Ciclo continuo

Descrizione per Lokelma

Lokelma è una polvere per la sospensione orale. Il principio attivo di Lokelma è il sodio zirconio ciclosilicato un legante di potassio. Il ciclosilicato di zirconio di sodio è un silicato di zirconio non assorbito che scambia preferibilmente potassio con idrogeno e sodio. Lokelma è una polvere bianca insolubile inodore a flusso libero per sospensione orale. Ha una dimensione media delle particelle di 20 µm e non include più del 3% delle particelle con un diametro inferiore a 3 µm. Ogni 5 g di ciclosilicato di zirconio di sodio contiene 400 mg di sodio.

La formula chimica del ciclosilicato di zirconio di sodio è Na _{~ 1.5} H _{~ 0,5} Zrsa ₃ O ₉ • 2-3h ₂ IL.

Figura 1: struttura cristallina di sodio zirconio ciclosilicato

Usi per Lokelma

Lokelma è indicato per il trattamento dell'iperkaliemia negli adulti.

Limitazione dell'uso

Lokelma non dovrebbe essere usato come trattamento di emergenza per l'iperkaliemia potenzialmente letale a causa della sua apertura ritardata dell'azione [vedi Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Dosaggio per Lokelma

Dosaggio consigliato

Per il trattamento iniziale dell'iperkaliemia la dose raccomandata di Lokelma è somministrata 10 G tre volte al giorno per un massimo di 48 ore. Somministrare lokelma per via orale come sospensione in acqua [vedi Ricostituzione e amministrazione ].

Per il trattamento continuo la dose raccomandata è di 10 g una volta al giorno. Monitorare il potassio sierico e regolare la dose di Lokelma in base al livello sierico di potassio e alla gamma target desiderata. Durante il trattamento di mantenimento up-titrato in base al livello sierico di potassio a intervalli di 1 settimana o più a lungo e con incrementi di 5 g. Ridurre la dose di Lokelma o interrompere se il potassio sierico è al di sotto dell'intervallo target desiderato. La gamma di dose di manutenzione raccomandata va da 5 g a giorni alterni a 15 g al giorno.

Regolazione del dosaggio per i pazienti in emodialisi cronica

Per i pazienti in emodialisi cronica somministrano Lokelma solo nei giorni di non dialisi.

La dose di partenza raccomandata è di 5 g una volta al giorno nei giorni di non dialisi. Prendi in considerazione una dose iniziale di 10 g una volta al giorno nei giorni di non dialisi in pazienti con potassio sierico maggiore di 6,5 meq/L. Monitorare il potassio sierico e regolare la dose di Lokelma in base al valore del potassio sierico pre-dialisi dopo il lungo intervallo inter-dialytico e l'intervallo target desiderato.

Durante l'iniziazione e dopo un aggiustamento della dose valutare il potassio sierico dopo una settimana. L'intervallo di dose di manutenzione consigliato va da 5 g a 15 g una volta al giorno dei giorni non dialisi.

Interrompere o ridurre la dose di Lokelma se:

• Il potassio sierico scende al di sotto dell'intervallo di destinazione desiderato in base al valore pre-dialisi dopo l'intervallo interdialitico lungo o;
• Il paziente si sviluppa iponokalemia clinicamente significativa

Ricostituzione e amministrazione

In generale, altri farmaci orali devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 2 ore dopo Lokelma [vedi Interazioni farmacologiche ].

Inserire i pazienti a svuotare l'intero contenuto dei pacchetti in un bicchiere da bere contenente circa 3 cucchiai di acqua o più se lo si desidera. Mescola bene e bevi immediatamente. Se la polvere rimane nel bicchiere da bere aggiungi acqua mescola e bevi immediatamente. Ripeti fino a quando non rimane alcuna polvere per garantire l'intera dose.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Per sospensione orale : 5 g o 10 g di polvere da bianco a grigio in un pacchetto foderato in foglio.

Ciclo continuo (sodio zirconio ciclosilicato) La sospensione orale viene fornita come polvere da bianco a grigio in pacchetti foderati in foglio come segue:

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare Lokelma a 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F).

Prodotto da: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revisionato: febbraio 2024

Effetti collaterali per Lokelma

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio altrove nell'etichetta:

• Edema [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Studi clinici Experience

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

L'esposizione totale a Lokelma negli studi clinici sulla sicurezza e sull'efficacia dei pazienti non in dialisi con iperkaliemia era di 1760 pazienti con 652 pazienti esposti a Lokelma per almeno 6 mesi e 507 pazienti esposti per almeno un anno.

