Ruconest

Descrizione per Ruconest

RuConest è un analogo ricombinante dell'inibitore della componente 1 del complemento umano per l'iniezione endovenosa. Ruconest viene purificato dal latte di conigli transgenici e fornito come una polvere liofilizzata bianca/off-bianca senza conservanti sterili per la ricostituzione per l'iniezione. Una IU dell'attività di Rhc1inh è definita come l'equivalente dell'attività inibente di esterasi C1 presente in 1 ml di plasma normale raggruppato.

Ruconest è una glicoproteina a catena singola solubile contenente 478 aminoacidi con una massa molecolare di 68 kDa di cui circa il 22% comprende strutture di oligosaccaride. Le strutture primarie e secondarie della molecola e la selettività della proteasi target sono coerenti con quelle dell'inibitore di esterasi C1 derivato dal plasma.

Posso prendere Benadryl con pseudoefedrina

Ogni fiala di Ruconst contiene 2100 UI di Rhc1inh 937 mg di saccarosio 83,3 mg di citrato di sodio diidrato e 1,0 mg di acido citrico monoidrato. Dopo la ricostituzione con 14 ml di acqua sterile per iniezione, ogni fiala di Ruconst contiene 150 UI di Rhc1inh per 1 ml in un tampone di citrato di sodio da 20 mm con un pH di 6,8. RuConest non contiene conservanti e ogni fiala è solo per uso singolo.

Ruconest viene purificato dal latte di conigli transgenici. I conigli sono mantenuti in una colonia chiusa che è controllata e monitorata abitualmente per agenti patogeni specifici. Il latte scremato è sottoposto a screening per contaminanti avventizi prima di ulteriori fabbriche. Il processo di produzione è stato validato per dimostrare un'adeguata capacità di rimozione e/o inattivazione dei virus (Tabella 4). Ruconst contiene meno dello 0,002% delle impurità correlate all'ospite.

Tabella 4: Capacità di riduzione virale del processo di produzione Rhc1inh

Usi per Ruconest

RuConest è un inibitore della esterasi C1 [ricombinante] indicato per il trattamento di attacchi acuti nei pazienti adulti e adolescenti con angioedema ereditario (HAE).

Limitazione dell'uso

L'efficacia non è stata stabilita nei pazienti HAE con attacchi laringei.

Dosaggio per Ruconest

Per uso endovenoso solo dopo la ricostituzione.

Dosaggio consigliato

• Inizia il trattamento con RuConest sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato esperto nel trattamento di HAE.
• I pazienti adeguatamente addestrati possono auto-somministrazione al momento del riconoscimento di un attacco HAE.
• La dose raccomandata di Ruconest è 50 U per kg con un massimo di 4200 U da somministrare come un'iniezione endovenosa lenta per circa 5 minuti.

Se i sintomi di attacco persistono, una dose aggiuntiva (seconda) può essere somministrata a livello di dose raccomandata. Non superare i 4200 U per dose. Non più di due dosi devono essere somministrate entro un periodo di 24 ore.

Tabella 1. Dose consigliata di Ruconest per un attacco acuto

Preparazione e gestione

• Conservare Ruconest nel cartone originale e proteggere dalla luce prima della ricostituzione.
• Non utilizzare dopo la data di scadenza sull'etichetta della fiala del prodotto.
• L'acqua per l'iniezione non è inclusa nel pacchetto RuConest.
• Usa la tecnica asettica per mescolare la soluzione e combinare la soluzione ricostituita da più di una fiala (vedi Ricostituzione E Amministrazione ).
• Non mescolare o somministrare RuConest con altri prodotti medicinali o soluzioni.
• Scartare tutte le fiale usate parzialmente dopo il trattamento.

Ricostituzione

Ogni pacchetto contiene una fiala monouso di Ruconest. Per ricostituire sono necessari anche quanto segue:

• Acqua sterile per iniezione (diluente) - Almeno 14 ml per fiala di Ruconest che richiede ricostituzione.
• Wipe antisettica
• Siringa
• Adattatore di fiala disponibile in commercio e siringa Luer blocco o ago di grande foro. Se si utilizza una siringa con adattatore di fiala, utilizzare un nuovo adattatore di fiala per ogni fiala di ruConest e diluente.

Le procedure di seguito sono fornite come linee guida generali per la ricostituzione e l'amministrazione di Ruconest.

• Assicurarsi che la fiala di ruConest e la fiala diluente siano a temperatura ambiente.
• Rimuovere i cappucci di lancio dalle fiale ruconte e diluenti. Tratta i tappi di fiala con la pulizia antisettica e lasciati asciugare.
• Utilizzando la siringa/ago o l'adattatore siringa/fiala ritiro 14 ml di acqua sterile per l'iniezione dalla fiala diluente.
• Rimuovere la siringa e trasferire il diluente sulla fiala di Ruconest. Aggiungi lentamente il diluente per evitare un impatto forte sulla polvere. Fai girare lentamente la fiala per mescolare ed evitare la schiuma.
• Ripeti questa procedura usando altri 14 ml di diluente e una seconda fiala di Ruconest.
• Se lo stesso paziente deve ricevere più di una fiala, il contenuto di più fiale può essere raggruppato in un singolo dispositivo di somministrazione (cioè siringa).
• Ispezionare visivamente Ruconest per il particolato e lo scolorimento dopo la ricostituzione e prima dell'amministrazione. La soluzione ricostituita dovrebbe essere chiara incolore e libera da particelle visibili. Non utilizzare se la soluzione è nuvolosa o contiene particelle.
• La fiala di ruConest è solo per uso singolo.
• Utilizzare immediatamente il prodotto ricostituito o entro 8 ore immagazzinato a 36 ° F - 46 ° F (2 ° - 8 ° C). Scartare fiale parzialmente usate.
• Non congelare la soluzione ricostituita.

