Novoseven

Descrizione per Novoseven

Il fattore di coagulazione umana ricombinante Novoseven®is VIIA (RFVIIA) destinato a promuovere l'emostasi attivando la via estrinseca della cascata di coagulazione. ¹ Novoseven (coagulazione factor viia recombinant) is a vitamin K -dependent glycoprotein consisting of 406 amino acid residues (MW 50 K Dalton). Novoseven (coagulazione factor viia recombinant) is structurally similar to human plasma-derived Factor VIIa.

Il gene per il fattore umano VII è clonato ed espresso nelle cellule renali del criceto per bambini (cellule BHK). L'FVII ricombinante viene secreto nei terreni di coltura (contenente siero di vitello neonato) nella sua forma a catena singola e quindi convertita proteoliticamente dall'autocatalisi nella forma attiva a due catene RFVIIA durante un processo di purificazione cromatografica. È stato dimostrato che il processo di purificazione rimuove i virus esogeni (virus del virus della vaccinatura MULV SV40 Riovirus BEV IBR). Nessun siero umano o altre proteine ​​sono usati nella produzione o nella formulazione di novoseven.

Novoseven viene fornito come una polvere liofilizzata bianca sterile di rfviia in fiale monouso.

Ogni fiala di farmaco liofilizzato contiene quanto segue:

Dopo la ricostituzione con il volume appropriato di Acqua sterile per iniezione USP (non fornito) Ogni fiala contiene circa 0. 6 mg/ml Novoseven (fattore di coagulazione VIIA ricombinante) (corrispondente a 600 μg/mL). Le fiale ricostituite hanno un pH di circa 5. 5 in cloruro di sodio (3 mg/ml) cloruro di calcio diidrato (1. 5 mg/ml) glicelglicina (1. 3 mg/ml) polisorbato 80 (0. 1 mg/ml) e mannitolo (30 mg/ml).

Il prodotto ricostituito è una soluzione chiara incolore che non contiene conservanti. Novoseven (fattore di coagulazione VIIA ricombinante) contiene tracce di proteine ​​derivate dai processi di produzione e purificazione come IgG di topo (massimo di 1. 2 ng/mg) IgG bovino (massimo di 30 ng/mg) e proteina da cellule BHK e media (massimo di 19NG/mg).

Riferimenti

1. Roberts H. R.: Pensieri sul meccanismo d'azione del 2 ° simposio FVIIA su nuovi aspetti del trattamento dell'emofilia Copenaghen Danimarca 1991 PGS. 153-156.

Usi per novoseven

Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) is indicated for:

• Trattamento degli episodi di sanguinamento nell'emofilia A o B pazienti con inibitori al fattore VIII o fattore IX e nei pazienti con emofilia acquisita
• Prevenzione del sanguinamento negli interventi chirurgici o procedure invasive nell'emofilia A o B pazienti con inibitori al fattore VIII o fattore IX e nei pazienti con emofilia acquisita
• Trattamento degli episodi di sanguinamento in pazienti con carenza di FVII congenita
• Prevenzione del sanguinamento negli interventi chirurgici o procedure invasive in pazienti con carenza di FVII congenita

Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) should be administered to pazienti only under the supervision of a physician experienced in the treatment of bleeding disorders.

Dosaggio per novoseven

Dosaggio

Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus administration only. Evaluation of hemostasis should be used to determine the effectiveness of Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) E to provide a basis for modification of the Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) treatment schedule; coagulazione parameters do not necessarily correlate with or predict the effectiveness of Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) .

Emofilia A o B pazienti con inibitori

Per episodi sanguinanti La dose raccomandata di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per i pazienti con emofilia A o B con inibitori è di 90 μg/kg somministrati ogni due ore dall'infusione di bolo fino a quando l'emostasi non viene raggiunta o fino a quando il trattamento non è stato giudicato inadeguato. Le dosi tra 35 e 120 μg/kg sono state utilizzate con successo negli studi clinici per i pazienti con emofilia A o B con inibitori e sia la dose che l'intervallo di somministrazione possono essere regolati in base alla gravità del sanguinamento e al grado di emostasi raggiunti ¹³ . La dose minima efficace non è stata stabilita. Per i pazienti trattati per sanguinamenti articolari o muscolari è stata presa una decisione sugli esiti per la maggior parte dei pazienti entro otto dosi, sebbene siano state necessarie più dosi per sanguinamenti gravi. La maggior parte dei pazienti che hanno riportato esperienze avverse hanno ricevuto più di dodici dosi.

Dosaggio post-emostatico : La durata appropriata del dosaggio post-emostatico non è stata studiata. Per gravi sanguinamenti, il dosaggio dovrebbe continuare a intervalli di 3-6 ore dopo che l'emostasi si ottiene per mantenere la spina emostatica. Gli effetti biologici e clinici di livelli elevati prolungati di fattore VIIA non sono stati studiati; Pertanto, la durata del dosaggio post-emostatico deve essere ridotta al minimo e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati da un medico sperimentato nel trattamento dell'emofilia durante questo periodo di tempo.

