Actoplus con

AVVERTIMENTO

Insufficienza cardiaca congestizia e acidosi lattica

Insufficienza cardiaca congestizia

• I tiazolidinedioni tra cui il pioglitazone che è un componente di Actoplus ha incontrato o esacerbare l'insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].
• Dopo l'inizio di Actoplus Met e dopo la dose aumenta attentamente i pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio dispnea e/o edema eccessiva di aumento di peso rapido). Se l'insufficienza cardiaca si sviluppa, dovrebbe essere gestito in base agli attuali standard di cura e di interruzione o riduzione della dose di Actoplus Met deve essere considerato [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• Actoplus Met non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
• L'iniziazione di Actoplus Met in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV Classe III o IV di NYHA (NYHA) è controindicata [vedi Controindicazioni e avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Acidosi lattica

• L'acidosi lattica è una complicanza rara ma grave che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina. Il rischio aumenta con condizioni come la disidratazione della sepsi in eccesso dell'assunzione di alcol compromissione epatica compromissione renale e insufficienza cardiaca congestizia acuta [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• L'esordio è spesso sottile accompagnato solo da sintomi non specifici come le milli di malessere che aumentano la sonnolenza e il disagio addominale non specifico. Le anomalie di laboratorio comprendono il basso divario anionico aumentato e il lattato nel sangue elevato [vedi avvisi e avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• Se l'acidosi è sospettata che Actoplus soddisface deve essere sospeso e il paziente ospedalizzato immediatamente [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Actoplus Met Actoplus Met XR

Le compresse di Actoplus Met sono un prodotto di combinazione di tiazolidinedioni e biguanide che contiene due farmaci antidiabetici orali: pioglitazone cloridrato e metformina cloridrato.

Pioglitazone [(±) -5-[[4- [2- (5-etil-2-piridinil) etossi] fenil] metil] -24-] tiazolidinedione monoidrocloruro contiene un carbonio asimmetrico e il composto viene sintetizzato e usato come la miscela racemica. I due enantiomeri di Pioglitazone interconvertono in vivo . Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La formula strutturale è come mostrata:

Il pioglitazone cloridrato è una polvere cristallina bianca inodore che ha una formula molecolare di c ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCl e un peso molecolare di 392,90 Dalton. È solubile in NN-dimetilformamide leggermente solubile in etanolo anidro molto leggermente solubile in acetone e acetonitrile praticamente insolubile in acqua e insolubile in etere.

La metformina cloridrato (NN-dimetilimidodicarbonimidica diamide cloridrato) è una polvere cristallina bianca con una formula molecolare di c ₄ H ₁₁ N ₅ • HCl e un peso molecolare di 165,62. La metformina cloridrato è liberamente solubile in acqua ed è praticamente insolubile nell'etere acetone e nel cloroformio. La PKA di metformina è 12,4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6,68. La formula strutturale è come mostrata:

Actoplus Met è disponibile come compressa per la somministrazione orale contenente 15 mg di pioglitazone (come base) con 500 mg di metformina cloridrato (15 mg/500 mg) o 15 mg di pioglitazone (come base) con metformina di 850 mg di metformina (15 mg/850 mg) formulato con il seguente Exciptics: Povidone USP: povidone) NF Croscarmellosio sodio NF Magnnesio Stearato NF Hypromellose 2910 USP polietilenglicole 8000 nf diossido di titanio USP e talco USP.

Usi per Actoplus Met Actoplus Met xr

Actoplus Met è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Limiti di utilizzo

Actoplus Met non è raccomandato per trattare il diabete mellito di tipo 1 o la chetoacidosi diabetica.

Dosaggio per Actoplus Met Actoplus MET XR

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

• Ottenere test epatici (alanina sierica e aminotransferasi alcaline fosfatasi e bilirubina totale) prima di iniziare Actoplus Met [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Actoplus Met contiene 15 mg di pioglitazone e 850 mg di metformina cloridrato (HCl) in ciascuna compressa.
• Prendi Actoplus Met con i pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali con la metformina [vedi Reazioni avverse ].
• Se una dose non è persa, non raddoppiare la dose successiva.

Dosaggio e amministrazione consigliati

Dosaggio iniziale raccomandato in base all'attuale regime di individuare il dosaggio iniziale di Actoplus Met in base all'attuale regime del paziente e alla forza disponibile di Actoplus Met (vedi Tabella 1).

Tabella 1: dosaggio iniziale consigliato in base all'attuale regime del paziente

Titolazione del dosaggio per ulteriore controllo glicemico

Titolare l'actoplus ha incontrato gradualmente il dosaggio se necessario dopo aver valutato la risposta e la tollerabilità terapeutica.

Actoplus Met può essere aumentato a un dosaggio giornaliero totale massimo raccomandato di tre compresse al giorno (45 mg di pioglitazone e 2550 mg di metformina HCl). I dosaggi giornalieri totali di 2550 mg di metformina HCl possono essere assunti a dosi divise tre volte al giorno per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali [vedi Reazioni avverse ].

Raccomandazioni per l'uso in pazienti con compromissione renale

• Valutare la funzione renale prima dell'inizio di Actoplus Met e in seguito periodicamente [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Actoplus Met è controindicato in pazienti con un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) inferiore a 30 ml/min.
• Non è raccomandata l'inizio di Actoplus Met in pazienti con un EGFR tra 30 e 45 ml/min.
• Nei pazienti che assumono Actoplus si sono incontrati il ​​cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/min valuta il beneficio e il rischio di terapia continua.
• Interrompere l'actoplus si è incontrato se l'EGFR del paziente scende in seguito al di sotto di 30 ml/min [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Raccomandazioni per insufficienza cardiaca congestizia

Avvio del dosaggio in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe I o II NYHA

Per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di Classe I o II di Classe I o II preesistente, il dosaggio iniziale raccomandato di Actoplus Met è di 15 mg di pioglitazone e 850 mg di metformina [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Monitoraggio per la ritenzione fluida e le modifiche del dosaggio per insufficienza cardiaca congestizia

Dopo l'avvio di Actoplus si è messo o con l'aumento del dosaggio, il monitor dei pazienti per le reazioni avverse relative alla ritenzione fluida, come è stato osservato con il pioglitazone (ad es. Edema dell'aumento di peso e segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia).

Se l'insufficienza cardiaca congestizia si sviluppa durante l'assunzione di Actoplus, considera l'interruzione di Actoplus Met o la riduzione del dosaggio del pioglitazone in Actoplus Met [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Domdita di cofinanza con forti inibitori del CYP2C8

Il dosaggio massimo raccomandato di Actoplus Met è una compressa (15 mg di pioglitazone e 850 mg di metformina HCl) una volta al giorno quando usato in combinazione con Gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 forti [vedi Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Interruzione delle procedure di imaging del contrasto iodinato

Interrompere l'actoplus al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR tra 30 e 60 ml/min; nei pazienti con una storia di alcolismo e insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; Riavvia Actoplus Met Se la funzione renale è stabile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

• 15 mg di pioglitazone e 850 mg di compresse di metformina HCl: compresse da bianco a bianco-bianco con rivestimento oblungo debossa con 4833 m da un lato e 15/850 dall'altro

Archiviazione e maneggevolezza

Actoplus con è disponibile in 15 mg di pioglitazone (come base)/850 mg di metformina HCL compresse come segue:

Compresse da 15 mg/850 mg : Tablet da bianco a bianco oblungo con 4833 m su un lato e 15/850 dall'altro disponibile in:

Bottiglie di 60 Ndc 64764-158-60
Bottiglie di 180 Ndc 64764-158-18

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Keep container tightly closed E protect from moisture E humidity.

Distribuito da: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421. Revisionato: giugno 2024

Effetti collaterali for Actoplus MET Actoplus MET XR

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Insufficienza cardiaca congestizia [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Acidosi lattica [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Edema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipoglicemia con uso concomitante con insulina o secretagoghi di insulina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Effetti epatici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tumori della vescica urinaria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Fratture [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Edema maculare [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Livelli di vitamina B12 [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Pioglitazone

Oltre 8500 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati trattati con pioglitazone in studi clinici randomizzati controllati in doppio cieco tra cui 2605 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie macrovascolari trattate con pioglitazone dallo studio clinico proattivo. In questi studi oltre 6000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per sei mesi o più oltre 4500 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per un anno o più e oltre 3000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per almeno due anni.

In sei studi di terapia di combinazione controllati da 16 a 26 settimane controllati con placebo e studi di terapia di combinazione aggiuntiva da 16 a 24 settimane, l'incidenza dei prelievi dovuti a eventi avversi è stata del 4,5% per i pazienti trattati con pioglitazone e del 5,8% per i pazienti trattati con comparatore. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato al ritiro erano correlati al controllo glicemico inadeguato sebbene l'incidenza di questi eventi fosse inferiore (NULL,5%) con pioglitazone rispetto al placebo (NULL,0%).

Nello studio proattivo l'incidenza dei prelievi dovuti a eventi avversi è stata del 9,0% per i pazienti trattati con pioglitazone e del 7,7% per i pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca congestizia è stata l'evento avverso grave più comune che ha portato al ritiro che si verifica nell'1,3% dei pazienti trattati con pioglitazone e allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo.