Amministrazione

• Non mescolare Ruconest con altri prodotti medicinali. Somministrare Ruconest da una linea di infusione separata.
• Usa la tecnica asettica durante la somministrazione di Ruconest.
• Seguire le linee guida per la venipuntura raccomandate per iniziare la terapia endovenosa.
• Somministrare Ruconest mediante un'iniezione endovenosa lenta per circa 5 minuti.
• Per l'auto-somministrazione fornire al paziente istruzioni e allenamento per l'iniezione endovenosa al di fuori di un ambiente clinico in modo che i pazienti possano auto-somministrazione in rauconest al riconoscimento dei sintomi di un attacco HAE (vedi Informazioni sul paziente ).
• Dopo l'amministrazione scartare immediatamente qualsiasi prodotto inutilizzato e tutte le forniture usa e getta utilizzate in conformità con i requisiti locali.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

• Ruconest è disponibile come polvere liofilizzata per la ricostituzione per l'iniezione in una fiala di vetro da 25 ml a uso singolo. Ogni fiala contiene 2100 U di rhc1inh.

• RuConest è fornito in fiale di vetro da 25 ml monouso con un tappo (gomma clorobutilica siliconizzata) e una guarnizione di lancio (alluminio e plastica colorata).
• Ogni cartone contiene una fiala monouso.
• Ogni fiala contiene una polvere liofilizzata da 2100 u rhc1inh per la ricostituzione per l'iniezione.

Archiviazione e maneggevolezza

• Conservare nel pacchetto originale per proteggere dalla luce.
• Shelf Life: 48 mesi se conservato a 36 ° F - 77 ° F (2 ° C - 25 ° C).
• Non congelare.
• Ogni fiala di Ruconest dovrebbe essere ricostituita con 14 ml di acqua per iniezione (non fornita). La soluzione ricostituita contiene 150 U/mL Rhc1inh ed è chiara e incolore.
• Ogni fiala di Ruconest è solo per uso singolo. Ruconst non contiene alcun conservante. Qualsiasi prodotto che è stato ricostituito deve essere utilizzato immediatamente o entro 8 ore immagazzinato a 36 ° F - 46 ° F (2 ° C - 8 ° C). Scartare parzialmente fiale usate dopo il trattamento.

Riferimenti

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2. Chandler WL Alessi MC Aillaud Mf Henderson P Vague P Juhan-Vague I. Clearance dell'attivatore del plasminogeno tissutale (TPA) e TPA/Plasminogen Activator Inibitor di tipo 1 (PAI-1) Complesso: relazione con antigeni TPA elevato in pazienti con alti livelli di attività PAI-1. Circolazione. 5 agosto 1997; 96 (3): 761-8.

3. Huisman LG van Griensven JM Kluft C. Sul ruolo di inibitore C1 come inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo tissutale nel plasma umano. Throom emost. 1995 Mar; 73 (3): 466-71.

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7. HORSTIK G BERG O HEIMANN A GOTZE O LOOS M Hafner G et al. Applicazione dell'inibitore della C1-esterasi durante la riperfusione del miocardio ischemico: benefici dose-correlati rispetto agli effetti dannosi. Circolazione. 18 dicembre 2001; 104 (25): 3125-31.

Prodotto da: Pharming Americas B.V. Darwinweg 24 2333 Cr Leiden I Paesi Bassi. Revisionato: marzo 2018

Effetti collaterali per Ruconest

La grave reazione avversa negli studi clinici di Ruconest è stata l'anafilassi.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) riportate in tutti gli studi clinici sono state la nausea e la diarrea del mal di testa.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazione avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Il programma di sviluppo clinico Ruconest ha valutato un totale combinato di 940 amministrazioni in 236 soggetti (sintomatico e non sintomatico). Negli studi clinici un totale di 205 pazienti con HAE sintomatici ha ricevuto un trattamento con Ruconest per un totale combinato di 650 attacchi di angioedema acuto. Tra questi pazienti HAE 83 sono stati trattati per un singolo attacco HAE e 122 sono stati trattati per più attacchi.

Sono stati condotti tre studi clinici randomizzati controllati con placebo (RCT) in cui 137 pazienti che hanno avuto attacchi acuti HAE hanno ricevuto RuConest (una dose di peso corporeo U/kg iniziale U/Kg o 100 U/Kg) o placebo (soluzione salina).

La tabella 2 mostra tutte le reazioni avverse (ARS) negli RCT rispetto al gruppo placebo.

Tabella 2. Reazioni avverse che si verificano in ≥ 2% dei soggetti nei tre studi RCT

Studi Integrati RCT e Open Emericy Extension (OLE)

In un totale di sette studi RCT e OLE 205 pazienti che hanno avuto attacchi acuti HAE sono stati trattati con RuConest per un totale di 650 attacchi HAE. In questa popolazione sono stati inclusi 124 pazienti che sono stati trattati con la forza di dosaggio di 50 U/kg per uno o più attacchi.

La tabella 3 mostra reazioni avverse in ≥ 2% dei pazienti in qualsiasi gruppo Ruconest per il set di dati integrato che combina tutti e sette gli studi RCT e OLE in pazienti che hanno attacchi acuti HAE.