Per interventi chirurgici Una dose iniziale di 90 μg per kg di peso corporeo dovrebbe essere somministrata immediatamente prima dell'intervento e ripetuta a intervalli di 2 ore per la durata dell'intervento. Per un intervento chirurgico minore dosaggio post-chirurgico da parte dell'infusione di bolo dovrebbe avvenire a intervalli di 2 ore per le prime 48 ore e poi a intervalli di 2-6 ore fino a quando non si è verificata la guarigione. Per la chirurgia importante il dosaggio post-chirurgico da parte dell'infusione di bolo dovrebbe verificarsi a intervalli di 2 ore per 5 giorni seguiti da intervalli di 4 ore fino a quando non si è verificata la guarigione. Ulteriori dosi di bolo devono essere somministrate se necessario.

Carenza congenita del fattore VII

L'intervallo di dose raccomandato per il trattamento degli episodi di sanguinamento o per la prevenzione del sanguinamento negli interventi chirurgici o le procedure invasive nei pazienti congeniti con fattore VII è di 15-30 μg per peso corporeo ogni 4-6 ore fino a quando l'emostasi viene raggiunta. È stato ottenuto un trattamento efficace con dosi fino a 10 μg/kg. La dose e la frequenza delle iniezioni devono essere adeguate a ciascun individuo. La dose effettiva minima non è stata determinata.

Emofilia acquisita

L'intervallo di dose raccomandato per il trattamento dei pazienti con emofilia acquisita è di 70-90 μg/kg ripetuta ogni 2-3 ore fino a quando non viene raggiunta l'emostasi. La dose minima effettiva nell'emofilia acquisita non è stata determinata. La maggior parte degli esiti efficaci è stata osservata con il trattamento nell'intervallo di dose raccomandato. Il maggior numero di trattamenti con qualsiasi dose singola era di 90 μg/kg; dei 15 trattati 10 (67%) erano efficaci e 2 (13%) erano parzialmente efficaci.

Ricostituzione

Ricostituzione should be performed using the following procedures:

1. Usa sempre la tecnica asettica.
2. Portare Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) (polvere liofilizzata bianca) e il volume specificato di acqua sterile per l'iniezione USP (diluente) a temperatura ambiente ma non superiore a 37 ° C (98. 6 ° F).
   Il volume specificato di diluente corrispondente alla quantità di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) è il seguente:
   
   1. 2 mg (1200 μg) Fial 2. 2 ml Acqua sterile per iniezione USP
   2. 4 mg (2400 μg) Fial 4. 3 ml Acqua sterile per iniezione USP
   4. 8 mg (4800 μg) Fial 8. 5 ml Acqua sterile per iniezione USP
   Dopo la ricostituzione con il volume specificato di diluente ogni fiala contiene circa 0. 6 mg/ml Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) (600 μg/mL).
3. Rimuovere i tappi dalle fiale Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per esporre la porzione centrale del tappo di gomma. Pulisci i tappi di gomma con un tampone di alcol e lascia asciugare prima dell'uso.
4. Riattificare lo stantuffo di una siringa sterile (attaccata a un ago sterile) e ammettere aria nella siringa.
5. Inserire l'ago della siringa nell'acqua sterile per fiala di iniezione. Iniettare aria nella fiala e ritirare la quantità richiesta per la ricostituzione.
6. Inserire l'ago della siringa contenente il diluente nella fiala di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) attraverso il centro del tappo di gomma che punta l'ago contro il lato in modo che il flusso di liquido scenda lungo la parete della fiala (il novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) fial non contenga un vuoto). Non iniettare il diluente direttamente sulla polvere di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)).
7. Twiring delicatamente la fiala fino a quando tutto il materiale non viene sciolto. La soluzione ricostituita è una soluzione chiara incolore che può essere utilizzata fino a 3 ore dopo la ricostituzione.

Amministrazione

Amministrazione should take place within 3 hours after reconstitution. Any unused solution should be discarded. Do not store reconstituted Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) in syringes. Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus injection only E should not be mixed with infusion solutions. As with all parenteral drug products reconstituted Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) should be inspected visually for particulate matter E discoloration prior to administration. Do not use if particulate matter or discoloration is observed. Amministrazione should be performed using the following procedures:

1. Usa sempre la tecnica asettica.
2. Riattificare lo stantuffo di una siringa sterile (attaccata a un ago sterile) e ammettere aria nella siringa.
3. Inserire l'ago nella fiala del novoseven ricostituito (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Iniettare aria nella fiala e quindi ritirare l'importo appropriato di novoseven ricostituito (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) nella siringa.
4. Rimuovere e scartare l'ago dalla siringa; Attaccare un ago di iniezione endovenoso adatto e somministrare come un'iniezione di bolo lenta per 2-5 minuti a seconda della dose somministrata.
5. Scartare qualsiasi novoseven non utilizzato ricostituito (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) dopo 3 ore.

Come fornito

Il fattore di coagulazione di novoseven VIIA (ricombinante) viene fornito come polvere liofilizzata bianca in fiale monouso da una fiala per cartone. Le fiale sono realizzate in vetro bianco neutro idrolitico di classe I di tipo I chiuso con un tappo di gomma bromobutilico senza lattice e sigillati con un cappuccio di alluminio. Le fiale sono dotate di un cappuccio in polipropilene a scatto. La quantità di rfviia nei milligrammi e nei microgrammi è indicata sull'etichetta come segue:

1. 2 mg per strada (1200 μg/prova) Ndc 0169-7060-01
2. 4 mg per strada (2400 μg/prova) Ndc 0169-7061-01
4. 8 mg per strada (4800 μg/prova) Ndc 0169-7062-01

Magazzinaggio

Prima della ricostituzione mantenersi in frigorifero (2 - 8 ° C / 36 - 46 ° F). Evita l'esposizione alla luce solare diretta.