Eventi avversi comuni: studi monoterapici da 16 a 26 settimane

Un riassunto dell'incidenza e del tipo di eventi avversi comuni riportati in tre studi monoterapici controllati da 16 a 26 settimane sono stati forniti nella Tabella 2. I termini che sono riportati rappresentano quelli che si sono verificati in un'incidenza> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con pioglitazone che nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Nessuno di questi eventi avversi era correlato alla dose pioglitazone.

Tabella 2: tre studi clinici controllati da 16 a 26 settimane controllati con placebo sulla monoterapia del pioglitazone: eventi avversi segnalati a un'incidenza> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con pioglitazone che nei pazienti trattati con placebo

Eventi avversi comuni: studi per terapia combinata per componenti aggiuntivi da 16 a 24 settimane

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi di pioglitazone alla metformina è fornito nella Tabella 3. I termini segnalati rappresentano quelli che si sono verificati in un'incidenza> 5% e più comunemente con la dose più alta testata di piogotazone.

Tabella 3: studi clinici da 16 a 24 settimane di componente aggiuntivo pioglitazone per metformina

Eventi avversi comuni: Actoplus 24 Week Met Clinical Tental

La tabella 4 riassume l'incidenza e i tipi di reazioni avverse riportate in uno studio clinico in doppio cieco controllato su 24 settimane di Actoplus Met dosed due volte al giorno in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio fisico (n = 600).

Tabella 4: eventi avversi (≥5% per Actoplus Met) riportati da pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio

In questo studio di 24 settimane è stato riportato dolore addominale nel 2,0% dei pazienti nell'Actoplus ha incontrato il gruppo dell'1,6% nel gruppo monoterapia pioglitazone e del 3,3% nel gruppo di monoterapia della metformina.

Eventi avversi comuni: prova proattiva

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati nello studio proattivo è fornito nella Tabella 5. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza di> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con pioglitazone che nei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Tabella 5: studio proattivo: incidenza e tipi di eventi avversi riportati in> 5% dei pazienti trattati con pioglitazone e più comunemente del placebo

Insufficienza cardiaca congestizia

Un riepilogo dell'incidenza di eventi avversi relativi all'insufficienza cardiaca congestizia è fornito nella Tabella 6 per il componente aggiuntivo da 16 a 24 settimane alle prove di metformina. Nessuno degli eventi era fatale.

Tabella 6: eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) trattati con pioglitazone o placebo aggiunti alla metformina

Tabella 7: eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF)

Tabella 8: eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe II o III NYHA trattati con pioglitazone o glyburide

Gli eventi di insufficienza cardiaca congestizia che portano al ricovero che si sono verificati durante la prova proattiva sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9: eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) nella sperimentazione proattiva

Sicurezza cardiovascolare

Nello studio proattivo 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una storia di malattie macrovascolari sono stati randomizzati a pioglitazone (n = 2605) a titolo di forza fino a 45 mg al giorno o placebo (n = 2633) oltre allo standard di cura. Quasi tutti i pazienti (95%) stavano ricevendo farmaci cardiovascolari (bloccanti beta ACE -inibitori dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II bloccanti di calcio bloccanti delle statine e dei fibrati di aspirina di diuretica). Al basale i pazienti avevano un'età media di 62 anni durata media del diabete di 9,5 anni e HbA1c medio dell'8,1%. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi.

L'obiettivo principale di questo studio era di esaminare l'effetto del pioglitazone sulla mortalità e sulla morbilità macrovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che erano ad alto rischio per eventi macrovascolari. La variabile di efficacia primaria era il tempo alla prima occorrenza di qualsiasi evento in un endpoint composito cardiovascolare che includeva infarto miocardico non fatale di mortalità per tutte le cause (MI) tra cui la silenziosa ictus MI ictus acuta coronarica Sindrome di intervento cardiaco tra le gambe. Un totale di 514 (NULL,7%) pazienti trattati con pioglitazone e 572 (NULL,7%) pazienti trattati con placebo hanno sperimentato almeno un evento dall'endpoint composito primario (HR = 0,90; IC al 95%: 0,80 1,02; P = 0,10).

Sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa tra pioglitazone e placebo per l'incidenza di tre anni di un primo evento all'interno di questo composito non vi è stato alcun aumento della mortalità o in eventi macrovascolari totali con pioglitazone. Il numero di prime occorrenze e eventi individuali totali che contribuiscono all'endpoint composito primario è mostrato nella Tabella 10.

Tabella 10: prova proattiva: numero di eventi primi e totali per ciascun componente all'interno dell'endpoint composito cardiovascolare

Aumento di peso

L'aumento di peso correlato alla dose si verifica quando il pioglitazone viene usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione fluida e accumulo di grasso.

Le tabelle 11 12 e 13 riassumono i cambiamenti nel peso corporeo con pioglitazone e placebo nella monoterapia randomizzata in doppio cieco randomizzata e dalle prove di terapia aggiuntiva combinata da 16 a 24 settimane lo studio proattivo e lo studio MET Actoplus a 24 settimane.

Tabella 11: variazioni di peso (kg) dal basale durante studi clinici in doppio cieco randomizzati

Tabella 12: variazione mediana del peso corporeo nei pazienti trattati con pioglitazone vs pazienti trattati con placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco nello studio proattivo

Tabella 13: variazioni di peso (kg) dal basale durante lo studio clinico in doppio cieco con actoplus Met in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio fisico

Edema

Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is co-existing congestive heart failure.

Nell'edema di studio MET Actoplus 24 settimane è stato riportato nel 3,0% dei pazienti nel gruppo Actoplus Met 4,2% nel gruppo di monoterapia pioglitazone e 1,4% nel gruppo di monoterapia della metformina.

Un riepilogo della frequenza e dei tipi di eventi avversi edema che si verificano nelle indagini cliniche sul pioglitazone è fornito nella Tabella 14.

Tabella 14: eventi avversi dell'edema nei pazienti trattati con pioglitazone

Tabella 15: eventi avversi dell'edema nei pazienti nello studio proattivo

Effetti epatici

Fino ad oggi non ci sono prove dell'epatotossicità indotta dal pioglitazone nel database di sperimentazione clinica controllata dal pioglitazone. Uno studio randomizzato in doppio cieco in doppio cieco che confronta il pioglitazone con il glyburide come componente aggiuntivo alla metformina e alla terapia insulinica è stato specificamente progettato per valutare l'incidenza di elevazione sierica di alt a più di tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento misurato ogni otto settimane per le prime 48 settimane del processo, quindi ogni 12 settimane dopo. Un totale di 3/1051 (NULL,3%) pazienti trattati con pioglitazone e 9/1046 (NULL,9%) pazienti trattati con glyburide hanno sviluppato valori ALT superiori a tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Nessuno dei pazienti trattati con pioglitazone nel database di sperimentazione clinica controllata dal pioglitazone fino ad oggi ha avuto un alt sierico maggiore di tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento e una bilirubina totale corrispondente maggiore di due volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento un predittivo di comodi di riferimento A predittivo del potenziale di grave lesione del fegato.

Ipoglicemia

Negli studi clinici del pioglitazone eventi avversi dell'ipoglicemia sono stati segnalati sulla base del giudizio clinico degli investigatori e non hanno richiesto conferma con i test di glucosio di punta.

Nell'aggiunta di 16 settimane a Sulfonylurea, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 3,7% con pioglitazone 30 mg e 0,5% con placebo. Nel componente aggiuntivo di 16 settimane per l'insulina, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 7,9% con pioglitazone 15 mg 15,4% con pioglitazone 30 mg e 4,8% con placebo.

L'incidenza dell'ipoglicemia segnalata era più elevata con il pioglitazone 45 mg rispetto al pioglitazone 30 mg sia nel componente aggiuntivo di 24 settimane allo studio sulfonico (NULL,7% vs 13,4%) sia nel componente aggiuntivo di 24 settimane allo studio dell'insulina (NULL,8% vs 43,5%).

Tre pazienti in questi quattro studi sono stati ricoverati in ospedale a causa dell'ipoglicemia. Tutti e tre i pazienti hanno ricevuto pioglitazone 30 mg (NULL,9%) nel componente aggiuntivo a 24 settimane allo studio dell'insulina. Altri 14 pazienti hanno riportato grave ipoglicemia (definita come causare notevoli interferenze con le solite attività del paziente) che non richiedevano il ricovero in ospedale. Questi pazienti stavano ricevendo pioglitazone 45 mg in combinazione con solfonilurea (n = 2) o pioglitazone 30 mg o 45 mg in combinazione con insulina (n = 12).

Tumori della vescica urinaria

I tumori sono stati osservati nella vescica urinaria dei ratti maschi nello studio di cancerogenicità di due anni [vedi Tossicologia non clinica ]. During the three-year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rEomized to pioglitazone E 5 out of 2633 (0.19%) rEomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone E 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive E observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rEomized to pioglitazone or placebo (HR = 1.00; [95% CI: 0.59 1.72]) [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Metformina HCl

In uno studio clinico in doppio cieco sulla metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2, un totale di 141 pazienti ha ricevuto terapia di metformina (fino a 2550 mg al giorno) e 145 pazienti hanno ricevuto placebo. Le reazioni avverse riportate in più del 5% dei pazienti con metformina e che erano più comuni nella metformina rispetto ai pazienti trattati con placebo sono elencate nella Tabella 16. In questo studio la diarrea ha portato a sostenere i farmaci in studio nel 6% dei pazienti trattati con metformina.