Tabella 3. Reazioni avverse nei sette studi RCT e OOL che si verificano ≥ 2% dei pazienti trattati con Ruconest (tutte le dosi) indipendentemente dalla causalità

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ​​terapeutiche, esiste un potenziale per l'immunogenicità. I campioni pre e post-esposizione di 205 pazienti con HAE trattati per 650 attacchi acuti con Ruconest sono stati testati per gli anticorpi contro C1INH o RHC1inh derivati ​​dal plasma e per anticorpi contro impurità relative all'ospite (HRI). Il test è stato eseguito prima e dopo il trattamento di un primo attacco e successivi attacchi ripetuti a 7 22 o 28 e 90 giorni dopo il trattamento Ruconest.

Prima della prima esposizione a Ruconest la frequenza degli anticorpi anti-C1inh variava dall'1,2% all'1,6% dei campioni. Dopo la prima esposizione, la frequenza degli anticorpi anti-c1inh variava dallo 0,6% all'1,0% dei campioni testati. Dopo ripetute esposizioni, la frequenza degli anticorpi anti-C1inh variava dallo 0,5 al 2,2% dei campioni testati. La frequenza degli anticorpi anti-hri era dell'1,0% nei campioni di pre-esposizione e dopo la prima esposizione variava dal 3,5% al ​​4,6%. Dopo un'esposizione ripetuta, la frequenza degli anticorpi anti-hri variava dal 5,7% al 17% dei campioni. Almeno il 10% dei soggetti ha costituito una risposta anticorpale specifica a Ruconest dopo cinque attacchi HAE trattati. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti anti-C1inh. Gli anticorpi osservati anti-C1inh e anti-hri non erano associati a risultati clinici avversi.

Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata dell'anticorpo (compresa l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, i tempi di gestione dei campioni dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi il confronto dell'incidenza di anticorpi con Ruconest con l'incidenza di anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Esperienza post -marketing

Poiché la segnalazione post -marketing delle reazioni avverse è volontaria e da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza di queste reazioni o stabilire una relazione causale con l'esposizione al prodotto.

Interazioni farmacologiche per Ruconest

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Ruconest

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per RuConest

Ipersensibilità

Possono verificarsi gravi reazioni di ipersensibilità [vedi Informazioni sul paziente ]. I segni e i sintomi delle reazioni di ipersensibilità possono includere la tenuta dell'orticaria generalizzata dell'ipotensione del torace e/o dell'anafilassi durante o dopo l'iniezione di RuConest. I sintomi dove si verificano interrompere Ruconest e istituire un trattamento adeguato. Poiché le reazioni di ipersensibilità possono avere sintomi simili ai metodi di trattamento degli attacchi HAE dovrebbero essere attentamente considerati.

Eventi tromboembolici

Sono stati segnalati gravi eventi di tromboembolico arterioso e venoso (TE) alla dose raccomandata di prodotti inibitori di esterasi C1 derivati ​​dal plasma in pazienti con fattori di rischio. I fattori di rischio possono includere la presenza di un catetere venoso/dispositivo di accesso a causa della storia precedente di trombosi alla base dell'uso di aterosclerosi di contraccettivi orali o determinati obesità e immobilità morbose degli androgeni. Monitorare i pazienti con fattori di rischio noti per eventi TE durante e dopo la somministrazione di Ruconest.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente E Instructions for Use ).

I pazienti trattati con Ruconest dovrebbero ricevere le seguenti informazioni e istruzioni. Queste informazioni hanno lo scopo di aiutare il paziente nell'uso sicuro ed efficace di Ruconest.

• Consiglia alle pazienti di donna di avvisare il proprio medico se sono incinte o intendono rimanere incinta durante il trattamento degli attacchi acuti di HAE con Ruconest.
• Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio medico se stanno allattando o pianificare di allattare.
• Informare i pazienti dei rischi e dei benefici di RuConest prima di prescriverlo o somministrarlo al paziente.

Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente:

• Segni e sintomi di reazioni allergiche di ipersensibilità come la tenuta orticaria dell'orticaria dell'ipotensione del torace e/o dell'anafilassi sperimentata durante o dopo l'iniezione di Ruconest (vedi Avvertimenti e precauzioni ).

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di Ruconest sulla carcinogenesi e sulla mutagenesi. La fertilità non è stata valutata negli studi sugli animali.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category B

Gli studi condotti su ratti e conigli a dosi fino a 12,5 volte la dose umana di 50 U/kg non poteva escludere un effetto sullo sviluppo dell'embriofetale. Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, Ruconest dovrebbe essere usato solo durante la gravidanza, se chiaramente necessario.

Manodopera e consegna

La sicurezza e l'efficacia dell'amministrazione Ruconest prima o durante il travaglio e la consegna non sono state stabilite. Utilizzare solo se chiaramente necessario.

Madri infermieristiche

Non è noto se Ruconest è escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitata quando Ruconest viene somministrata a una donna di cura.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Ruconest sono state valutate in 17 pazienti adolescenti (13-17 anni) trattati per 52 attacchi HAE. Otto su 17 (47%) pazienti adolescenti hanno avuto reazioni avverse. Non sono state riportate reazioni avverse gravi in ​​questi pazienti. Le reazioni più comuni (che si verificano in almeno 2 pazienti) sono state: mal di testa del dolore addominale e dolore orofaringeo.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di RuConest includevano sette pazienti di età superiore ai 65 anni. Gli studi clinici includevano un numero insufficiente di pazienti in questa fascia di età per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Informazioni per overdose per RuConest

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per RuConest

• Ruconest is contraindicated in patients with a history of allergy to rabbits or rabbit-derived products.
• Ruconest is contraindicated in patients with a history of life-threatening immediate hypersensitivity reactions to C1 esterase inhibitor preparations including anaphylaxis.