Non utilizzare oltre la data di scadenza.

Dopo la ricostituzione Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) può essere immagazzinato a temperatura ambiente o refrigerata per un massimo di 3 ore. Non congelare Novoseven ricostituito (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) o conservarlo in siringhe.

Riferimenti

13. Hedner U.: Dosaggio e monitoraggio Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) ® Trattamento Emostasi 1996; 26 (Suppl 1): 102-108.

Data di emissione: 13 ottobre 2006. Per informazioni Contatta: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton NJ 08540 USA. 1-877-NOVO-777. Prodotto da: Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd Danimarca. Data di revisione FDA: N/A

Effetti collaterali per novoseven

Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti che hanno ricevuto novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) sono eventi trombotici, tuttavia l'estensione del rischio di eventi avversi trombotici dopo il trattamento con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) in soggetti con emofilia e inibitori è considerata bassa. (Vedere Avvertimenti )

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici per tutte le indicazioni etichettate di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) sono la reazione del sito di iniezione di emorragia della piressia Artralgia Ipertensione Ipertensione Ipotensione Nausea Vomito Edema del dolore e un'eruzione cutanea.

Le seguenti sezioni descrivono il profilo evento avverso osservato durante gli studi clinici per ciascuna delle indicazioni etichettate. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un prodotto farmacologico non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Emofilia A o B pazienti con inibitori

La tabella seguente elenca gli eventi avversi riportati in ≥ 2% dei 298 pazienti con emofilia A o B con inibitori che sono stati trattati con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per 1 939 episodi di sanguinamento. Gli eventi elencati sono considerati almeno probabilmente correlati o di relazione sconosciuta con la somministrazione di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)).

Eventos which were riportato in 1% of pazienti E were considered to be at least possibly or of unknown relationship to Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) administration were: allergic reaction Artrosi Disturbo da coagulazione della bradicardia Dic edema Fibrinolisi ha aumentato il sito di reazione di reazione di reazione di reazione di reazione di ipotensione del mal di testa che ha ridotto la funzione terapeutica anormale della funzione terapeutica anormale di risposta renale.

Eventi avversi gravi che erano probabilmente o possibilmente correlati o in cui non è stata specificata la relazione con Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) in 14 dei 298 pazienti (NULL,7%). Sei dei 14 pazienti sono morti per le seguenti condizioni: peggioramento di insufficienza renale cronica Complicanze di anestesia durante l'insufficienza renale alla proctoscopia complicando un ascesso rotto retroperitoneale che porta alla sepsi e alla polmonite DIC e splenica ematoma e sanguinamento GI. La trombosi è stata riportata in due dei 298 pazienti con emofilia.

Studi di chirurgia

Nello studio C, sei pazienti hanno avuto gravi eventi avversi: due di questi pazienti hanno avuto eventi che sono stati considerati probabilmente o possibilmente correlati ai farmaci per lo studio (trombosi giugulare interna post-operatoria acuta). Non si sono verificati decessi durante lo studio.

Nello studio D sette su 24 pazienti ha avuto gravi eventi avversi (4 per l'iniezione di bolo 3 per infusione continua). Ci sono stati 4 seri eventi avversi che sono stati considerati probabilmente o possibilmente correlati al trattamento con RFVIIA (2 eventi di riduzione della risposta terapeutica in ciascun braccio di trattamento). Non si sono verificati decessi durante il periodo di studio.

Carenza congenita del fattore VII

I dati raccolti dai programmi di utilizzo compassionevole/di emergenza La letteratura pubblicata in uno studio di farmacocinetica e il registro HTRS ha mostrato che almeno 75 pazienti con carenza di fattori VII avevano ricevuto novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) - 70 pazienti per 124 interventi di episodi di sanguinamento o regimi di profetilassi; 5 pazienti nello studio di farmacocinetica.

Nei programmi di uso compassionevole/di emergenza 28 eventi avversi in 13 pazienti e 10 gravi eventi avversi in 9 pazienti. Gli eventi avversi non seria nei programmi di uso compassionevole/di emergenza erano singoli eventi in un paziente ad eccezione della febbre (3 pazienti) emorragia intracranica (3 pazienti) e dolore (2 soggetti). L'evento avverso serio più comune nei programmi compassionevoli/di emergenza è stato il sanguinamento serio nei pazienti in condizioni critiche. Tutti e nove i pazienti con eventi avversi gravi sono morti. In letteratura è stato segnalato un evento avverso (flebite localizzata). Non sono stati segnalati eventi avversi nei rapporti di farmacocinetica o per il registro HTRS. Non sono state riportate complicanze tromboemboliche per i 75 pazienti inclusi qui. Casi isolati di pazienti con carenza di fattori VII che sviluppano anticorpi contro il fattore VII sono stati riportati dopo il trattamento con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Questi pazienti erano stati precedentemente trattati con plasma umano e/o fattore VII derivato dal plasma. In alcuni casi gli anticorpi hanno mostrato un effetto inibitorio in vitro .

Emofilia acquisita

Dati raccolti da quattro programmi di uso compassionevole Il registro HTRS e la letteratura pubblicata hanno mostrato che 139 pazienti con emofilia acquisita hanno ricevuto novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per 204 interventi di sanguinamento e lesioni traumatiche.