Tabella 16: la maggior parte delle reazioni avverse COZ VMMON (> 5,0%) in uno studio clinico controllato con placebo sulla monoterapia della metformina*

Anomalie di laboratorio

Pioglitazone

Effetti ematologici

Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin E hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first four to 12 weeks of therapy E remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy E are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatina fosfokinasi

Durante la misurazione specificata dal protocollo della creatina fosfocinasi sierica (CPK) negli studi clinici del pioglitazone un elevazione isolata in CPK a più di 10 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento è stato notato in nove (NULL,2%) pazienti trattati con pioglitazone (valori da 2150 a 11400 U/L) e in NO trattato di confronto. Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere pioglitazone due pazienti sono stati notati per l'elevazione CPK nell'ultimo giorno di dosaggio e un paziente ha interrotto il pioglitazone a causa dell'elevazione. Queste elevazioni si sono risolte senza apparenti sequele cliniche. La relazione di questi eventi con la terapia pioglitazone non è noto.

Metformina

Concentrazioni di vitamina B12

Negli studi clinici di metformina di durata di 29 settimane è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di pioglitazone e/o metformina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Pioglitazone

Disturbi cardiaci: Rapidi aumenti dell'edema di peso insufficienza cardiaca congestizia con e senza malattie cardiache precedentemente conosciute o somministrazione di insulina concomitante

Disturbi degli occhi: Nuovo edema maculare diabetico di insorgenza o peggioramento con una ridotta acuità visiva

Disturbi epatobiliari: Fatale E nonfatal hepatic failure

Metformina Disturbi epatobiliari: Lesioni epatocellulari epatocellulari epatocellulari colestatiche.

Interazioni farmacologiche for Actoplus MET Actoplus MET XR

Forti inibitori del CYP2C8

Un inibitore del CYP2C8 (ad esempio Gemfibrozil) aumenta significativamente l'esposizione (area sotto la curva sierica di concentrazione o AUC) e l'emivita (T½) di Pioglitazone. Pertanto, il dosaggio massimo raccomandato di Actoplus Met è di 15 mg di pioglitazone e 850 mg di metformina HCl una volta al giorno se utilizzato in combinazione con Gemfibrozil o altri forti inibitori del CYP2C8 [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Induttori del CYP2C8

Un induttore di CYP2C8 (ad esempio rifampin) può ridurre significativamente l'esposizione (AUC) di pioglitazone. Pertanto, se un induttore di CYP2C8 viene avviato o interrotto durante il trattamento con Actoplus, potrebbero essere necessari cambiamenti nel trattamento del diabete in base alla risposta clinica senza superare il massimo dosaggio giornaliero raccomandato di Actoplus Met (45 mg di pioglitazone e 2550 mg di HCL metformin) [vedi Farmacologia clinica ].

Inibitori dell'anidrasi carbonica

Il topiramato o altri inibitori di anidro carbonici (ad es. Zonisamide acetazolamide o diclorfenamide) causano spesso una riduzione del bicarbonato sierico e inducono acidosi metabolica ipercloro-divalica non anione. L'uso concomitante di questi farmaci con Actoplus Met può aumentare il rischio di acidosi lattica. Prendi in considerazione un monitoraggio più frequente di questi pazienti.

Farmaci che riducono la clearance della metformina

Concomitant use of drugs that interfere with common renal tubular transport systems involved in the renal elimination of metformin (e.g. organic cationic transporter-2 [OCT2]/multidrug and toxin extrusion [MATE] inhibitors such as ranolazine vandetanib dolutegravir and cimetidine) could increase systemic exposure to metformin and may increase the risk for lactic acidosis [see Farmacologia clinica ]. Consider the benefits E risks of concomitant use.

Alcool

Alcool is known to potentiate the effect of metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus con.

Insulina Secretagogues Or Insulina

La somministrazione di co -actoplus ha incontrato un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) o l'insulina può aumentare il rischio di ipoglicemia. Se si verifica l'ipoglicemia in un actoplus conducato con co -paziente e un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea), la dose del secretagogo dell'insulina dovrebbe essere ridotta.

Farmaci che colpiscono il controllo glicemico

Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita del controllo glicemico. Questi farmaci includono i tiazidi e altri corticosteroidi diuretici fenotiazine Prodotti tiroidei Estrogeni contraccettivi orali fenitoina fenitoina Immagliastica dei canali del calcio e isoniazide. Quando tali farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve Actoplus, il paziente dovrebbe essere osservato da vicino per la perdita di controllo del glucosio nel sangue. Quando tali farmaci vengono ritirati da un paziente che riceveva actoplus, il paziente dovrebbe essere osservato da vicino per l'ipoglicemia.

Topiramato

Una diminuzione dell'esposizione del pioglitazone e dei suoi metaboliti attivi sono stati osservati con concomitante somministrazione di pioglitazone e topiramato [vedi Farmacologia clinica ]. The clinical relevance of this decrease is unknown; however when Actoplus con E topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Avvertimenti per Actoplus Met Actoplus Met XR

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Actoplus Met Actoplus Met XR

Insufficienza cardiaca congestizia

Pioglitazone like other thiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination with other antidiabetic medications E is most common when pioglitazone is used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate congestive heart failure. Observe patients for signs E symptoms of congestive heart failure. Se l'insufficienza cardiaca congestizia si sviluppa durante l'assunzione di Actoplus, considera l'interruzione di Actoplus Met o la riduzione del dosaggio del pioglitazone in Actoplus Met [vedi Avvertenza in scatola Controindicazioni Reazioni avverse ].

Acidosi lattica

Acidosi lattica

Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, compresi i casi fatali. Questi casi avevano un esordio sottile e erano accompagnati da sintomi non specifici come il dolore addominale di malegie di malessere o un aumento della sonnolenza; Tuttavia si sono verificati ipotermia ipotensione e bradyarritmie resistenti con acidosi grave. L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (maggiore di 5 mmol/L) acidosi anionica anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) un aumento del lattato: rapporto di pirucuato e livelli plasmatici di metformina generalmente maggiori di 5 mcg/ml. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici del lattato che può aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.

Se l'acidosi lattica associata alla metformina è sospettata che le misure di supporto generali dovrebbero essere istituite prontamente in un ambiente ospedaliero insieme alla sospensione immediata di Actoplus. Nei pazienti trattati con Actoplus Met con una diagnosi o un forte sospetto di acidosi lattica che viene raccomandato l'emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina HCL è dialzabile con una clearance fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e del recupero.

Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi istruiscono loro di interrompere l'actoplus e di segnalare questi sintomi al proprio operatore sanitario.

Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per le raccomandazioni sull'acidosi lattica associata alla metformina per ridurre e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina sono fornite di seguito:

Compromissione renale

I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con significativa compromissione renale. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità della compromissione renale perché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

• Prima di iniziare Actoplus Met Ottieni un EGFR.
• Actoplus con is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min. Initiation of Actoplus con is not recommended in patients with eGFR between 30 to 45 mL/min [see Controindicazioni ].
• Ottieni un EGFR almeno ogni anno in tutti i pazienti che assumono Actoplus. Nei pazienti ad aumentato rischio per lo sviluppo di compromissione renale (ad es. Gli anziani) la funzione renale dovrebbe essere valutata più frequentemente.
• Nei pazienti che assumono Actoplus si sono incontrati il ​​cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/min valuta il beneficio e il rischio di terapia continua.

Interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di Actoplus soddisfatto con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzione renale provocano un significativo cambiamento emodinamico interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (ad esempio farmaci cationici) [vedi farmaci cationici) [vedi farmaci cationici) [vedi Interazioni farmacologiche ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Età 65 o più

Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione renale e cardiaca epatica rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi radiologici con contrasto

La somministrazione di agenti di contrasto iodinati intravascolari nei pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzione renale e alla presenza di acidosi lattica. Stop Actoplus si è incontrato al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR tra 30 e 60 ml/min; nei pazienti con una storia di alcolismo epatico per alcolismo o insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. REALURARE EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e il riavvio di Actoplus se la funzione renale è stabile.

Chirurgia e altre procedure

La ritenuta di cibo e fluidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di ipotensione di esaurimento del volume e compromissione renale. Actoplus Met dovrebbe essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l'assunzione di alimenti e liquidi.

Stati ipossici

Molti dei casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nel contesto di insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare se accompagnato da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock) la sepsi miocardica acuta e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando si verificano tali eventi, interrompere Actoplus.

Assunzione eccessiva di alcol

Alcool potentiates the effect of metformin on lactate metabolism E this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus con.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla clearance del lattato compromessa con conseguenti livelli ematici di lattato più elevati. Pertanto evitare l'uso di Actoplus Met in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Edema

In studi clinici controllati con edema pioglitazone è stato segnalato più frequentemente in pazienti trattati con pioglitazone che nei pazienti trattati con placebo ed è correlato alla dose [vedi Reazioni avverse ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening of edema have been received.