Farmacologia clinica for Ruconest

Meccanismo d'azione

L'inibitore di esterasi C1 (C1INH) è un normale costituente di sangue umano ed è uno degli inibitori della proteasi serina (serpine). La funzione primaria di C1inh è quella di regolare l'attivazione dei percorsi del sistema di complemento e di contatto. La regolazione di questi sistemi viene eseguita attraverso la formazione di complessi tra la proteasi e l'inibitore con conseguente inattivazione di entrambi e il consumo del C1INH.

C1inh esercita il suo effetto inibitorio legando irreversibilmente diverse proteasi (proteasi target) dei sistemi di contatto e complemento. È stato valutato l'effetto di Ruconest sulle seguenti proteasi target in vitro : fattore XIIa XIIa e fattore Xia attivato C1S e fattore Xia. La cinetica di inibizione è risultata paragonabile a quelle osservate per la C1inh umana derivata dal plasma.

I pazienti con HAE hanno bassi livelli di C1inh endogeno o funzionale. Sebbene gli eventi che inducono gli attacchi di angioedema nei pazienti con HAE non siano ben definiti, si ritiene che l'attivazione del sistema di contatto e il conseguente aumento della permeabilità vascolare portino alla manifestazione clinica degli attacchi HAE. Si ritiene che la soppressione dell'attivazione del sistema di contatto da parte di C1inh attraverso l'inattivazione di kallikrein plasmatica e fattore XIIa moduli la permeabilità vascolare prevenendo la generazione di bradickinina. ⁵

Amministrazione of Ruconest increases plasma levels of functional C1INH activity.

Farmacodinamica

Il componente del complemento (proteina) C4 è un substrato per C1 attivato. I pazienti con HAE hanno bassi livelli di C4 nella circolazione; RuConest mostra un ripristino dipendente dall'omeostasi del complemento di C4 nei pazienti con HAE. Una dose di 50 U/kg di Ruconest aumenta i livelli di attività del plasma C1inh a maggiori di 0,7 U/mL (il limite inferiore del normale) nei pazienti con HAE.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Ruconest è stata valutata in uno studio su 12 pazienti con HAE asintomatici (dose variava da 6,25 U/kg a 100 U/kg). La valutazione della farmacocinetica è stata eseguita mediante analisi non compartimentali utilizzando livelli funzionali di C1INH. Dopo la somministrazione di RuConest (50 U/kg) nei pazienti con HAE asintomatici (Tabella 5) il CMAX medio era di 1,2 U/mL e l'emivita di eliminazione era di circa 2,5 ore. La clearance di RuConest era non lineare (clearance diminuita con l'aumentare della dose) nell'intervallo di dose di 25-100 U/kg.

Tabella 5. Parametri farmacocinetici corretti al basale (media ± DS) dopo la somministrazione di 50 U/kg e 100 U/kg RuConest a pazienti con HAE asintomatici

Non sono stati condotti studi per valutare il PK di Ruconest in speciali popolazioni di pazienti identificati dall'età della razza (pediatrica o geriatrica) o dalla presenza di compromissione renale o epatica.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Sono stati condotti studi a dose singolo e ripetuta fino a 14 giorni nei cani di ratti e scimmie di Cynomolgus con dosi quotidiane di RuConest fino a 80 volte la dose umana (50 U/kg). In uno studio tossicologico di scimmia di 14 giorni su dosi endovenose fino a 2000 U/kg sono stati osservati aumenti due volte al giorno di AST e ALP a dosi di 500 U/kg e superiori. Non sono stati osservati correlati istopatologici nel fegato e gli aumenti degli enzimi epatici sono stati reversibili. I risultati istologici includevano cambiamenti nelle dimensioni della corteccia timica e del midollo e dei microvacuoli nelle cellule epiteliali che rivestono i tubuli renali. La vacuolazione tubulare renale dipendeva dalla dose ma non era accompagnata da altri cambiamenti istologici nel rene. Questa scoperta era solo parzialmente reversibile al livello di dose più alto di 2000 U/kg due volte al giorno. Si è concluso che il NOAEL di Ruconest era 1000 U/kg due volte al giorno in questa specie. Non ci sono stati risultati avversi in uno studio di farmacologia di sicurezza nei cani e uno studio di tolleranza locale nei conigli. Si è concluso che i dati di tossicologia preclinica per dosi quotidiane fino a 40 volte la dose umana proposta di Ruconest (50 U/kg) non indicano una preoccupazione per la sicurezza per l'uso di Ruconest nell'uomo.

Studi di embrione-fete sono stati condotti su conigli e ratti alla dose di Ruconest 12,5 volte la dose umana di 50 U/kg. Nei ratti non sono stati osservati feti malformati. Nei conigli è stato osservato un aumento dell'incidenza dei difetti dei vasi cardiaci fetali (NULL,12% [2 casi] nel gruppo di trattamento rispetto allo 0,03% nei controlli storici). Questi difetti sono considerati una scoperta casuale, ma non è possibile escludere un effetto correlato alla rauconest.

Parigi in 5 giorni

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia di Ruconest per il trattamento degli attacchi di angioedema acuto nei pazienti con HAE è stata stabilita nello studio 1 Uno studio randomizzato a placebo randomizzato in doppio cieco (RCT) che includeva una fase di estensione di emergenza aperta (OLE); e supportato dai risultati di 2 RCT aggiuntivi e 2 ulteriori studi OOL.