Di questi 139 pazienti 10 hanno avuto 12 eventi avversi gravi che erano possibili relazioni probabili o sconosciute con il trattamento con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Gli eventi avversi trombotici gravi includevano infarto cerebrale ischemia cerebrale angina pectoris embolia polmonare miocardica e trombosi vena profonda. Ulteriori eventi avversi gravi includevano shock ed ematoma subdurale.

I dati raccolti per la mortalità nei programmi di utilizzo compassionevole Il registro HTRS e le pubblicazioni che abbracciavano un periodo di 10 anni erano complessive di 32/139 (23%). I decessi dovuti all'emorragia sono stati 10 insufficienza cardiovascolare 4 Neoplasia 4 Unoknown Cause 4 Insufficienza respiratoria 3 Eventi trombotici 2 Sepsi 2 Aritmia 2 e Trauma 1.

Esperienza post -marketing

I seguenti eventi avversi post marketing sono riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte; Quindi non è possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale all'esposizione.

Sono stati segnalati i seguenti ulteriori eventi avversi a seguito dell'uso di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) in entrambe le indicazioni e marcate e indicazioni senza etichetta che includevano individui con coagulopatia situazionale e senza coagulopatia di coagulopatia di consumo e coagulopatia consumicata Trombosis per trombosi arteriosa di tromboflebitis trombosi profonda e embolia polmonare correlata e casi isolati di reazioni di ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche. (Vedere Avvertimenti E PRECAUZIONI )

La valutazione e l'interpretazione di questi eventi post marketing sono confuse da diagnosi sottostanti farmaci concomitanti condizioni preesistenti e limiti intrinseci della sorveglianza passiva. Una relazione causale non è stata stabilita per gli eventi di cui sopra.

Ulteriori dati sul profilo evento avverso in generale e per quanto riguarda la frequenza degli eventi trombotici in particolare vengono raccolti attraverso un programma di sorveglianza post -market. Il programma di sorveglianza del registro dell'Emofilia e della Trombosi Research Society (HTRS) è progettato per raccogliere dati su tutti gli usi di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per espandere la base di esperienza per quanto riguarda l'uso di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). ¹² Tutti i prescrittori possono ottenere informazioni sul contributo dei dati dei pazienti a questo programma chiamando il numero 1-877-362-7355.

Interazioni farmacologiche per novoseven

Il rischio di una potenziale interazione tra novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) e concentrati di fattori di coagulazione non è stato adeguatamente valutato in studi preclinici o clinici. Dovrebbe essere evitato l'uso simultaneo di concentrati complessi di protrombina attivati ​​o concentrati del complesso di protrombina.

Sebbene l'interazione droga specifica non sia stata studiata in una sperimentazione clinica ci sono stati più di 50 episodi di uso concomitante di terapie antifibrinolitiche ( CIOÈ. acido transamico acido aminocaproico) e novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)).

Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) should not be mixed with infusion solutions until clinical data are available to direct this use.

Avvertimenti for Novoseven

L'entità del rischio di eventi avversi trombotici dopo il trattamento con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) nei pazienti con emofilia e inibitori non è nota ma è considerata bassa. I pazienti con coagulazione intravascolare disseminata (DIC) avanzata aterosclerotica della malattia da cotta setticemia o un trattamento concomitante con APCC/PCC (concentrati di complesso di protrombina attivati ​​o non attivati) possono avere un aumento del rischio di sviluppare eventi trombotici a causa della TF circolante o della coagulopata predisposta. (Vedere Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche )

Non è nota anche l'entità del rischio di eventi avversi tromboembolici arteriosi e venosi dopo il trattamento con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) nei pazienti senza emofilia. Uno studio clinico su pazienti con emorragia intracerebrale non emofilia anziana ha indicato un potenziale rischio maggiore di eventi avversi tromboembolici arteriosi con l'uso di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) incluso l'infarto miocardico di ischemia miocardica e/o infarto. ¹¹

Cos'è un altro nome per protonix

Precauzioni for Novoseven

Generale

I pazienti che ricevono novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) devono essere monitorati se sviluppano segni o sintomi di attivazione del sistema di coagulazione o trombosi. Quando esiste una conferma di laboratorio della coagulazione intravascolare o della presenza di trombosi clinica, il dosaggio di Rfviia dovrebbe essere ridotto o il trattamento si è interrotto a seconda dei sintomi del paziente.

A causa di studi clinici limitati che affrontano chiaramente l'effetto delle precauzioni post-emostatiche di dosaggio dovrebbero essere esercitati quando il novoseven viene utilizzato per un dosaggio prolungato. (Vedere Dosaggio e amministrazione ) Factor VII I pazienti carenti devono essere monitorati per l'attività di coagulante di protrombina e fattore VII prima e dopo la somministrazione di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Se l'attività del fattore VIIA non riesce a raggiungere il livello previsto o il tempo di protrombina non viene corretto o il sanguinamento non viene controllato dopo che è possibile sospettare il trattamento con la formazione di anticorpi a dosi raccomandate e è possibile eseguire l'analisi per gli anticorpi.

