpirazolo.

Escrezione : L'eliminazione di antizol (fomepizolo) è meglio caratterizzata dalla cinetica di Michaelis-Menten dopo dosi acute con eliminazione saturabile che si verificano a concentrazioni terapeutiche ematiche [100-300 µmol/L 8,2-24,6 mg/L].

Con dosi multiple antizol (fomepizolo) induce rapidamente il proprio metabolismo attraverso il sistema di ossidasi misto del citocromo P450 che produce un aumento significativo del tasso di eliminazione dopo circa 30-40 ore. Dopo l'eliminazione dell'induzione enzimatica segue la cinetica del primo ordine.

Popolazioni speciali

Geriatrica: Antisol® (fomepizole) Injection has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a geriatric population.

Pediatrico: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a pediatric population.

Genere: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ between the genders.

Insufficienza renale: I metaboliti di antizol (fomepizolo) sono escreti renalmente. Non sono stati condotti studi farmacocinetici definitivi per valutare la farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale.

Insufficienza epatica: Antisol (fomepizole) is metabolized through the liver but no definitive pharmacokinetic studies have been done in subjects with hepatic disease. Clinical Studies: The efficacy of Antisol (fomepizole) in the treatment of ethylene glycol and methanol intoxication was studied in two prospective U.S. clinical trials without concomitant control groups. Fourteen of 16 patients in the ethylene glycol trial and 7 of 11 patients in the methanol trial underwent hemodialysis because of severe intoxication (see Dosaggio e amministrazione ). All patients received Antisol (fomepizole) shortly after admission.

I risultati di questi due studi forniscono prove che l'antizol (fomepizolo) blocca il glicole etilenico e il metabolismo del metanolo mediati dall'alcol deidrogenasi in ambito clinico. In entrambi gli studi le concentrazioni plasmatiche di metaboliti tossici di etilenglicole e metanolo non sono riusciti a salire nelle fasi iniziali del trattamento. La relazione con la terapia antizol (fomepizolo) è stata tuttavia confusa dall'emodialisi e significative concentrazioni di etanolo nel sangue in molti pazienti. Tuttavia, nel periodo (S) post-dialisi quando le concentrazioni di etanolo erano insignificanti e le concentrazioni di etilenglicole o metanolo erano> 20 mg/dl, la somministrazione di antizol (fomepizolo) da sola bloccò ogni aumento dei glicolato o delle concentrazioni formate rispettivamente.

In uno studio francese separato 5 pazienti presentati con concentrazioni di glicole etilenico che vanno da 46,5 a 345 mg/dL Concentrazioni ematiche di etanolo insignificanti e funzione renale normale. Questi pazienti sono stati trattati con solo fomepizolo senza emodialisi e nessuno ha sviluppato segni di lesione renale.

Informazioni sul paziente per Antizol

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.