Studi controllati randomizzati

La sicurezza e l'efficacia di Ruconest nel trattamento degli attacchi acuti nei pazienti con angioedema ereditario sono state dimostrate in uno studio randomizzato a doppio cieco controllato con placebo (Studio 1). L'evidenza di supporto dell'efficacia è fornita da due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo (Studi 2 e 3). Le prove dell'efficacia del trattamento ripetute degli attacchi HAE sono fornite dalle estensioni in aperto (OLE) di ciascuno dei tre studi randomizzati.

Lo studio 1 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo che includeva una fase di estensione (OLE) (OLE) per valutare l'efficacia e la sicurezza di Ruconest 50 U/Kg nel trattamento di attacchi acuti in pazienti con HAE. Settantacinque (75) adulti e pazienti adolescenti sono stati randomizzati (3: 2) a ricevere Ruconest 50 U/Kg (n = 44) o placebo (n = 31). I pazienti avevano un'età di età compresa tra 17 e 69 anni; Il 63% era femmina e il 37% era maschio; Il 96% era caucasico.

L'endpoint di efficacia primaria era il momento all'inizio del sollievo dei sintomi valutati usando le risposte riportate dal paziente a due domande da un questionario sull'effetto del trattamento (TEQ). Il TEQ ha richiesto ai pazienti di valutare la gravità dei loro sintomi di attacco in ciascuna posizione anatomica colpita usando una scala a sette punti (molto peggio a molto meglio [TEQ Domanda 1]) e se i loro sintomi avevano iniziato a diminuire notevolmente da quando hanno ricevuto il farmaco di studio (sì o no [Domanda TEQ 2]). Per raggiungere l'endpoint primario, un paziente ha dovuto avere una risposta positiva ad entrambe le domande insieme alla persistenza del miglioramento al prossimo tempo di valutazione (cioè alla stessa risposta migliore).

Il trattamento di salvataggio con RuConest era disponibile per i pazienti che non avevano sperimentato l'inizio del sollievo a 4 ore dopo la somministrazione di farmaci in studio o in precedenza ai pazienti che hanno avuto sintomi di angioedema orofaringeo-orofaringeo-lersale. Se un paziente ricevesse un farmaco che avrebbe potuto influire sulla valutazione dell'efficacia o sul ruConest in aperto come farmaci di salvataggio prima di raggiungere l'inizio del sollievo dei sintomi, il tempo all'inizio del sollievo dei sintomi è stato censurato all'ultimo tempo valutato prima dell'uso dei farmaci.

Nella fase RCT il tempo mediano all'inizio del sollievo dei sintomi è stato statisticamente significativamente più breve nei pazienti trattati con RuConest 50 U/kg rispetto ai pazienti trattati con placebo come valutato dal TEQ; (Tabella 6 Figura 1).

Tabella 6. Tempo all'inizio del sollievo dei sintomi basati sul questionario basato su TEQ (Studio 1 RCT Fase)

Figura 1. Grafico del tempo di Kaplan-Meier all'inizio del sollievo dei sintomi (Studio 1 Fase RCT)

Tra le numerose analisi previste dei sottogruppi statistici hanno mostrato che negli Stati Uniti i pazienti un tempo mediano all'inizio del sollievo dei sintomi con persistenza nella posizione di attacco primario (basato su TEQ) era di 98 minuti [IC 95%: (45 240); n = 22] per coloro che ricevono ruconest e 90 minuti [IC 95%: (50 -); n = 16] per coloro che ricevono placebo. Il rapporto di pericolo per il tempo all'inizio del sollievo dei sintomi in questa sottopopolazione era 1,20 [IC 95%: da 0,48 a 3,01] per il paziente che riceveva RuConest rispetto al paziente che riceveva placebo. I pazienti non statunitensi che ricevevano RuConest hanno avuto un tempo mediano all'inizio del sollievo di 90 minuti [IC 95%: (63 120); n = 22] e i pazienti non USA che ricevevano placebo hanno avuto un tempo mediano all'inizio del sollievo di 334 minuti [IC al 95%: (150 -); n = 15]. Il rapporto di pericolo per il sottogruppo non statunitense era di 4,82 [IC 95%: da 1,58 a 14,72] per i pazienti che ricevevano RuConest rispetto al placebo.

L'esame dei sottogruppi di genere ha suggerito un maggiore effetto terapeutico negli uomini rispetto alle donne. Per le donne che ricevevano Ruconest il tempo mediano all'inizio del sollievo era di 113 minuti [IC 95%: (63 151); n = 28] e per le donne che ricevono placebo il tempo mediano all'inizio del sollievo era di 105 minuti [IC 95%: (60 334); n = 19]. Il rapporto di pericolo per le donne che ricevevano ruconest contro placebo era di 1,22 [IC 95%: da 0,60 a 2,48]. Per gli uomini che ricevono Ruconest il tempo mediano all'inizio del sollievo era di 75 minuti [IC 95%: (45 210); n = 16] e per gli uomini che ricevono placebo il tempo mediano all'inizio del sollievo è stato di 480 minuti [IC 95%: (150 -) n = 12]. Il rapporto di pericolo per gli uomini che ricevevano ruconest contro placebo era del 3,94 [IC 95%: da 1,23 a 12,68].

Non sono state rilevate spiegazioni biologiche plausibili per gli effetti del sottogruppo regionale o di genere. Una possibile spiegazione è una risposta placebo più grande del previsto tra le donne statunitensi. Nessuno degli intervalli di confidenza del sottogruppo è stato adeguato per la molteplicità.