Test di laboratorio

I parametri di coagulazione di laboratorio possono essere utilizzati in aggiunta alla valutazione clinica dell'emostasi nel monitoraggio dell'efficacia e del programma di trattamento di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) sebbene questi parametri non abbiano mostrato una correlazione diretta per ottenere l'emostasi. I test di tempo di protrombina (PT) hanno attivato il tempo parziale della tromboplastina (APTT) e l'attività di coagulazione del plasma FVII (FVII: C) possono dare risultati diversi con reagenti diversi. Il trattamento con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) ha dimostrato di produrre le seguenti caratteristiche:

Pt : Come mostrato di seguito nei pazienti con emofilia A/B con inibitori il PT accorciato a circa un plateau di 7 secondi a un livello FVII: C di circa 5 U/mL. Per FVII: livelli C> 5 U/mL Non vi è ulteriore cambiamento in Pt.

Aptt : Mentre la somministrazione di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) accorcia l'APTT prolungato nei pazienti con emofilia A/B con normalizzazione degli inibitori di solito non è stata osservata nelle dosi dimostrate per indurre il miglioramento clinico. I dati indicano che il miglioramento clinico era associato a un accorciamento di APTT da 15 a 20 secondi.

Fviia: c : FVIIA: i livelli di C sono stati misurati due ore dopo la somministrazione di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) di 35 μg/kg e 90 μg/kg dopo due giorni di dosaggio a intervalli di due ore. I livelli medi di stato stazionario erano 11 e 28 U/mL rispettivamente per i due livelli di dose.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Due studi di mutagenicità non hanno dato alcuna indicazione del potenziale cancerogeno per novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). L'attività clastogenica di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) è stata valutata in entrambi in vitro Studi ( cioè. linfociti umani in coltura) e in vivo Studi ( CIOÈ. Test del micronucleo del topo). Nessuno di questi studi ha indicato l'attività clastogenica di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Altri studi di mutazione genica non sono stati condotti con Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) ( e. G. Test di ames). Non sono stati condotti studi di cancerogenicità cronica con Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)).

Uno studio riproduttivo sui ratti maschi e femmine a livelli di dose fino a 3. 0 mg/kg/giorno non ha avuto alcun effetto sull'accoppiamento della fertilità delle prestazioni o delle caratteristiche dei rifiuti.

Gravidanza

Gravidanza Category C. Treatment of rats E rabbits with Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) in reproduction studies has been associated with mortality at doses up to 6 mg/kg E 5 mg/kg. At 6mg/kg in rats the abortion rate was 0 out of 25 litters; in rabbits at 5 mg/kg the abortion rate was 2 out of 25 litters. Twenty-three out of 25 female rats given 6 mg/kg of Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) gave birth successfully however two of the 23 litters died during the early period of lactation. No evidence of teratogenicity was observed after dosing with Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) . There are no adequate E well-controlled studies in pregnant women. Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Manodopera e consegna

Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) was administered to a FVII deficient patient (25 years of age 66 kg) during a vaginal delivery (36 μg/kg) E during a tubal ligation (90 μg/kg). No adverse reactions were riportato during labor vaginal delivery or the tubal ligation.

Madri infermieristiche

Non è noto se novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale per gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) non è stata determinata per essere diversa in varie fasce di età dai neonati agli adolescenti (da 0 a 16 anni). Gli studi clinici sono stati condotti con dosaggio determinato in base al peso corporeo e non in base all'età.

Uso geriatrico

Studi clinici sull'emofilia non hanno arruolato i pazienti geriatrici.

Riferimenti

11. Mayer S. A. et al. : Fattore VII attivato ricombinante per emorragia intracerebrale acuta New England Journal of Medicine 2005; 352: 777-785.

12. Parameswaran R. et al. : Effetto dose ed efficacia della RFVIIA nel trattamento dei pazienti con emofilia con inibitori: analisi del registro della Emofilia e della Trombosi Research Society Emofilia 2005; 11: 100-106.

Informazioni per overdose per novoseven

Le tossicità limitanti della dose di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) Fattore di coagulazione VIIA (ricombinante) non sono state studiate negli studi clinici. Di seguito sono riportati esempi di sovradosaggio accidentale. Un paziente con emofilia B (16 anni di età 68 kg) ha ricevuto una singola dose di 352 μg/kg e un'emofilia un paziente (2 anni di 14 anni. 6 kg) ha ricevuto dosi che vanno da 246 μg/kg a 986 μg/kg in cinque giorni consecutivi. Non ci sono state complicazioni segnalate in entrambi i casi. A una neonata femmina con fattore congenito VII è stata somministrata un sovradosaggio di RFVIIA (dose singola: 800 μg/kg). A seguito di ulteriore somministrazione di RFVIIA e vari anticorpi plasmatici contro la RFVIIA sono stati rilevati ma non sono state segnalate complicanze trombotiche. Un maschio carente di fattore VII (83 anni 111. 1 kg) ha ricevuto due dosi di 324 μg/kg (10-20 volte la dose raccomandata) e ha sperimentato un evento trombotico (ictus occipitale). Il programma di dose raccomandato non deve essere intenzionalmente aumentato anche in caso di mancanza di effetto a causa dell'assenza di informazioni sul rischio aggiuntivo che può essere sostenuta.

Controindicazioni per Novoseven

Il fattore di coagulazione di novoseven VIIA (ricombinante) non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota a novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) o qualsiasi delle componenti di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al criceto di topo o alle proteine ​​bovine.