Actoplus con should be used with caution in patients with edema. Because thiazolidinediones including pioglitazone can cause fluid retention which can exacerbate or lead to congestive heart failure Actoplus con should be used with caution in patients at risk for congestive heart failure. Patients treated with Actoplus con should be monitored for signs E symptoms of congestive heart failure [see Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipoglicemia With Concomitant Use With Insulina Or Insulina Secretagogues

Insulina E insulin secretagogues such as sulfonylureas are known to cause hypoglycemia. Therefore a lower dosage of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with Actoplus con [see Interazioni farmacologiche ].

Effetti epatici

Ci sono stati segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono pioglitazone sebbene i rapporti contengano informazioni insufficienti necessarie per stabilire la probabile causa. Non ci sono state prove dell'epatotossicità indotta da farmaci nel database di sperimentazione clinica controllata dal pioglitazone fino ad oggi [vedi Reazioni avverse ].

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 possono avere una malattia epatica grassa o una malattia cardiaca con insufficienza cardiaca congestizia episodica, entrambi i quali possono causare anomalie del test epatico e possono anche avere altre forme di malattia epatica che molte delle quali possono essere trattate o gestite. Pertanto, ottenere un pannello di test epatico (sierica alanina aminotransferasi [ALT] aspartato aminotransferasi [AST] alcalina fosfatasi e bilirubina totale) e valutare il paziente è raccomandato prima di avviare la terapia di Actoplus Met. Nei pazienti con test epatici anormali, Actoplus, dovrebbe essere avviato con cautela.

Misurare prontamente i test epatici nei pazienti che segnalano sintomi che possono indicare lesioni epatiche, incluso l'anoressia dell'affaticamento a destra a disagio addominale Urina scura o l'ittero. In questo contesto clinico se si scopre che il paziente ha un aumento degli enzimi epatici clinicamente significativi (siero alt maggiore di tre volte l'ULN) e se i test epatici anormali persistono o il peggioramento di Actoplus devono essere interrotti e le indagini condotte per stabilire la probabile causa. Actoplus Met non dovrebbe essere riavviato in questi pazienti senza un'altra spiegazione per le anomalie del test epatico.

Tumori della vescica urinaria

I tumori sono stati osservati nella vescica urinaria dei ratti maschi nello studio di cancerogenicità di due anni [vedi Tossicologia non clinica ]. In addition during the three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rEomized to pioglitazone E 5 out of 2633 (0.19%) rEomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone E 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive E observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rEomized to pioglitazone or placebo [Hazard Ratio (HR) = 1.00; (95% Confidence Interval (CI) : 0.59 1.72)].

I risultati relativi al rischio di cancro alla vescica nei pazienti esposti al pioglitazone variano tra gli studi osservazionali; Alcuni non hanno trovato un aumentato rischio di cancro alla vescica associato al pioglitazone mentre altri lo hanno fatto.

Un grande studio di coorte osservazionale di 10 anni condotto negli Stati Uniti (Stati Uniti) non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo nel rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici mai esposti al pioglitazone rispetto a quelli mai esposti al pioglitazone [HR = 1,06; (IC al 95%: 0,89 1,26)].

Uno studio di coorte retrospettivo condotto con i dati del Regno Unito ha trovato un'associazione statisticamente significativa tra sempre esposizione al carcinoma pioglitazone e alla vescica [HR = 1,63; (IC al 95%: 1,22 2,19)].

In alcuni studi non sono state rilevate associazioni tra dose cumulativa o durata cumulativa dell'esposizione al carcinoma pioglitazone e alla vescica, tra cui lo studio osservazionale di 10 anni negli Stati Uniti ma lo erano in altri. Risultati incoerenti e limitazioni inerenti a questi e altri studi precludono interpretazioni conclusive dei dati osservativi.

Pioglitazone may be associated with an increase in the risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine whether pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

Di conseguenza, Actoplus Met non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti con carcinoma della vescica attivo e i benefici del controllo glicemico rispetto ai rischi sconosciuti per la recidiva del cancro con Actoplus Met dovrebbero essere considerati in pazienti con una precedente storia di carcinoma della vescica.

Fratture

Nella sperimentazione clinica proattiva (il prospettico piogotazone su eventi macrovascolari) 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una storia di malattie macrovascolari sono stati randomizzati a pioglitazone (n = 2605) a titolo di forza fino a 45 mg al giorno o placebo (n = 2633) oltre a standard di cure. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza della frattura ossea nelle femmine è stata del 5,1% (44/870) per il pioglitazone rispetto al 2,5% (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata notata dopo il primo anno di trattamento e persisteva nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nei pazienti femmine erano fratture non vertebrali tra cui arto inferiore e arto superiore distale. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza della frattura negli uomini trattati con pioglitazone (NULL,7%) contro placebo (NULL,1%). Il rischio di frattura dovrebbe essere preso in considerazione nella cura dei pazienti, in particolare, le donne trattate con Actoplus Met e si dovrebbero prestare attenzione alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa in base agli attuali standard di cura.

Edema maculare

L'edema maculare è stato riportato nell'esperienza post -marketing nei pazienti diabetici che stavano assumendo pioglitazone o un altro tiazolidinedeone. Alcuni pazienti presentavano una visione offuscata o una ridotta acuità visiva, ma altri sono stati diagnosticati un esame oftalmologico di routine.

La maggior parte dei pazienti aveva edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento del loro edema maculare dopo l'interruzione del tiazolidinedeone.

I pazienti con diabete devono sottoporsi a esami oculistici regolari da parte di un oculista in base agli attuali standard di cura. I pazienti con diabete che segnalano eventuali sintomi visivi devono essere prontamente riferiti a un oculista indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici [vedi Reazioni avverse ].

Livelli di vitamina B12

Negli studi clinici di metformina di durata di 29 settimane è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti. Such decrease possibly due to interference with B12 absorption from the B12-intrinsic factor complex may be associated with anemia but appears to be rapidly reversible with discontinuation of metformin or vitamin B12 supplementation. Certain individuals (those with inadequate vitamin B12 or calcium intake or absorption) appear to be predisposed to developing subnormal vitamin B12 levels. Measure hematologic parameters on an annual basis E vitamin B12 at 2 to 3 year intervals in patients on Actoplus con E manage any abnormalities [see Reazioni avverse ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

• Insufficienza cardiaca congestizia: Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell'insufficienza cardiaca. Istruire i pazienti che subiscono un aumento insolitamente rapido del peso o dell'edema mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca mentre su Actoplus si sono incontrati per segnalare immediatamente questi sintomi al proprio operatore sanitario. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Acidosi lattica: Spiegare ai pazienti i rischi dell'acidosi lattica i suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo come notato nel AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI sezione. Advise patients to discontinue Actoplus con immediately E to promptly notify their healthcare professional if unexplained hyperventilation myalgia gastrointestinal symptoms malaise unusual somnolence or other nonspecific symptoms occur.
• Consiglia i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol e informano i pazienti sull'importanza di test regolari della funzione renale durante la ricezione di Actoplus.
• Informare i pazienti sull'importanza del test regolare della funzione renale e dei parametri ematologici quando si ricevono il trattamento con Actoplus Met
• Chiedi ai pazienti di informare il proprio medico che stanno assumendo Actoplus Met prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica poiché può essere richiesto l'interruzione temporanea di Actoplus Met fino a quando la funzione renale non è stata confermata normale.
• Edema: Inform patients that Actoplus con use can lead to new-onset or worsening of edema. Instruct patients to immediately report symptoms of rapid weight increase or worsening edema to their healthcare provider [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Ipoglicemia with Concomitant Use with Insulina or Insulina Secretagogues: Informare i pazienti che il rischio di ipoglicemia viene aumentato quando Actoplus Met viene utilizzato con insulina o insulina secretagogue (come una sulfonilurea). Educare i pazienti sui segni e sui sintomi dell'ipoglicemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Effetti epatici: Istruire i pazienti a smettere prontamente di prendere Actoplus Met e cercare consigli medici immediati se sperimentano segni o sintomi di lesioni epatiche (ad es. NAUSEA inspiegabile che vomito anoressia di fatica addominale o urina scura) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Tumori della vescica urinaria: Consiglia ai pazienti di segnalare prontamente qualsiasi ematuria disuria o urgenza urinaria che si sviluppa o aumenta durante il trattamento in quanto potrebbero essere dovuti al cancro alla vescica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Fratture: Informare le donne pazienti sul rischio di fratture durante l'assunzione di Actoplus. Fornire loro informazioni su fattori che possono contribuire al rischio di frattura [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Edema maculare : Educare i pazienti sui segni e sui sintomi dell'edema maculare e consiglia loro di consultare l'attenzione medica da un oculista se sperimentano sintomi di edema maculare [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Livelli di vitamina B12: Informare i pazienti sull'importanza di ottenere un regolario monitoraggio ematologico normale durante la ricezione di Actoplus [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Femmine di età riproduttiva: Informare le donne pazienti che il trattamento con Actoplus Met può provocare una gravidanza non intenzionale in alcune femmine anovulatorie premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Dosaggio mancato: Istruire i pazienti se una dose manca di non raddoppiare la loro prossima dose.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Actoplus con

Non sono stati condotti studi sugli animali con Actoplus Met. I seguenti dati si basano sui risultati negli studi condotti con pioglitazone o metformina individualmente.