Poiché quasi tutti i pazienti erano caucasici e avevano tra 18 e 65 anni le analisi dei sottogruppi di razza e età non erano considerati significativi.

Tra i pazienti che hanno ottenuto sollievo entro 4 ore c'erano 4 (27%) pazienti nel gruppo placebo che hanno avuto una ricaduta dei loro sintomi entro 24 ore rispetto a 1 (3%) nel gruppo Ruconest. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto Ruconest come farmaco di salvataggio era maggiore nei pazienti randomizzati al placebo (13 su 31 pazienti; 42%) rispetto ai pazienti randomizzati a Ruconst (5 su 44 pazienti; 11%).

L'efficacia di Ruconest 50 U/kg per diverse posizioni anatomiche degli attacchi HAE è riassunta nella Tabella 7.

Tabella 7. Proporzione di pazienti che hanno raggiunto il sollievo entro 4 ore per tipo di attacco

Nella fase OLE dello studio 1, i pazienti sono stati trattati con Ruconest Open Emergente 50 U/Kg per ripetuti attacchi di HAE. Quarantaquattro pazienti che hanno completato la fase RCT sono stati arruolati nella fase OLE in cui sono stati trattati per un totale di 170 attacchi. In questa fase il tempo mediano all'inizio del sollievo dei sintomi è stato di 75 minuti (IC al 95%: 64 90) in linea con i risultati della fase RCT dello studio (Tabella 6). I risultati sono stati anche comparabili tra gli attacchi che suggeriscono che l'efficacia di Ruconest 50 U/Kg è stata mantenuta su ripetuti attacchi di HAE. Nella fase OLE dello studio 1 5/170 (3%) gli attacchi hanno ricevuto una seconda dose di Ruconest 50 U/Kg.

Nello studio 2 (North American RCT) i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola somministrazione di RuConest 50 U/kg (n = 12) RuConest 100 U/kg (n = 13) o placebo (n = 13). I pazienti avevano un'età di età compresa tra 17 e 66 anni; Il 74% era femmina e il 26% erano maschi; e il 92% era caucasico.

Nello studio 3 (europei RCT) i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola somministrazione di Ruconest 100 U/Kg (n = 16) o placebo (n = 16). I pazienti di età compresa tra 17 e 71 anni: il 53% erano femmine e il 47% erano maschi; e il 100% era caucasico.

I pazienti hanno segnato i loro sintomi usando una scala analogica visiva (VAS) che va da 0 a 100 mm. Una riduzione del VAS di ≥ 20 mm rispetto al basale con la persistenza del miglioramento in due punti temporali consecutivi è stata considerata l'inizio del sollievo negli studi 2 e 3.

In entrambi gli studi 2 e 3 l'efficacia di Ruconest nel trattamento degli attacchi di angioedema acuto è stata dimostrata da tempi significativamente più brevi all'inizio del sollievo dei sintomi basati sul VAS (Figura 2).

Figura 2. Punteggi VAS medi nel tempo con intervalli di confidenza al 95% (studio 2 e 3 RCT)

Negli studi di estensione in aperto dello studio 2 e 3 119 pazienti sono stati trattati con Ruconest per un totale di 362 attacchi di angioedema acuto. Come osservato nello Studio 1, l'efficacia di Ruconest è stata mantenuta per attacchi ripetuti.

Riferimenti

5. Caliezi C Wuillemin wa Zeerleder S Redondo M Eisele B Hack CE. Inibitore della C1-esterasi: un agente antinfiammatorio e il suo potenziale utilizzo nel trattamento di malattie diverse dall'angiedema ereditario. Pharmacol Rev. 2000 Mar; 52 (1): 91-112.

Informazioni sul paziente per RuConest

Ruconest ^®
(Roo-ko-nest)
(Inibitore di esterasi C1 [ricombinante])
Polvere liofilizzata per la ricostituzione per l'iniezione in una fiala monouso

Questo volantino riassume informazioni importanti su Ruconest. Si prega di leggerlo attentamente ogni volta prima di usare RuConest. Potrebbero esserci nuove informazioni fornite. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico e non include tutte le informazioni importanti su Ruconest. Se hai domande dopo aver letto questo, chiedi al tuo medico.

Cos'è Ruconest?

Ruconest is an injectable medicine that is used to treat acute angioedema attacks in adult E adolescent patients with Hereditary Angiedema (HAE). HAE is caused by a shortage of a protein called C1 esterase inhibitor that is present in your blood E helps control inflammation (rigonfiamento) E parts of the immune system. A shortage of C1 esterase inhibitor can lead to repeated attacks of rigonfiamento pain in the abdomen Difficoltà a respirare E other symptoms. Ruconest contains C1 esterase inhibitor.

Chi non dovrebbe usare RuConest?

Non dovresti usare RuConest se hai un'allergia (ipersensibilità) nota o sospetta) a conigli o prodotti derivati ​​dal coniglio.

Non dovresti usare RuConest se hai sperimentato reazioni di ipersensibilità immediata potenzialmente letale, tra cui l'anafilassi a Ruconest o per qualsiasi altro prodotto di inibitore della esterasi C1.

Ruconest is not indicated for use in children under the age of 13 years.

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di usare RuConest?

Dì al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• Avere un'allergia ai conigli poiché questo può metterti ad alto rischio di una grave reazione allergica con Ruconest. Questi sintomi allergici potrebbero includere il naso che cola di prurito starnutino tosse la difficoltà a respirare o gli occhi acquosi quando si sono vicino ai conigli.
• sono incinta o pianificano di rimanere incinta. Non è noto se Ruconest può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Ruconest passa al tuo latte e se può danneggiare il tuo bambino.