Farmacologia clinica for Novoseven

Farmacodinamica

Novoseven (coagulazione factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa E when complexed with tissue factor can activate coagulazione Factor X to Factor Xa as well as coagulazione Factor IX to Factor IXa. Factor Xa in complex with other factors then converts prothrombin to thrombin which leads to the formation of a hemostatic plug by converting fibrinogen to fibrin E thereby inducing local hemostasis. This process may also occur on the surface of activated platelets.

L'effetto di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) sulla coagulazione in pazienti con o senza emofilia è stato valutato in diversi sistemi modello. In un in vitro Modello di coagulazione del sangue iniziata dal fattore tissutale (Figura A) ² L'aggiunta di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) ha aumentato sia il tasso che il livello della generazione di trombina in normale e emofilia un sangue con un effetto mostrato a novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) concentrazioni di 10 nM. In questo modello il sangue umano fresco è stato trattato con inibitore della tripsina di mais (CTI) per bloccare la via di contatto della coagulazione del sangue. Il fattore tissutale (TF) è stato aggiunto per iniziare la coagulazione in presenza e assenza di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per entrambi i tipi di sangue.

In un modello separato e in linea con i report precedenti ³ Le dosi crescenti di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) nel plasma di emofilia dimostrano un aumento dose-dipendente della generazione di trombina (Figura B). In questo modello il plasma normale ricco di piastrine ed emofilia è stato regolato con plasma autologo a 200.000 piastrine/μL. La coagulazione è stata avviata mediante aggiunta di fattore tissutale e CACL2. La generazione di trombina è stata misurata in presenza di un substrato di trombina e varie concentrazioni aggiunte di rfviia.

Figura A.

Figura b

Cagulazione iniziata da TF di normale e emofilia un plasma ricco di piastrine in presenza di rfviia.

Farmacocinetica

Emofilia A o B

La farmacocinetica monodosaggio di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) (NULL,5 35 e 70 μg/kg) ha mostrato un comportamento dose-proporzionale in 15 soggetti con emofilia A o B. ⁴ Le attività di coagulazione del fattore VII sono state misurate nel plasma disegnato prima e durante un periodo di 24 ore dopo la somministrazione di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Il volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario era di 103 ml/kg (intervallo 78-139). L'autorizzazione mediana era di 33 ml/kg/ora (intervallo 27-49). Il tempo di permanenza mediano era di 3,0 ore (intervallo 2,4-3,3) e il T1/2 era di 2,3 ore (intervallo 1,7-2,7). La mediana in vivo Il recupero del plasma è stato del 44% (30-71%).

Carenza congenita del fattore VII

Farmacocinetica a dose singola di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) nel fattore VII congenito di carenza a dosi di 15 e 30 μg per kg di peso corporeo non ha mostrato differenze significative tra le due dosi utilizzate per lo stato di distribuzione dose-290 ml/kg) tempo di permanenza media (NULL,75-3,80 ore) e emivita (NULL,82-3,11 ore). La media in vivo Il recupero del plasma è stato di circa il 20%(18. 9%-22. 2%).

La concentrazione plasmatica del fattore VII normale è 0. 5 μg/mL. I livelli del fattore VII del 15-25% (NULL,075-0,125 μg/mL) sono generalmente sufficienti per raggiungere l'emostasi normale. ⁵ Un individuo da 70 kg con carenza di FVII (volume plasmatico di circa 3000 mL) richiederebbe quindi 3,2 - 5,4 μg/kg di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per proteggere l'emostasi ipotizzando un recupero del 100%. Poiché il recupero plasmatico medio per novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) è del 20% per i pazienti con deficit di FVII, sarebbe necessario un intervallo di dose di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) di 16-27 μg/kg per raggiungere sufficienti livelli plasmatici FVII per l'emostasi.

Studi clinici

Non sono stati condotti confronti diretti con altri prodotti di coagulazione, pertanto non è possibile effettuare conclusioni relative alla sicurezza comparativa o all'efficacia.

Emofilia A o B with Inhibitors to Factor VIII or Factor IX

Apri l'uso del protocollo

Il maggior numero di pazienti che hanno ricevuto novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) durante la fase sperimentale dello sviluppo del prodotto erano in uno studio di protocollo aperto (Studio A) ⁶⁷⁸ Ciò iniziò l'iscrizione nel 1988 poco dopo il completamento dello studio farmacocinetico. Questi pazienti includevano persone con tipi di emofilia A o B (con o senza inibitori) con inibitori acquisiti al fattore VIII o del fattore IX e alcuni pazienti carenti di FVII. Le situazioni cliniche erano diverse e includevano sanguinamenti muscolari/articolari a spurgo mucocutanei di spelilassi chirurgica emergiti intracerebrali e altre situazioni emergenti. I programmi di dose sono stati suggeriti da Novo Nordisk ma erano soggetti all'opzione dell'investigatore. I risultati clinici non sono stati riportati in modo standardizzato. Pertanto, i dati clinici dello studio A sono problematici per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia del prodotto con metodi statistici.