Pioglitazone

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di due anni in ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg/kg (circa 14 volte la dose orale umana raccomandata massima di 45 mg in base a mg/m²). I tumori indotti dal farmaco non sono stati osservati in nessun organo ad eccezione della vescica urinaria dei ratti maschi. Le neoplasie di cellule di transizione benigne e/o maligne sono state osservate nei ratti maschi a 4 mg/kg/giorno e superiore (approssimativamente uguale alla dose orale umana raccomandata massima basata su mg/m²). I calcoli urinari con successiva irritazione e iperplasia sono stati postulati come meccanismo per i tumori della vescica osservati nei ratti maschi. Nel 2009 è stato completato uno studio meccanicistico di due anni nei ratti maschi che utilizzano acidificazione dietetica per ridurre la formazione di calcoli. Acidificazione dietetica è diminuita ma non ha abolito i cambiamenti iperplastici nella vescica. La presenza di calcoli ha esacerbato la risposta iperplastica al pioglitazone ma non è stata considerata la causa principale dei cambiamenti iperplastici.

La rilevanza per gli esseri umani dei risultati della vescica nel ratto maschile non può essere esclusa.

È stato anche condotto uno studio di cancerogenicità di due anni in topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg/kg/giorno (circa 11 volte la dose orale umana massima raccomandata basata su mg/m²). Non sono stati osservati tumori indotti dal farmaco in nessun organo.

Pioglitazone HCl was not mutagenic in a battery of genetic toxicology studies including the Ames bacterial assay a mammalian cell forward gene mutation assay (CHO/HPRT E AS52/XPRT) an in vitro cytogenetics assay using CHL cells an unscheduled DNA synthesis assay E an in vivo micronucleus assay.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg/kg di pioglitazone HCl ogni giorno prima e durante l'accoppiamento e la gestazione (circa nove volte la massima dose orale umana raccomandata basata su mg/m²).

Metformina HCl

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti in ratti (durata del dosaggio di 104 settimane) e topi (durata del dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a comprendere 900 mg/kg/giorno rispettivamente di 1500 mg/kg/giorno. Queste dosi sono entrambe circa quattro volte una dose giornaliera umana di 2000 mg della componente di metformina di Actoplus messe in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna prova di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo non vi era alcun potenziale tumorigenico osservato con la metformina nei ratti maschi. Vi è stata tuttavia una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg/kg/die.

Non c'erano prove del potenziale mutagenico della metformina nei seguenti test in vitro: test Ames ( S. Typhimurium ) test di mutazione genica (cellule di linfoma del topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati nel test del micronucleo del topo in vivo erano negativi.

La fertilità dei ratti maschili o femminili non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa tre volte la dose giornaliera umana massima raccomandata della componente metformina di Actoplus messe in base ai confronti della superficie del corpo.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Dati limitati con Actoplus Met o Pioglitazone nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco per importanti difetti alla nascita o aborto spontaneo. Studi pubblicati con l'uso della metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con la metformina e il principale difetto alla nascita o il rischio di aborto Dati ). There are risks to the mother E fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Considerazioni cliniche ].

Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando il pioglitazone è stato somministrato a ratti e conigli incinti durante l'organogenesi a esposizioni fino a 5 e 35 volte la dose clinica 45 mg rispettivamente basata sulla superficie corporea. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la metformina è stata somministrata ai ratti e ai conigli Sprague Dawley in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 2-6 volte una dose clinica da 2000 mg in base alla superficie corporea (vedi Dati ).

Il rischio di base stimato di principali difetti alla nascita è del 6 al 10% nelle donne con diabete pre -estato con un HbA1C> 7 ed è stato segnalato per essere compreso tra il 20 e il 25% nelle donne con un HBA1C> 10. Il rischio di sparto stimato di aborto per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e abortificazione nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno per la chetoacidosi diabetica pre-eclampsia aborti spontanei Consegna pretermine per la nascita e le complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita ancora la nascita e la morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati umani

I dati pubblicati da studi post -marketing non hanno riportato una chiara associazione con metformina e importanti aborti di difetti alla nascita o esiti avversi materni o fetali quando la metformina è stata utilizzata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono sicuramente stabilire l'assenza di un rischio associato alla metformina a causa delle limitazioni metodologiche tra cui dimensioni ridotte del campione e gruppi di comparatore incoerenti.

Dati sugli animali

Pioglitazone And Metformina HCl

Studi di riproduzione degli animali non sono stati condotti con i prodotti combinati in Actoplus Met. I seguenti dati si basano su studi condotti con i singoli componenti di Actoplus.

Pioglitazone

Pioglitazone administered to pregnant rats during organogenesis did not cause adverse developmental effects at a dose of 20 mg/kg (~5 times the 45 mg clinical dose) but delayed parturition E reduced embryo-fetal viability at 40 E 80 mg/kg or ≥9 times the 45 mg clinical dose by body surface area. In pregnant rabbits administered pioglitazone during organogenesis no adverse developmental effects were observed at 80 mg/kg (~35 times the 45 mg clinical dose) but reduced embryo-fetal viability at 160 mg/kg or ~69 times the 45 mg clinical dose by body surface area. When pregnant rats received pioglitazone during late gestation E lactation delayed postnatal development attributed to decreased body weight occurred in offspring at maternal doses of 10 mg/kg E above or ≥2 times the 45 mg clinical dose by body surface area.

Metformina HCl

Metformina HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats E rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2 to 6 times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats E rabbits respectively.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di Actoplus Met o Pioglitazone nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Il pioglitazone è presente nel latte di ratto; Tuttavia, a causa delle differenze specifiche per le specie nei dati sugli animali fisiologici dell'allattamento potrebbero non prevedere in modo affidabile i livelli di farmaci nel latte umano. Rapporto di studi pubblicati limitati che la metformina è presente nel latte umano (vedi Dati ). However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant E no available information on the effects of metformin on milk production. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Actoplus con E any potential adverse effects on the breastfed infant from Actoplus con or from the underlying maternal condition.

Dati

Studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte umano, il che ha provocato dosi infantili circa lo 0,11% all'1% del dosaggio adeguato al peso materno e un rapporto di latte/plasma che variava tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire decisamente il rischio di utilizzo della metformina durante la lattazione a causa di piccoli campioni di eventi limitati raccolti da infanti.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Discutere il potenziale per la gravidanza non intenzionale con le donne in premenopausa come terapia con Actoplus può causare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Actoplus soddisfatte nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Actoplus con is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention E congestive heart failure fractures E urinary bladder tumors [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Uso geriatrico

Pioglitazone

Un totale di 92 pazienti (NULL,2%) trattati con pioglitazone nei tre studi di monoterapia a doppio cieco raggruppati da 16 a 26 settimane avevano ≥65 anni e due pazienti (NULL,3%) avevano ≥75 anni. Nei due componenti aggiuntivi da 16 a 24 settimane negli studi di sulfonilurea, 201 pazienti (NULL,7%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (NULL,8%) avevano ≥75 anni. Nei due componenti aggiuntivi da 16 a 24 settimane di studi di metformina 155 pazienti (NULL,5%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (NULL,9%) avevano ≥75 anni. Nei due componenti aggiuntivi da 16 a 24 settimane di studi di insulina, 272 pazienti (NULL,4%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 22 (NULL,1%) avevano ≥75 anni.

Nello studio proattivo 1068 pazienti (NULL,0%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 42 (NULL,6%) avevano ≥75 anni.

Negli studi farmacocinetici con pioglitazone non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra anziani e pazienti più giovani [vedi Farmacologia clinica ].

Sebbene le esperienze cliniche non abbiano identificato le differenze di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e più giovani, queste conclusioni sono limitate da piccole dimensioni del campione per pazienti ≥75 anni.

Metformina HCl

Studi clinici controllati sulla metformina non includevano un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche segnalate non abbiano identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di acidosi lattica. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione renale

Metformina is substantially excreted by the kidney E the risk of metformin accumulation E lactic acidosis increases with the degree of renal impairment. Actoplus con is contraindicated in severe renal impairment which includes patients with an eGFR below 30 mL/min [see Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

L'uso della metformina nei pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Actoplus Met non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per Actoplus Met Actoplus Met XR

Pioglitazone

Durante gli studi clinici controllati è stato riportato un caso di sovradosaggio con pioglitazone. Un paziente maschio ha preso 120 mg al giorno per quattro giorni, quindi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato eventuali sintomi clinici durante questo periodo.

Metformina HCl

Si è verificato un sovradosaggio di metformina HCL, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'ipoglicemia è stata riportata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con la metformina HCL. L'acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di overdose della metformina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Metformina is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated metformin from patients in whom metformin overdosage is suspected.

In caso di sovradosaggio, contattare la linea di aiuto del veleno (1-800-222-1222) o un tossicologo medico per ulteriori raccomandazioni di gestione del sovradosaggio. Un trattamento di supporto adeguato dovrebbe essere avviato in base ai segni e ai sintomi clinici del paziente.