La popolazione (n = 1009) negli studi controllati con placebo includeva pazienti di età compresa tra 22 e 96 anni femmine (n = 454) caucasici (n = 859) e neri (n = 130). I pazienti avevano iperkaliemia in associazione con malattie comorbide come insufficienza cardiaca della malattia renale cronica e diabete mellito.

Negli studi controllati con placebo in cui i pazienti che non erano in dialisi sono stati trattati con dosi un tempo giornaliere di Lokelma per un massimo di 28 giorni di edema sono stati riportati nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto 5 g del 5,9% dei pazienti che hanno ricevuto 10 g e 16,1% dei pazienti che hanno ricevuto 15 g di LOKELMA rispetto al 2,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. In studi non controllati a lungo termine in cui la maggior parte dei pazienti veniva mantenuta a dosi <15 g once daily adverse reactions of edema (edema generalized edema E peripheral edema) were reported in 8% to 11% of patients.

In un'analisi aggregata degli studi clinici condotti in paesi con una costipazione prevalentemente asiatica della popolazione si è verificata in pazienti che hanno ricevuto Lokelma con un'incidenza stimata del 9% e del 5% rispettivamente per la dose di 10 g e 5 g. La costipazione è stata risolta con regolazione della dose o interruzione del trattamento. Non sono stati segnalati casi di costipazione in pazienti che hanno ricevuto placebo.

Anomalie di laboratorio

Negli studi clinici in pazienti che non erano in dialisi il 4,1% dei pazienti trattati con Lokelma ha sviluppato iponokalemia con un valore sierico di potassio inferiore a 3,5 mEq/L che si è risolto con riduzione del dosaggio o interruzione di Lokelma. In uno studio clinico di Lokelma in pazienti in emodialisi cronica il 5% dei pazienti ha sviluppato l'iponokalemia pre-dialisi (potassio sierico <3.5 mEq/L) in both the Ciclo continuo E placebo groups; 3% E 1% of patients developed a serum potassio < 3.0 mEq/L in the Ciclo continuo E placebo groups respectively.

Interazioni farmacologiche per Lokelma

Ciclo continuo can transiently increase gastric pH. As a result Ciclo continuo can change the absorption of co-administered drugs that exhibit pH-dependent solubility potentially leading to altered efficacy or safety of these drugs when taken close to the time Ciclo continuo is administered. In generale, altri farmaci orali devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 2 ore dopo Lokelma [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Ciclo continuo is not expected to impact systemic exposure of drugs that do not exhibit pH-dependent solubility E so spacing is not needed if it has been determined that the concomitant medication does not exhibit pH-dependent solubility.

Avvertimenti per Lokelma

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Lokelma

Eventi avversi gastrointestinali in pazienti con disturbi della motilità

Evitare l'uso di Lokelma in pazienti con grave ostruzione o impatto intestinale di costipazione, inclusi disturbi anormali post-operatori di motilità intestinale perché Lokelma non è stato studiato in pazienti con queste condizioni e può essere inefficace e può peggiorare le condizioni gastrointestinali.

Edema

Ogni dose di 5 g di Lokelma contiene circa 400 mg di sodio ma l'entità dell'assorbimento da parte del paziente è sconosciuta. Negli studi clinici di Lokelma nei pazienti che non erano in edema della dialisi è stato osservato ed era generalmente da lieve a moderato di gravità ed era più comunemente visto nei pazienti trattati con 15 g una volta al giorno. Monitorare i segni di edema, in particolare nei pazienti che dovrebbero limitare l'assunzione di sodio o sono soggetti a sovraccarico di fluidi (ad es. Insufficienza cardiaca o malattia renale). Consiglia ai pazienti di regolare il sodio dietetico, se appropriato. Aumenta la dose di diuretici se necessario [vedi Reazioni avverse ].

In uno studio clinico di Lokelma nei pazienti in emodialisi cronica in cui la maggior parte dei pazienti veniva trattata con dosi da 5 a 10 g una volta al giorno nei giorni non dialisi non vi era alcuna differenza nel cambiamento medio rispetto al basale nell'aumento di peso interdialitico (una misura della ritenzione fluida) tra i gruppi di Lokelma e Placebo.

Iponokalemia nei pazienti in emodialisi

I pazienti in emodialisi possono essere soggetti a malattie acute che possono aumentare il rischio di iponokalemia su Lokelma (ad esempio malattie associate a una ridotta diarrea di assunzione orale). Prendi in considerazione la regolazione della dose di Lokelma in base ai livelli di potassio in questi contesti.