Studio di dosaggio

Uno studio di confronto randomizzato in doppio cieco (studio B) ⁹ Di due livelli di dose di novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) nel trattamento delle emorragie muscolari articolari e mucocutanee sono stati condotti in pazienti con emofilia A e B con e senza inibitori. I pazienti hanno ricevuto novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) non appena potevano essere valutati nei centri di trattamento (da 4 a 18 ore dopo aver sperimentato un sanguinamento). Trentacinque pazienti sono stati trattati a dose di 35 μg/kg (59 giunti 15 muscoli e 5 episodi di sanguinamento mucocutaneo) e 43 pazienti sono stati trattati a 70 μg/kg di dose (85 episodi di sanguinamento muscolare e 14 muscoli). Il dosaggio doveva essere ripetuto a intervalli di 2,5 ore ma variava fino a quattro ore per alcuni pazienti. L'efficacia è stata valutata a 12 ± 2 ore o alla fine del trattamento, a seconda di quale si è verificato per primo. Sulla base di una valutazione soggettiva da parte dell'investigatore, i rispettivi tassi di efficacia per i gruppi 35 e 70 μg/kg erano: eccellente 59% e 60% a partire dal 12% e 11% e parzialmente effettiva il 17% e il 20%. Il numero medio di iniezioni richieste per ottenere l'emostasi era di 2,8 e 3,2 rispettivamente per i gruppi da 35 e 70 μg/kg.

Un paziente nel gruppo da 35 μg/kg e tre nel gruppo 70 μg/kg hanno avuto gravi eventi avversi che non sono stati considerati correlati a novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)). Si sono verificati due decessi non correlati; Un paziente è morto di AIDS e l'altro dell'emorragia intracranica secondaria al trauma.

Studi di chirurgia

Sono stati condotti due studi clinici (studi C e D) per valutare la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di RFVIIA durante e dopo l'intervento chirurgico nell'emofilia A o B pazienti con inibitori.

Studio c era uno studio clinico randomizzato in doppio cieco in doppio cieco (29 pazienti con emofilia A o B e inibitori o inibitori acquisiti a FVIII/Fix sottoposti a procedure chirurgiche principali o minori). ¹⁰ I pazienti hanno ricevuto rfviia endovenoso bolo (35 μg/kg n = 15; o 90 μg/kg n = 14) prima dell'intervento chirurgico intraoperatorio come richiesto ogni 2 ore per le successive 48 ore a partire dalla chiusura della ferita. Ulteriori dosi sono state somministrate ogni 2-6 ore fino a altri 3 giorni per mantenere l'emostasi. Dopo un massimo di 5 giorni di terapia di trattamento in doppio cieco, se necessario, potrebbe essere continuata in modo aperto (90 μg/kg di rfviia ogni 2-6 ore). L'efficacia è stata valutata durante il periodo intraoperatorio e postoperatoria dal momento della chiusura della ferita (ora 0) fino al giorno 5.

Quando le valutazioni di efficacia in ogni momento sono state tabulate da un approccio dell'ultimo valore (i pazienti che hanno completato lo studio in anticipo dopo aver raggiunto un'emostasi efficace sono stati contati come efficaci e quelli che hanno interrotto a causa del fallimento del trattamento o degli eventi avversi sono stati contati come inefficaci ogni punto temporale in seguito) i risultati alla fine del periodo di trattamento a doppio bibbaglia di 5 giorni sono stati sommati nella tavola. Ventitre pazienti hanno completato con successo l'intero studio (incluso il periodo in aperto dopo il doppio periodo cieco di 5 giorni) con emostasi soddisfacente.

Studio c: Dose Comparison of Efficacy in Major E Chirurgia minore -LastValue Carried Forward*

E: numero di pazienti in cui il trattamento RFVIIA era efficace; I: Numero di pazienti in cui il trattamento con rfviia era inefficace

Studio c: Dosing by Surgery Category

Studio d era uno studio parallelo randomizzato con etichette aperte per confrontare la sicurezza e l'efficacia di I. v. bolo (n = 12) e i. v. Infusione continua (n = 12) somministrazione di RFVIIA nell'emofilia A o nei pazienti con inibitori che sono stati sottoposti a chirurgia elettiva. I tipi di interventi chirurgici che sono stati eseguiti includevano il ginocchio (n = 13) all'anca (n = 3) addome/pelvis inferiore (n = 2) area inguinale/inguinale (n = 2) circoncisione (n = 1) occhio (n = 1) regione frontale/temporale del cranio (n = 1) e cavità orale (n = 1).

Prima dell'intervento chirurgico è stata somministrata una dose di bolo di 90 μg/kg di RFVIIA sia a bolo che a gruppi di infusione continua. Il gruppo di iniezione bolo ha quindi ricevuto 90 μg/kg di rfviia di I. v. Iniezione di bolo ogni 2 ore durante la procedura e per i primi 5 giorni, quindi ogni 4 ore dal giorno 6 al giorno 10. Il gruppo di infusione continua ha ricevuto 50 μg/kg/h rfviia di I. v. Infusione continua per i primi 5 giorni e l'infusione di 25 μg/kg/h dal giorno 6 al giorno 10. Per entrambi i gruppi trattati con RFVIIA sono state consentite due dosi di salvataggio di bolo di 90 μg/kg durante qualsiasi periodo di 24 ore.

I gruppi di trattamento di iniezione di bolo (90 μg/kg) e infusione continua (50 μg/kg/h) hanno mostrato un'efficacia comparabile nel raggiungimento e nel mantenimento dell'emostasi in un intervento chirurgico importante dalla chiusura della ferita fino al giorno 10. Per la valutazione del trattamento dell'emostasi globale) (25%) per entrambi i gruppi di trattamento.