Controindicazioni per Actoplus Met Actoplus Met XR

Actoplus con is contraindicated in patients with:

• Insufficienza cardiaca di classe III o IV stabilita al tempo di Actoplus ha incontrato l'iniziazione [vedi Avvertenza in scatola ].
• Grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Una storia di grave ipersensibilità alla metformina HCL di pioglitazone o uno qualsiasi degli eccipienti nell'Actoplus.
• Acidosi metabolica acuta o cronica compresa la chetoacidosi diabetica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacologia clinica for Actoplus MET Actoplus MET XR

Meccanismo d'azione

Actoplus con combines two antihyperglycemic agents: pioglitazone E metformin.

Pioglitazone

Pioglitazone is a thiazolidinedione that depends on the presence of insulin for its mechanism of action. Pioglitazone decreases insulin resistance in the periphery E in the liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal E decreased hepatic glucose output. Pioglitazone is not an insulin secretagogue. Pioglitazone is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle E liver. Activation of PPARγ nuclear receptors modulates the transcription of a number of insulin responsive genes involved in the control of glucose E lipid metabolism.

Nei modelli animali di diabete pioglitazone riduce l'iperglicemia iperinsulinemia e l'ipertrigliceridemia caratteristiche di stati resistenti all'insulina come il diabete mellito di tipo 2. I cambiamenti metabolici prodotti dal pioglitazone comportano una maggiore reattività dei tessuti insulino-dipendenti e sono osservati in numerosi modelli animali di insulino-resistenza.

Poiché il pioglitazone migliora gli effetti dell'insulina circolante (diminuendo la resistenza all'insulina), non abbassa la glicemia nei modelli animali che mancano di insulina endogena.

Metformina HCl

Metformina HCl improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus lowering both basal E postprEial plasma glucose. Metformina decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose E improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake E utilization. Metformina does not produce hypoglycemia in either patients with type 2 diabetes mellitus or healthy subjects [except in specific circumstances see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] e non provoca iperinsulinemia. Con la terapia della metformina la secrezione di insulina rimane invariata mentre i livelli di insulina a digiuno e la risposta al plasma di un giorno possono effettivamente diminuire.

Farmacodinamica

Pioglitazone

Studi clinici dimostrano che il pioglitazone migliora la sensibilità all'insulina nei pazienti resistenti all'insulina. Il pioglitazone migliora la reattività cellulare all'insulina aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente e migliora la sensibilità epatica all'insulina. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 la ridotta resistenza all'insulina prodotta dal pioglitazone provoca concentrazioni di glucosio plasmatico inferiori a concentrazioni di insulina plasmatica e valori di HbA1c inferiori. Negli studi clinici controllati il ​​pioglitazone ha avuto un effetto additivo sul controllo glicemico se usato in combinazione con una metformina o insulina di sulfonilurea [vedi Studi clinici ].

I pazienti con anomalie lipidiche sono stati inclusi negli studi clinici con pioglitazone. Complessivamente i pazienti trattati con pioglitazone avevano una riduzione media dei trigliceridi sierici aumenti medi del colesterolo HDL e nessun cambiamento medio coerente in LDL e colesterolo totale. Non ci sono prove conclusive del beneficio macrovascolare con il pioglitazone [vedi Reazioni avverse ].

In uno studio di monoterapia dose-range controllati con placebo di 26 settimane nei trigliceridi sierici sono diminuiti nei gruppi di dose pioglitazone da 15 mg 30 mg e 45 mg rispetto a un aumento medio del gruppo placebo. Il colesterolo HDL medio è aumentato in misura maggiore nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non ci sono state differenze coerenti per LDL e colesterolo totale nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto al placebo (vedi Tabella 17).

Tabella 17: Lipidi in uno studio dose-range monoterapia controllato con placebo 26

Negli altri due studi di monoterapia (16 settimane e 24 settimane) e in studi di terapia di combinazione con metformina (16 settimane e 24 settimane) i risultati erano generalmente coerenti con i dati sopra.

Farmacocinetica

Assorbimento

Actoplus con

In Bioequivalence Studies di Actoplus si sono incontrati 15 mg/500 mg e 15 mg/850 mg l'area sotto la curva (AUC) e la concentrazione massima (CMAX) di entrambi i pioglitazone e la componente di metformina a seguito di una singola dose di combinazione di combinazione erano bioequivalenti di Actos 15 Mg amministrato rispettivamente) compresse in condizioni a digiuno in soggetti sani.

La somministrazione di Actoplus ha incontrato 15 mg/850 mg con cibo non ha comportato alcun cambiamento nell'esposizione complessiva del pioglitazone. Con la metformina non ci sono stati cambiamenti in AUC; Tuttavia, la concentrazione sierica di picco medio della metformina è stata ridotta del 28% quando somministrata con cibo. È stato osservato un tempo ritardato di concentrazione sierica di picco per entrambi i componenti (NULL,9 ore per pioglitazone e 0,8 ore per la metformina) in condizioni di Fed. È probabile che questi cambiamenti non siano clinicamente significativi.

Pioglitazone

Dopo la somministrazione una volta al giorno di concentrazioni sieriche di pioglitazone allo stato stazionario sia di pioglitazone che dei suoi principali metaboliti attivi M-III (derivato keto di pioglitazone) e M-IV (derivato idrossilico di pioglitazone) sono raggiunti entro sette giorni. A stato stazionario M-III e M-IV raggiungono concentrazioni sieriche uguali o maggiori di quelle del pioglitazone. Allo stato stazionario sia nei volontari sani che nei pazienti con diabete mellito pioglitazone di tipo 2 comprende circa il 30-50% del picco di concentrazioni sieriche totali di pioglitazone (pioglitazone più metaboliti attivi) e dal 20 al 25% dell'AUC totale.

Le concentrazioni sieriche di CMAX AUC e trogolo (CMIN) per pioglitazone e M-III e M-IV sono aumentate proporzionalmente con dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno.

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone tmax di pioglitazone è stata entro due ore. Il cibo ritarda il TMAX a 3-4 ore ma non altera l'entità dell'assorbimento (AUC).

Metformina HCl

La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg indicata in condizioni di digiuno è di circa il 50 al 60%. Studi che utilizzano singole dosi orali di compresse di metformina da 500 mg a 1500 mg e 850 mg a 2550 mg indicano che vi è una mancanza di proporzionalità dose con le dosi crescenti che è dovuta alla riduzione dell'assorbimento piuttosto che ad un'alterazione dell'eliminazione. A soli dosi cliniche e programmi di dosaggio delle concentrazioni plasmatiche di metformina a stato stazionario metformina sono raggiunti entro 24 a 48 ore e sono generalmente <1 mcg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL even at maximum doses.

Il cibo diminuisce la velocità e l'estensione dell'assorbimento della metformina, come mostrato da un cMAX medio inferiore del 40% un AUC inferiore del 25% e un prolungamento di 35 minuti di TMAX dopo la somministrazione di una singola compressa di metformina da 850 mg con alimento rispetto allo stesso digiuno somministrato in resistenza alla compressa. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.

Distribuzione

Pioglitazone

Il volume medio apparente di distribuzione (VD/F) del pioglitazone dopo la somministrazione a dose singola è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L/kg di peso corporeo. Il pioglitazone è ampiamente legato alle proteine ​​(> 99%) nel siero umano principalmente all'albumina sierica. Il pioglitazone si lega anche ad altre proteine ​​sieriche ma con una minore affinità. Anche M-III e M-IV sono ampiamente legati (> 98%) all'albumina sierica.

Metformina HCl

Il VD/F della metformina a seguito di singole dosi orali di 850 mg di metformina a rilascio immediato in media 654 ± 358 L. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine ​​plasmatiche. Le partizioni di metformina in eritrociti molto probabilmente in funzione del tempo.

Eliminazione

Metabolismo

Pioglitazone

Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation E oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III E M-IV are the major circulating active metabolites in humans.

I dati in vitro dimostrano che più isoforme del CYP sono coinvolte nel metabolismo del pioglitazone che includono CYP2C8 e in misura minore CYP3A4 con ulteriori contributi da una varietà di altre isoforme tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatico. Studio in vivo di pioglitazone in combinazione con gemfibrozil Un forte inibitore del CYP2C8 ha mostrato che il pioglitazone è un substrato CYP2C8 [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ]. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Metformina HCl

Studi endovenosi a dosi monodosa su soggetti sani dimostrano che la metformina viene escreta invariata nelle urine e non subisce il metabolismo epatico (nessun metaboliti è stato identificato nell'uomo) né l'escrezione biliare.

Escrezione

Pioglitazone

Dopo la somministrazione orale circa il 15-30% della dose di pioglitazone viene recuperato nelle urine. L'eliminazione renale del pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale sia escreta nella bile invariata o come metaboliti ed eliminata nelle feci.

L'emivita sierica media (T½) di Pioglitazone e i suoi metaboliti (M-III e M-IV) vanno rispettivamente da tre a sette ore e 16 alle 24 ore. Pioglitazone ha un cl/f apparente CL/F calcolato per essere da cinque a sette L/ora.