Test diagnostici

Ciclo continuo has radio-opaque properties E therefore may give the appearance typical of an imaging agent during abdominal X-ray procedures.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

I seguenti test per il potenziale mutagenico del ciclosilicato di zirconio di sodio erano negativi: (1) Ames ( S. Typhimurium E E. coli ) test; (2) test di aberrazione cromosomica nelle cellule cinesi di ovaio del criceto (CHO); e (3) in vivo Test di micronucleo di ratto. Dato che il ciclosilicato di zirconio non è genotossico non assorbito dal tratto gastrointestinale e non ha causato alterazioni gastrointestinali locali in uno studio di tossicità cronica nei cani Studi di cancerogenicità negli animali per valutare il potenziale tumorale del ciclosilicato di zirconio di sodio.

La fertilità nei ratti maschi e femmine è stata valutata a dosi fino a una dose equivalente umana (HED) di 58 g al giorno (la dose massima fattibile) senza effetti avversi.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Ciclo continuo is not absorbed systemically following oral administration E maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Ciclo continuo is not absorbed systemically following oral administration E breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Ciclo continuo.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti negli studi clinici di Lokelma il 58% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 25% era di 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Informazioni per overdose per Lokelma

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Lokelma

Nessuno.

Farmacologia clinica for Lokelma

Meccanismo d'azione

Ciclo continuo (sodium zirconium cyclosilicate) is a non-absorbed zirconium silicate that preferentially captures potassio in exchange for hydrogen E sodium. In vitro Ciclo continuo has a high affinity for potassio ions even in the presence of other cations such as calcium E magnesium. Ciclo continuo increases fecal potassio excretion through binding of potassio in the lumen of the gastrointestinal tract. Binding of potassio reduces the concentration of free potassio in the gastrointestinal lumen thereby lowering serum potassio levels.

Farmacodinamica

In uno studio su soggetti di adulti sani, Lokelma somministrato come 5 g o 10 g una volta al giorno per quattro giorni ha causato un aumento dose-dipendente nell'escrezione di potassio fecale. Sono state anche osservate corrispondenti diminuzioni dose-dipendenti nell'escrezione di potassio urinario e nel potassio sierico.

Nei pazienti con iperkaliemia trattati con Lokelma 10 g tre volte al giorno per una riduzione di un massimo di 48 ore nel potassio sierico un'ora dopo l'inizio della terapia; Le concentrazioni sieriche di potassio hanno continuato a diminuire nel periodo di trattamento di 48 ore [vedi Studi clinici ]. In patients not continuing Ciclo continuo potassio levels increased. Patients with higher starting serum potassio levels or receiving a higher dose have greater reductions in serum potassio.

Ciclo continuo causes a small dose-dependent increase in serum bicarbonate concentrations (1.1 mmol/L at 5 g once daily 2.3 mmol/L at 10 g once daily E 2.6 mmol/L at 15 g once daily as compared with a mean increase of 0.6 mmol/L in patients treated with placebo). The clinical significance of this finding is unclear.

Farmacocinetica

Ciclo continuo is an inorganic insoluble compound that is not subject to enzymatic metabolism. In a clinical study in patients with iperkalemia in which zirconium concentrations were measured in the urine E blood zirconium concentrations were similar in treated E untreated patients (i.e. either undetectable or around the lower limit of quantification of the assay). An in vivo Lo studio di bilanciamento di massa nei ratti ha mostrato che Lokelma è stato recuperato nelle feci senza evidenza di assorbimento sistemico.

Interazioni farmacologiche

Trentasei (36) farmaci sono stati testati in vitro per determinare potenziali interazioni con Lokelma. Sedici (16) farmaci testati non hanno mostrato un in vitro Interazione con lokelma (allopurinolo apixaban aspirina captopril ciclosporina digossina etinil estradiolo lisinopril magnesio metformina fenitoina prednisone propranololo quinapril spironolattone e ticagegagoor).

Nove (9) dei 20 farmaci che hanno mostrato un in vitro L'interazione è stata successivamente testata in vivo Con Lokelma 10 g in volontari sani. Losartan glipizide e levotiroxina non hanno mostrato cambiamenti nell'esposizione quando somministrato con Lokelma. Tuttavia, vi è stato un aumento dell'esposizione sistemica ad acidi deboli come furosemide e atorvastatina e una diminuzione dell'esposizione sistemica a basi deboli come Dabigatran quando è stato somministrato in co-somministrato con lokelma come mostrato nella Figura 2. Questi cambiamenti sono coerenti con l'ipotesi di LOKELMA mediante il pH Gastico influenza Interazioni farmacologiche ].