Dì al tuo operatore sanitario e al farmacista di tutti i medicinali che assumi, compresi tutti i medicinali di prescrizione e non prescrizione come integratori di medicinali da banco o rimedi a base di erbe.

Come viene dato Ruconest?

Ruconest will be slowly injected into your vein (intravenous injection). Before injection the Ruconest powder must be dissolved using sterile Water for Injection. The dose will be determined based on your weight.

Il più delle volte è sufficiente una singola dose di Ruconest per trattare un attacco, ma potrebbe essere necessaria una seconda dose.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Ruconest?

Come tutte le medicine, Ruconest può causare effetti collaterali anche se non tutti li ottengono.

Le reazioni allergiche possono verificarsi con Ruconest. Chiama immediatamente il proprio medico o il pronto soccorso se si dispone di uno dei seguenti sintomi dopo aver ricevuto RuConest:

Quante dosi di Hep B

• sibilante
• Difficoltà a respirare
• tenuta toracica
• Girare blu (guarda labbra e gengive)
• battito cardiaco veloce
• rigonfiamento
• debolezza
• eruzione cutanea
• orticaria

Negli studi clinici l'effetto collaterale più grave riportato in una persona che ha ricevuto Ruconest è stato una grave reazione allergica in un soggetto allergico ai conigli.

Altri effetti collaterali i pazienti con cui hanno avuto studi di ricerca clinica includono:

• mal di testa
• nausea
• diarrea

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Ruconest.

Se uno qualsiasi degli effetti collaterali diventa grave o se si nota effetti collaterali non elencato Nel volantino si prega di informare il tuo medico o il tuo farmacista. È inoltre possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch o contattare Pharming Healthcare Inc. al numero 1-800-930-5221.

Puoi chiedere informazioni al tuo operatore sanitario su RuConest che è scritto per gli operatori sanitari.

Informazioni generali su RuConest

Non usare Ruconest per una condizione per la quale non è prescritta.

Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo operatore sanitario. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su RuConest che è stato scritto per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni, visitare www.ruconeest.com Oppure chiama il numero 1-800-930-5221.

Preparazione raccomandata di farmaci e materiali

Usa la tecnica asettica (sterile) durante la preparazione e la somministrazione di Ruconest.

Fare un passo 1: Assemble supplies from medication box on a clean flat surface.

• 2 fiale monouso di ruconest
• Acqua sterile per iniezione (diluente) 14 ml per fiala di Ruconest da ricostituire.
• Wipe antisetticas
• 1 siringa 30 ml
• Adattatori di fiala non ventilati senza ago o non ventilato (o ago di grandi dimensioni). Utilizzare un nuovo adattatore di fiala per ogni fiala di ruConest e diluente.

Fare un passo 2: Inspect the Ruconest vial. Do not use if:

• Manca il cappuccio protettivo
• La data di scadenza (vedi etichetta) è passata

Fare un passo 3: Wash hEs.

• Lavare e asciugare accuratamente le mani

Verifica del dosaggio

Discutere questa sezione con il tuo operatore sanitario per garantire la somministrazione della dose corretta di Ruconest.

• La dose di Ruconest e il volume (ML) della soluzione ricostituita da somministrazione si basa sullo spettacolo di peso corporeo nella tabella seguente. Non più di 2 fiale possono essere combinati per una singola dose.

Ricostituzione

Le procedure di seguito sono fornite come linee guida generali per la ricostituzione di Ruconest.

Fare un passo 1: Ensure that the Ruconest vials E the diluent vial are at room temperature (range of 68°F - 77°F or 20°C - 25°C).

La fiala ruconest è per single

Fare un passo 2: Place the 2 Ruconest vials E the diluent vial on a flat surface E remove the flip caps on each vial

• Pulisci le fermate della fiala con le salviette antisettiche fornite e lasciano asciugare per 30 secondi.
• Non soffiare sui tappi dopo aver cancellato.
• Non toccare il tappo con le mani o permettergli di toccare qualsiasi superficie.

Fare un passo 3: Peel back the covers from the clear plastic vial adapter packages.

• Lascia gli adattatori nei loro pacchetti.

Fare un passo 4: While holding the adapter in its package place the first adapter over the diluent vial E press down until the device snaps into place.

• Lascia il pacchetto sull'adattatore fino a quando non si è pronti ad allegare la siringa.

Fare un passo 5: Now place a 2nd adapter over a Ruconest vial E press down until it snaps into place.

Ripeti se la tua dose richiede una 2a fiala Ruconest.

Fare un passo 6: Lift the package away from the diluent adapter.

Fare un passo 7: Remove syringe from package E withdraw sterile water for injection from the diluent vial.

• Con fiala su una superficie piana attacca la siringa all'adattatore sulla fiala diluente mediante la siringa rotante in senso orario.
• Girare a capo della fiala diluente e ritirare lentamente 14 ml (se si utilizza 1 fiala ruconest) o 28 ml (se si utilizza 2 fiale Ruconest) di diluente nella siringa tirando indietro delicatamente sullo stantuffo.
• Ci sarà ancora un po 'di diluente nella fiala.
• Posizionare la fiala diluente su una superficie piana e staccare la siringa tirando delicatamente la siringa e ruotando in senso antiorario.

Fare un passo 8: Transfer the diluent to the Ruconest vial.