Metformina HCl

La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina (CRCL), il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo la somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato attraverso la rotta renale entro le prime 24 ore con un eliminazione del plasma t½ di circa 6,2 ore. Nel sangue l'eliminazione t½ è di circa 17,6 ore suggerendo che la massa degli eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

Pioglitazone

Nei soggetti sani anziani la CMAX di pioglitazone non era significativamente diverso, ma i valori di AUC erano circa il 21% più alti di quelli raggiunti nei soggetti più giovani. Il tocco medio di pioglitazone era anche prolungato in soggetti anziani (circa dieci ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.

Metformina HCl

I dati limitati da studi farmacocinetici controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che il CL/F totale è ridotto, il T½ è prolungato e il CMAX è aumentato rispetto ai giovani soggetti sani. Da questi dati sembra che il cambiamento nella farmacocinetica di metformina con invecchiamento sia principalmente spiegata da un cambiamento nella funzione renale.

Pazienti pediatrici

Pioglitazone

La sicurezza e l'efficacia del pioglitazone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Actoplus Met non è raccomandato per l'uso in pazienti pediatrici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Metformina HCl

Dopo la somministrazione di una singola compressa di metformina orale da 500 mg con metformina medio geometrica alimentare CMAX e AUC differivano meno del 5% tra i pazienti diabetici di tipo 2 pediatrici (12-16 anni di età) e gli adulti sani abbinati al genere e pesi (20-45 anni di età) e tutto con normale funzione renale.

Pazienti maschi e femmine

Pioglitazone

I valori medi di CMAX e AUC del pioglitazone sono stati aumentati del 20 al 60% nelle femmine rispetto ai maschi. Negli studi clinici controllati le diminuzioni di HbA1c dal basale erano generalmente maggiori per le femmine rispetto ai maschi (differenza media media nello 0,5%di HbA1c). Poiché la terapia dovrebbe essere individualizzata per ciascun paziente per ottenere il controllo glicemico, non si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio in base al solo genere.

Metformina HCl

Metformina pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects E patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males E females.

Gruppi razziali o etnici

Pioglitazone

I dati farmacocinetici tra vari gruppi etnici non sono disponibili.

Metformina HCl

compresse di diciclomina da 20 mg utilizzate per

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina secondo la razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei bianchi (n = 249) neri o afroamericani (n = 51) e ispanici o latini (n = 24).

Pazienti con compromissione renale

Pioglitazone

L'emivita di eliminazione sierica di pioglitazone M-III e M-IV rimane invariata in pazienti con moderato (CRCl da 30 a 50 ml/min) e grave (CRCL <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore no dosage adjustment in patients with renal impairment is required.

Metformina HCl

Nei pazienti con riduzione della funzione renale il plasma e il sangue t½ della metformina sono prolungati e la clearance renale è ridotta [vedi Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti con compromissione epatica

Pioglitazone

Rispetto ai soggetti di controlli sani con funzionalità epatica compromessa (B/C di Grado-Pugh Child-Turcotte-Pugh) hanno una riduzione approssimativa del 45% in Pioglitazone e il pioglitazone totale (pioglitazone M-III e M-IV) CMAX ma nessuna modifica nei valori AUC medi. Pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica.

Esistono segnalazioni post -marketing di insufficienza epatica con pioglitazone e studi clinici hanno generalmente escluso i pazienti con alt siero> 2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Utilizzare Actoplus ha incontrato cautela nei pazienti con malattia epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Metformina HCl

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla metformina in soggetti con compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono stati condotti studi specifici di interazione farmacocinetica con Actoplus Met, sebbene tali studi siano stati condotti con i singoli componenti pioglitazone e metformina.

Pioglitazone

Tabella 18: Effetto della somministrazione di cooglitazone sull'esposizione sistemica di altri farmaci

Tabella 19: Effetto dei farmaci amministrati in co -pioglitazone esposizione sistemica

Metformina HCl

Tabella 20: Effetto del farmaco somministrato in co -cofano sull'esposizione sistemica della metformina plasmatica

Tabella 21: Effetto della metformina sull'esposizione sistemica con farmaco somministrato in co -amministrazione

Tossicologia animale e/o farmacologia

L'allargamento cardiaco è stato osservato nei topi (100 mg/kg) ratti (4 mg/kg e superiore) e cani (3 mg/kg) trattati per via orale con pioglitazone HCl (circa 11 e due volte la dose orale umana raccomandata massima rispettivamente basata su mg/m²). In uno studio di ratto di un anno la morte precoce legata al farmaco a causa della disfunzione cardiaca apparente si è verificata a una dose orale di 160 mg/kg/giorno (circa 35 volte la dose orale umana raccomandata massima basata su mg/m²). L'allargamento del cuore è stato visto in uno studio di 13 settimane in scimmie a dosi orali di 8,9 mg/kg e superiore (circa quattro volte la dose orale umana massima raccomandata basata su mg/m²) ma non in uno studio di 52 settimane a dosi orali fino a 32 mg/kg (circa 13 volte la massima dose umana raccomandata basata su mg/m²).

Studi clinici

Pazienti che hanno un controllo glicemico inadeguato con la dieta e l'esercizio fisico da soli

In uno studio clinico in doppio cieco randomizzato di 24 settimane 600 pazienti con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguatamente controllato con la dieta e l'esercizio fisico da solo (HBA1c di base medio dell'8,7%) sono stati randomizzati ad Actoplus Met 15/850 mg Pioglitazone 15 mg o metformina 850 mg due volte al giorno. Miglioramenti statisticamente significativi nel glucosio plasmatico di HbA1c e a digiuno (FPG) sono stati osservati in pazienti trattati con actoplus soddisfatto rispetto al pioglitazone o alla sola metformina (vedere la Tabella 22).

Tabella 22: Parametri glicemici in Studio a 24 settimane di Actoplus Met in pazienti con diabete mellito di tipo 2 inadeguatamente controllato con dieta e esercizio fisico

Pazienti precedentemente trattati con metformina

L'efficacia e la sicurezza del pioglitazone come componente aggiuntivo alla terapia della metformina sono stati stabiliti in due studi clinici [vedi Farmacologia clinica ].

I due studi clinici che testavano il pioglitazone come componente aggiuntivo alla terapia della metformina includevano pazienti con diabete mellito di tipo 2 su qualsiasi dose di metformina da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati ritirati almeno tre settimane prima di iniziare il trattamento dello studio.

Nel primo studio 328 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane oltre al loro attuale regime di metformina. Il trattamento con pioglitazone come componente aggiuntivo alla metformina ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al componente aggiuntivo placebo alla metformina (vedere la Tabella 23).

Tabella 23: parametri glicemici in un componente aggiuntivo controllato con placebo a 16 settimane alla prova metformina

Nel secondo studio 827 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di pioglitazone una volta al giorno per 24 settimane oltre al loro attuale regime di metformina. La riduzione media dal basale alla settimana 24 in HbA1c era dello 0,8% per la dose di 30 mg e l'1,0% per la dose di 45 mg (vedere la Tabella 24). La riduzione media dal basale alla settimana 24 in FPG era di 38 mg/dL per la dose di 30 mg e 51 mg/dL per la dose di 45 mg.

Tabella 24: parametri glicemici in un componente aggiuntivo di 24 settimane allo studio di metformina

L'effetto terapeutico del pioglitazone in combinazione con metformina è stato osservato nei pazienti indipendentemente dalla dose di metformina.

Informazioni sul paziente per Actoplus Met Actoplus Met XR

Actoplus con
(Ak-to-plus-Met)
(pioglitazone e metformina cloridrato) compresse

Leggi attentamente questa guida ai farmaci prima di iniziare a prendere Actoplus e ogni volta che ottieni una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio operatore sanitario sulla tua condizione medica o il trattamento. Se hai domande su Actoplus Met, chiedi al tuo medico o al tuo farmacista.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Actoplus Met?

Actoplus con can cause serious side effects including:

• Insufficienza cardiaca. Pioglitazone one of the medicines in Actoplus con can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to rigonfiamento (edema) E aumento di peso. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough.

Prima di iniziare a prendere Actoplus Met:

Di 'al tuo operatore sanitario se hai mai avuto insufficienza cardiaca o hai problemi con i reni

Chiama subito il tuo medico se hai uno dei seguenti:

• Aumentare la mancanza di respiro o difficoltà a respirare soprattutto quando ti sdraiate
• un aumento insolitamente rapido del peso
• rigonfiamento or fluid retention especially in the ankles or legs
• stanchezza insolita

Questi possono essere sintomi di insufficienza cardiaca.

• Acidosi lattica. Metformina one of the medicines in Actoplus con can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a buildup of an acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency E must be treated in the hospital.