Quando le valutazioni di efficacia in ogni momento sono state tabulate da un approccio dell'ultimo valore trasportati in avanti (i pazienti che hanno completato presto lo studio avendo raggiunto un'emostasi efficace sono stati considerati efficaci in ogni momento e coloro che hanno interrotto a causa di fallimenti del trattamento contati come inefficaci in ogni momento) i risultati sono stati riassunti nella tabella seguente.

Studio d: Efficacy of Bolus Dosing vs. Infusione continua in Intervento chirurgico importante - Last Value Carried Forward*

E: numero di pazienti in cui il trattamento RFVIIA era efficace; I: Numero di pazienti in cui il trattamento con rfviia era inefficace

Studio d: Dosing by Treatment Group

Carenza congenita del fattore VII

I dati sono stati raccolti dalla letteratura pubblicata e dalle fonti interne per 70 pazienti con carenza di fattore VII trattati con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per 124 interventi chirurgici di sanguinamento o regime di profilassi. Trentadue di questi pazienti sono stati arruolati in studi di emergenza e di uso compassionevole condotti da Novo Nordisk (43 episodi di sanguinamento non chirurgici 26 interventi chirurgici); 35 sono stati segnalati nella letteratura pubblicata (20 interventi chirurgici 10 episodi di sanguinamento-chieding 10 none 4 casi di sezione cesarea o nascita vaginale e 10 casi di profilassi a lungo termine e 1 caso di terapia on-demand); e 3 provenivano da un registro mantenuto dalla Emofilia e dalla Trombosi Research Society (9 episodi di sanguinamento 1 chirurgia). Il dosaggio variava da 6-98 μg/kg somministrato ogni 2-12 ore (ad eccezione della profilassi in cui le dosi venivano somministrate da 2 volte al giorno fino a 2 volte a settimana). I pazienti sono stati trattati con una media di 1-10 dosi. Il trattamento è stato efficace (il sanguinamento si è fermato o il trattamento è stato valutato come efficace dal medico) nel 93% degli episodi (90% per i pazienti di prova 98% per i pazienti pubblicati 90% per i pazienti con registro HTRS).

Emofilia acquisita

I dati sono stati raccolti da quattro studi nel programma di uso compassionevole condotto da Novo Nordisk e dal registro HTRS (HEMOPHILA E TROMBOSI RERSE SOCIETY (HTRS). Un totale di 70 pazienti con emofilia acquisita sono stati trattati con novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) per 113 interventi chirurgici di sanguinamento o lesioni traumatiche. Sessantuno di questi pazienti provenivano dal programma di uso compassionevole con 100 episodi di sanguinamento (68 episodi di sanguinamento non chirurgici e 32 chirurgici) e 9 pazienti provengono dal registro HTRS con 13 episodi di sanguinamento (8 episodi non chirurgici e 2 non chirurgici classificati come altri). L'uso concomitante di altri agenti emostatici si è verificato nel 29/70 (41%); 13 (19%) hanno ricevuto più di un agente emostatico. Gli agenti emostatici più comuni utilizzati sono stati il ​​fattore VIII antifibrinolitico e i concentrati del complesso di protrombina attivati.

I programmi di uso compassionevole e il registro HTRS non sono stati progettati per selezionare dosi o confrontare l'efficacia o l'efficacia di prima linea quando utilizzati dopo il fallimento di altri agenti emostatici (trattamento di salvataggio). Una risposta alla dose non è stata osservata in dosi che vanno da 70-90 μg/kg.

La dose media di Rfviia somministrata era di 90 μg/kg (intervallo: da 31 a 197 μg/kg); Il numero medio di iniezioni al giorno era 6 (intervallo: da 1 a 10 iniezioni al giorno). Efficacia complessiva i. e. Risultati efficaci e parzialmente efficaci sono stati l'87/112 (78%); con l'efficacia di 77/100 (77%) nei programmi di uso compassionevole e 10/12 (83%) nell'efficacia nel registro HTRS. Nei programmi di uso compassionevole, l'efficacia complessiva per il trattamento di prima linea è stata del 38/44 (86%) rispetto al 39/56 (70%) se usato come trattamento di salvataggio.

Efficacia per gruppo di dose per i pazienti che ricevono dosi che vanno <61 to> 90 μg/kg rfviia Compassionate Use Programs E HTRS Registry

Riferimenti

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8. Lusher J. M .: Fattore ricombinante VIIA (novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) ®) nel trattamento del sanguinamento interno nei pazienti con fattore VIII e inibitori IX Emostasi 1996; 26 (Suppl 1): 124-130.

9. Lusher J. M. et al. : Un confronto randomizzato in doppio cieco di due livelli di dosaggio di fattore VIIA ricombinante nel trattamento dei muscoli articolari e emorragie mucocutanee nelle persone con emofilia A e B con e senza inibitore Emofilia 1998; 4: 790-798.

10. Shapiro A. D. et al: sperimentazione randomizzata prospettica di due dosi di rfviia (novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante))) nei pazienti di emofilia con inibitori sottoposti a chirurgia Trombosi ed emostasi 1998; 80: 773-778.

Informazioni sul paziente per novoseven

I pazienti che ricevono novoseven (fattore di coagulazione VIIA (ricombinante)) devono essere informati sui benefici e sui rischi associati al trattamento. I pazienti dovrebbero essere avvertiti sui primi segni di reazioni di ipersensibilità, tra cui la tenuta orticaria dell'orticaria dell'ipotensione e dell'anafilassi del torace.