In un altro studio di interazione farmaco-droga nella co-somministrazione dei volontari sani di Lokelma 15 G ha ridotto le esposizioni sistemiche di Tacrolimus (Figura 2) probabilmente a causa dell'azione di Lokelma sull'elevazione del pH gastrico. Nello stesso studio la co-somministrazione di Lokelma e Ciclosporina non ha mostrato un'interazione clinicamente significativa.

Figura 2: Effetti di Lokelma 10 g o 15 g sulle esposizioni farmacocinetiche di altri farmaci somministrati per via orale

Studi clinici

Studio 1

L'efficacia di Lokelma nell'abbassamento del potassio sierico è stata dimostrata in uno studio clinico randomizzato in due parti randomizzato in due parti (NCT01737697) in pazienti con iperkaliemia (5-6,5 meq/L di potassio medio 5,3 meq/l) studio 1.

Nella prima fase dello studio (fase acuta) 753 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una delle quattro dosi di Lokelma (NULL,25 2,5 5 o 10 g) o placebo somministrati tre volte al giorno per le 48 ore iniziali con i pasti.

L'età media dei pazienti era di 66 anni il 59% dei pazienti era uomo e l'86% era caucasico. Circa il 60% dei pazienti aveva una malattia renale cronica il 10% aveva insufficienza cardiaca il 62% aveva il diabete mellito e il 67% era in terapia inibitore del sistema di aldosterone di angiotensina di renina al basale.

L'endpoint primario nella fase acuta era la differenza nel tasso esponenziale di variazione dei livelli sierici di potassio durante le 48 ore iniziali di trattamento farmacologico di studio che confrontano i pazienti trattati con placebo e i pazienti trattati con Lokelma. Lo studio ha incontrato il suo endpoint primario dimostrando una maggiore riduzione dei livelli sierici di potassio per i gruppi di dose di 2,5 5 e 10 g (tre volte al giorno) rispetto al gruppo placebo ( p <0.001). As displayed in Table 1 for the secondary endpoint of potassio change from baseline Ciclo continuo showed dose-dependent reductions in serum potassio at 2.5 5 E 10 g. In patients administered 10 g di tempo the mean serum potassio reduction was -0.7 mEq/L at 48 hours. Patients with higher starting potassio levels had a greater response to Ciclo continuo. Ciclo continuo was effective in lowering potassio levels in patients with chronic kidney disease heart failure diabetes mellitus E those taking RAAS inhibitor therapy.

Tabella 1: Studio 1 -Potassio cambio dal basale a 48 ore

I pazienti che hanno raggiunto un livello di potassio compreso tra 3,5 e 5 mEq/L dopo aver ricevuto Lokelma durante la fase acuta sono stati ri-randomizzati per ricevere placebo un tempo al giorno o 1,25 2,5 5 o 10 g di Lokelma una volta al giorno per 12 giorni insieme alla colazione.

L'endpoint primario nella fase di mantenimento era la differenza nel tasso esponenziale di variazione dei livelli sierici di potassio nell'intervallo di trattamento di 12 giorni confrontando i pazienti che ricevono lokelma e pazienti che ricevono placebo. Lo studio ha incontrato l'endpoint di efficacia primaria alle dosi da 5 e 10 g rispetto ai rispettivi gruppi di placebo ( p <0.01 E p <0.001).

Studio 2

L'efficacia di Lokelma è stata anche dimostrata in uno studio in due parti con una fase acuta in aperto e una fase di ritiro randomizzata in doppio cieco randomizzata in doppio cieco (Studio 2; NCT02088073).

Nella fase acuta in aperto dello studio 2 258 pazienti con iperkalemia (media basale 5,6 meq/l di intervallo da 5,1 a 7,4 meq/L) hanno ricevuto 10 g di Lokelma somministrati tre volte al giorno con i pasti per 48 ore. Come mostrato nella Figura 3 Sinistra I livelli medi di potassio sierico sono diminuiti da 5,6 a 4,5 mEq/L durante il trattamento con Lokelma nella fase acuta.

In seguito alla fase acuta dello studio, c'è stata una fase di astinenza randomizzata in doppio cieco in cui i pazienti che hanno raggiunto livelli di potassio tra 3,5 e 5 mEq/L sono stati randomizzati a una delle tre dosi di Lokelma somministrate una volta al giorno per 28 giorni o placebo appena prima della colazione. Dei pazienti arruolati nella fase acuta il 92% ha raggiunto un livello di potassio all'interno di questo intervallo e sono stati arruolati nella seconda fase dello studio.