• Rimuovere il pacchetto dall'adattatore collegato a una delle fiale Ruconest.
• Collegare la siringa che tiene il diluente all'adattatore sulla fiala di Ruconest inserendo la punta nell'apertura dell'adattatore mentre spinge saldamente e ruota la siringa in senso orario.
• Premere lentamente 14 ml di diluente nella fiala ruConest.
• Aggiungi lentamente il diluente per evitare un impatto forte sulla polvere.
• Nota: lasciare la siringa attaccata alla fiala dopo aver aggiunto il diluente.

Fare un passo 9: Swirl the vial to mix. Do this slowly to avoid foaming.

Ripeti i passaggi 8 e 9 se si utilizza una seconda fiala Ruconest. Rimuovere la siringa dalla prima fiala Ruconest prima di attaccare alla seconda fiala.

Fare un passo 10: Inspect Ruconest vial(s) visually.

• Dopo la ricostituzione e prima dell'amministrazione ispezionare visivamente le fiale di Ruconest per il particolato e lo scolorimento.
• La soluzione ricostituita dovrebbe essere chiara incolore e libera da particelle visibili.
• Non usare la fiala se Sembra nuvoloso contiene particelle o ha cambiato colore.

Fare un passo 11: With the syringe still connected to the Ruconest vial turn the vial upside down.

• Scegli lentamente la tua dose di Ruconest tirando indietro delicatamente sullo stantuffo.
• Dopo aver ritirato la dose girare il lato destro verso l'alto e posizionare su una superficie piana. Scollegare la siringa tirando delicatamente e ruotando in senso antiorario.

Fare un passo 12: Repeat Fare un passo 11 E withdraw additional reconstituted Ruconest from the second Ruconest vial (if needed).

• Ritirare solo quanto è necessario in base al peso corporeo.
• Scollegare la siringa per l'uso come descritto nella sezione successiva.

Auto-somministrazione (iniezione endovenosa)

Il tuo operatore sanitario ti insegnerà come amministrare in modo sicuro RuConest. È importante iniettare Ruconest direttamente in una vena visibile. Non iniettare nei tessuti circostanti o un'arteria. Una volta che hai imparato come auto-somministrazione seguire le istruzioni fornite di seguito. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 8 ore e dovrebbe essere raffreddata ma non essere congelata.

Fare un passo 1: Assemble supplies.

• Raccogli la siringa Ruconest. Le seguenti forniture usa e getta (non fornite con Ruconest) e altri articoli:
  • Set di infusione di catetere a farfalla standard (set di somministrazione IV con adattatore alato e ago)
  • Siringa sterile
  • Laccio
  • Garza sterile e nastro adesivo o medicazione trasparente
  • Bendaggio (condimento adesivo)
  • Guanti (se raccomandato dal tuo medico)
  • Wipe antisettica for cleaning skin
• Altri elementi (non mostrati)
• Orologio o cronometro per monitorare il tempo
• Taglienti o altro contenitore di smaltimento
• Diario di trattamento

Fare un passo 2: Clean surface.

• Pulire accuratamente un tavolo o un'altra superficie piana usando una o più salviette antisettiche.

Fare un passo 3: Prime the infusion set.

Come istruito dal tuo operatore sanitario:

• Per innescare (riempire) il tubo di infusione collega la siringa riempita con Ruconest al tubo set di infusione e spingi delicatamente sullo stantuffo della siringa per riempire il tubo con Ruconest.

Fare un passo 4: Prepare the approved IV injection site.

• Applicare un laccio emostatico sopra il sito dell'infusione.
• Preparare il sito di iniezione pulendo bene la pelle con una pulizia antisettica che inizia al centro e lavora verso l'esterno in un movimento circolare.
• Lasciare asciugare il sito.

Fare un passo 5: Start infusion.

Segui le istruzioni fornite dal tuo medico.

• Togliti la guaina dell'ago.
• Tenere entrambe le ali della farfalla tra il pollice e l'indice con l'apertura obliquamente tagliata (inclinata) dell'ago di farfalla rivolto verso l'alto.
• Inserire l'ago a farfalla dell'infusione incastonata nella vena (inserire il più piatto sulla superficie della pelle).
• Usa garza sterile e nastro adesivo o medicazione trasparente per tenere l'ago in posizione.
• Assicurati che l'ago sia in vena:
  • Tira indietro delicatamente sullo stantuffo della siringa e controlla se il sangue è nel tubo.
  • Se c'è sangue presente, l'ago è in vena.
  • Se non c'è sangue rimuovere l'ago e ripetere questo passaggio usando un nuovo ago nuovo tubo di somministrazione e un sito di iniezione diverso.
• Rimuovere il laccio emostatico.
• Nota: iniettare Ruconest lentamente per circa 5 minuti.

Fare un passo 6: Cover the injection site E clean up.

Dopo che tutto il Ruconest è stato infuso:

• Rilevare l'ago di farfalla lungo la linea che è stato inserito.
• Coprire il sito di iniezione con una pressione di bandage sul sito per alcuni minuti.
• Smaltire tutte le fiale vuote di soluzione inutilizzate e gli aghi usati e la siringa in un contenitore appropriato utilizzato per i rifiuti medici.

Post-somministrazione

Le procedure seguenti sono fornite come linee guida generali per l'infusione di Ruconest.

Registrare ogni iniezione nel diario di trattamento.

• Registra il numero del lotto dall'etichetta della fiala RuConest.
• Inserisci la data e l'ora dell'iniezione.

Questo inserto per pacchetto di pazienti è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.