Smetti di prendere Actoplus Met e chiama subito il tuo operatore sanitario se si dispone di uno dei seguenti sintomi che potrebbero essere segni di acidosi lattica:

• Sentiti molto debole o stanco
• avere dolore muscolare insolito (non normale)
• avere difficoltà a respirare
• avere sonnolenza insolita o dormire più a lungo del solito
• Avere problemi di stomaco o intestinali inspiegabili con vomito di nausea o diarrea
• sentiti freddo soprattutto tra le braccia e le gambe
• Sentire le vertigini o il vento
• avere un battito cardiaco lento o irregolare

La maggior parte delle persone che hanno avuto acidosi lattica con metformina hanno altre cose che combinate con la metformina hanno portato all'acidosi lattica. Di 'al tuo operatore sanitario se hai uno dei seguenti perché hai maggiori possibilità di ottenere acidosi lattica con Actoplus se tu:

• Avere gravi problemi renali o i reni sono influenzati da alcuni test a raggi X che utilizzano coloranti iniettabili.
• avere problemi epatici
• Bevi alcol molto spesso o bevi molto alcol a breve termine (abbuffata)
• Ottieni disidratato (perdere una grande quantità di fluidi corporei). Questo può accadere se sei malato di vomito o diarrea febbre. La disidratazione può accadere anche quando sudi molto con attività o esercizio fisico e non bevi abbastanza liquidi
• avere un intervento chirurgico
• avere un infarto infezione o ictus
• hanno 65 anni o più

Il modo migliore per evitare di avere un problema con l'acidosi lattica dalla metformina è quello di dire al proprio operatore sanitario se hai uno qualsiasi dei problemi nell'elenco sopra. Il tuo operatore sanitario può decidere di fermare il tuo Actoplus per un po 'se hai una di queste cose.

Actoplus con can have other serious side effects. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Actoplus?.

Cosa viene incontrato Actoplus?

Actoplus con is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines pioglitazone (ACTOS) E metformin hydrochloride (GLUCOPHAGE). Actoplus con is used along with diet E exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults with type 2 diabetes.

Actoplus con is not for people with type 1 diabetes .

Actoplus con is not for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Non è noto se Actoplus Met è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni. Actoplus Met non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Chi non dovrebbe prendere Actoplus?

Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Actoplus Met?.

Non prendere Actoplus Met se tu:

• avere una grave insufficienza cardiaca
• avere gravi problemi renali
• Avere una condizione chiamata acidosi metabolica acuta o cronica compresa la chetoacidosi diabetica.
• sono allergici alla metformina pioglitazone o a uno qualsiasi degli ingredienti in Actoplus Met o hanno avuto una grave reazione allergica (ipersensibilità) al pioglitazone o alla metformina. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in Actoplus Met. I sintomi di una grave reazione allergica ad Actoplus Met possono includere:
  • rigonfiamento of your face lips throat E other areas on your skin
  • Difficoltà con la deglutizione o la respirazione della pelle
  • Aree rosse allevate su (orticaria)
  • Prurito cutaneo per la pelle che si sfaldano o peeling

Se hai questi sintomi, smetti di prendere Actoplus e contattare il proprio medico o andare subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Di 'al tuo medico prima di prendere Actoplus se hai una di queste condizioni.

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di accogliere Actoplus?

Prima di prendere Actoplus Met dite al tuo medico se tu:

• avere insufficienza cardiaca
• avere problemi renali o epatici
• avranno il colorante iniettato in una vena per uno studio CAT Scan Heart a raggi X o un altro tipo di scansione
• sarà sottoposto a una procedura chirurgica
• bevi molto alcol (tutto il tempo o bere abbuffate corti)
• avere diabete di tipo 1 (giovanile) o avere chetoacidosi diabetica
• Avere un tipo di malattia diabetica per gli occhi che provoca gonfiore nella parte posteriore dell'occhio (edema maculare)
• avere bassi livelli di vitamina B12 nel sangue
• hanno o hanno avuto il cancro della vescica
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Actoplus Met può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Parla con il tuo operatore sanitario se sei incinta o hai intenzione di rimanere incinta del modo migliore per controllare i livelli di glicemia durante la gravidanza
• sono una donna che non ha attraversato la menopausa (premenopausa) che non ha periodi regolarmente o affatto. Actoplus con may increase your chance of becoming pregnant. Parla con il tuo operatore sanitario delle scelte di controllo delle nascite durante l'assunzione di Actoplus. Dillo alla tua assistenza sanitaria fornitore subito se rimani incinta mentre prendi Actoplus si è incontrato
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Actoplus incontra il latte e se può danneggiare il tuo bambino. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per controllare i livelli di glicemia durante l'allattamento al seno

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che prendi, compresi prescrizione e vetrine vitamine e integratori a base di erbe.

Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco delle tue medicine e mostralo al tuo medico e al farmacista prima di iniziare un nuovo medicinale. Ti diranno se va bene prendere Actoplus incontrati con altre medicine.

Actoplus con may affect the way other medicines work E other medicines may affect how Actoplus con works. Contact your healthcare provider before you start or stop other types of medicines.

Come dovrei prendere Actoplus Met?

• Prendi Actoplus e si è incontrato esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo
• Il tuo operatore sanitario potrebbe aver bisogno di cambiare la dose di Actoplus. Non cambiare la tua dose di Actoplus Met a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica
• Prendi Actoplus, incontro con i pasti per abbassare le possibilità di mal di stomaco
• Se perdi una dose di Actoplus, prendi la tua prossima dose come prescritto a meno che il tuo operatore sanitario non te lo dica diversamente. Non prendere due dosi contemporaneamente il giorno successivo
• Se prendi troppo Actoplus, chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino
• Se il tuo corpo è sotto stress, ad esempio da un incidente di infezione della febbre o un intervento chirurgico, potrebbe essere necessario modificare la dose dei medicinali per il diabete. Chiama subito il tuo medico
• Resta a dieta ed esercita programmi e metti alla prova regolarmente la glicemia durante l'assunzione di Actoplus
• Il tuo operatore sanitario dovrebbe fare determinati esami del sangue prima di iniziare e mentre prendi Actoplus Met
• Il tuo operatore sanitario dovrebbe anche eseguire test di emoglobina A1c per verificare quanto bene è controllato la glicemia con Actoplus
• Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare regolarmente gli occhi mentre prendi Actoplus

Quali sono i possibili effetti collaterali di Actoplus?

Actoplus con may cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Actoplus Met?
• Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Se prendi Actoplus, ha incontrato un altro medicinale che può causare glicemia bassa come una solfonilurea o l'insulina, il rischio di ottenere glicemia bassa è più elevato. Potrebbe essere necessario abbassare la dose del tuo medicinale di sulfonilurea o insulina mentre si raggiunge Actoplus. Segni e sintomi di basso livello di zucchero nel sangue possono includere:
  • tremare o sentirsi nervosi
  • sudorazione
  • battito cardiaco veloce
  • cambiamento nella visione
  • fame
  • mal di testa
  • cambiamento di umore
  • confusione
  • vertigini
• Problemi epatici. Chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se hai sintomi inspiegabili come:
  • nausea or vomito
  • dolori di stomaco
  • stanchezza insolita o inspiegabile
  • perdita di appetito
  • urina scura
  • Ingialcare la pelle o i bianchi dei tuoi occhi
• Tumori della vescica. Potrebbe esserci una maggiore possibilità di avere il cancro alla vescica quando si incontrano Actoplus. Non dovresti prendere Actoplus Met se si riceve un trattamento per il cancro alla vescica. Dì subito al tuo operatore sanitario se hai uno dei seguenti sintomi di cancro alla vescica:
  • sangue o un colore rosso nelle urine
  • un aumento della necessità di urinare
  • dolore mentre urini
• Bones rotte (fratture). Di solito nella parte superiore del braccio o piede della mano nelle donne. Parla con il tuo operatore sanitario per consigli su come mantenere sane le ossa
• Malattia diabetica per gli occhi con gonfiore nella parte posteriore dell'occhio (edema maculare). Di 'subito al tuo operatore sanitario se hai cambiamenti nella tua visione. Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare regolarmente gli occhi
• Rilascio di un uovo da un'ovaio in una donna (ovulazione) che porta alla gravidanza. L'ovulazione può accadere quando le donne in premenopausa che non hanno periodi mensili regolari si incontrano. Questo può aumentare la possibilità di rimanere incinta.
• Bassa vitamina B12 (carenza di vitamina B12). L'uso della metformina uno dei medicinali in Actoplus soddisfatti per lunghi periodi di tempo può causare una diminuzione della quantità di vitamina B12 nel sangue, specialmente se hai avuto bassi livelli di vitamina B12 prima. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare i livelli di vitamina B12. Gli effetti collaterali più comuni di Actoplus incontrati includono:
  • Sintomi a freddo (infezione del tratto respiratorio superiore)
  • rigonfiamento (edema)
  • diarrea
  • mal di testa
  • aumento del peso

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare. Questi non sono tutti gli effetti collaterali di Actoplus. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Actoplus?

Conservare Actoplus si è riunito da 68 ° F a 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni Actoplus Met nel contenitore originale e proteggi dalla luce.

Mantieni la bottiglia di Actoplus Met strettamente chiusa e mantieni le compresse asciutte.

Mantieni Actoplus Met e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Actoplus Met

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non usare Actoplus Met per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Actoplus Met ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Actoplus Met che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Actoplus?

Ingredienti attivi: pioglitazone cloridrato e metformina cloridrato

Ingredienti inattivi: Povidone microcristallino cellulosa croscarmellosio magnesio stearato stearato ipromellosio 2910 polietilenglicole 8000 diossido di titanio e talco

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.