L'endpoint primario nella fase di astinenza randomizzata era il valore medio di potassio nel periodo dal periodo 8 al giorno 29 confrontando i pazienti trattati con lokelma e trattato con placebo. Tutte e tre le dosi (5 10 e 15 g) di Lokelma una volta al giorno hanno mantenuto il potassio medio a livelli più bassi rispetto al placebo (il potassio sierico medio era 4,8 4,5 e 4,4 meq/L per i gruppi di dose 5 10 e 15 g rispettivamente rispetto a 5,1 Meq/L nel gruppo placebo p ≤0,001 per tutte le dosi Figura 3 Giusto ). Una percentuale maggiore di pazienti aveva livelli medi di potassio sierica nell'intervallo normale (da 3,5 a 5 mEq/L) mentre su Lokelma rispetto a While su placebo (80% 90% e 94% rispettivamente a 5 10 e 15 g di dosi rispetto al 46% su placebo).

Figura 3: Studio i livelli sierici di potassio sierica nelle fasi di ritiro acute e randomizzate

Studio di estensione di undici mesi

I pazienti che hanno completato la fase di astinenza randomizzata a 28 giorni avevano la possibilità di continuare il trattamento con Lokelma presi prima di colazione in una fase di estensione in aperto per un massimo di 11 mesi (n = 123; NCT02107092). La Figura 4 mostra che l'effetto del trattamento sul potassio sierico è stato mantenuto durante la terapia continua.

Figura 4: Fase di estensione del marchio aperto a 11 mesi dello studio 2-potassio sierico medio (MEQ/L)

Studio 3

Ciclo continuo was evaluated in an open-label 12-month study in 751 hyperkalemic patients (NCT02163499). The mean baseline potassio level in this study was 5.6 mEq/L. Following the acute phase treatment of Ciclo continuo 10 g three times a day patients who achieved normokalemia (3.55.0 mEq/L) within 72 hours (n=746; 99%) entered the maintenance phase. For maintenance treatment the initial dosage of Ciclo continuo was 5 g once daily E was adjusted to a minimum of 5 g every other day up to maximum of 15 g once daily based on serum potassio level. The treatment effect on serum potassio was maintained during continued therapy.

Studio 4

L'efficacia di Lokelma nell'abbassamento del potassio sierico è stata studiata in uno studio a doppio cieco controllato con placebo di 196 pazienti con emodialisi cronica (età media di 58 anni da 20 a 86 anni) con iperkalemia pre-dialisi persistente una volta alogeni di recitazione una volta aloglemia non-ditta. (NCT03303521). Durante il periodo di regolazione della dose (4 settimane iniziali) la dose è stata regolata settimanalmente con incrementi di 5 g fino a 15 g una volta al giorno in base alla misurazione del potassio sierica pre-dialisi dopo il lungo intervallo inter-dialytico per ottenere un livello di potassio sierico pre-dialisi tra 4,0-5,0 Meq/L. La dose raggiunta alla fine del periodo di aggiustamento della dose è stata mantenuta durante il successivo periodo di valutazione di 4 settimane.

L'endpoint primario nella sperimentazione era la proporzione di responder definiti come pazienti che mantenevano un potassio sierico pre-dialisi tra 4,0 e 5,0 MEQ/L su almeno 3 trattamenti di dialisi su 4 dopo il lungo intervallo inter-dialico e che non ricevevano la terapia di salvataggio durante il periodo di valutazione. Una percentuale maggiore di pazienti erano i soccorritori nel braccio Lokelma rispetto al placebo (rispettivamente 41% vs 1%; P <0.001). The treatment effect on mean pre-dialysis serum potassio levels was maintained during continued treatment. Mean pre-dialysis serum potassio levels during the study are presented in Figure 5.

Figura 5: livelli medi di potassio sierica pre-dialisi nel tempo nei pazienti in emodialisi cronica

Informazioni sul paziente per Lokelma

Dosaggio

Istruire il paziente come ricostituire Lokelma per la somministrazione. Informare il paziente che è necessario bere la dose completa [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Istruire i pazienti con dialisi che subiscono una malattia acuta (ad es. Riduzione dell'assunzione orale di diarrea alimentare o fluidi) di contattare il fornitore di assistenza sanitaria. Potrebbe essere necessario regolare la dose di Lokelma [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Test diagnostici

Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio medico prima di una radiografia addominale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti che stanno assumendo altri farmaci orali per separare il dosaggio di Lokelma di almeno 2 ore (prima o dopo) [vedi Interazioni farmacologiche ].

Dieta

Consiglia ai pazienti di regolare il sodio dietetico se appropriato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].