Doptelet

Descrizione per Doptelet

L'ingrediente attivo nel doptelet è l'avatrombopag maleato un agonista del recettore della trombopoietina. Il nome chimico di Avatrombopag Maleate è l'acido 4-piperidinecarbossilico 1- [3-cloro-5-[[[4- (4-cloro-2thienil) -5- (4-cyclohexyl-1-piperazinil) -2-tiazolil] amino] carbonil] -2-piridinil]-(2z) -2-butomeoate (1: 1: 1). Ha la formula molecolare C ₂₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₆ O ₃ S ₂ • C ₄ H ₄ O ₄ . Il peso molecolare è 765,73.

La formula strutturale è:

La solubilità acquosa di Avatrombopag maleato a vari livelli di pH indica che la sostanza farmacologica è praticamente insolubile a pH da 1 a 11.

Doptelet è fornito come compressa a rilascio immediato. Ogni compressa dopteletta contiene 20 mg di Avatrombopag (equivalente a 23,6 mg di Avatrombopag maleato) e i seguenti ingredienti inattivi: lattosio monoidosato di biossido di silicio colloidale di sterea e cellulosa di microcrystalline. Film di rivestimento: biossido di titanio in polietilenlico alcolico polivinilico e giallo di ossido ferrico.

Usi per doptelet

Trattamento della trombocitopenia in pazienti con malattia epatica cronica (CLD)

Il doptelet è indicato per il trattamento della trombocitopenia in pazienti adulti con malattia epatica cronica che dovrebbero essere sottoposti a una procedura.

Trattamento della trombocitopenia in pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica (ITP)

Il doptelet è indicato per il trattamento della trombocitopenia in pazienti adulti con trombocitopenia immunitaria cronica che hanno avuto una risposta insufficiente a un trattamento precedente.

Dosaggio per doptelet

Dosaggio raccomandato per i pazienti con malattia epatica cronica

Inizia il dosing del doptelet 10-13 giorni prima della procedura programmata. La dose giornaliera raccomandata di Doptelet si basa sulla conta piastrinica del paziente prima della procedura programmata (vedere la Tabella 1). I pazienti devono sottoporsi alla loro procedura da 5 a 8 giorni dopo l'ultima dose di doptelette.

Doptelet deve essere assunto per via orale una volta al giorno per 5 giorni consecutivi con cibo. Nel caso di una dose mancata, i pazienti dovrebbero assumere la dose successiva di doptele non appena ricordano. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose mancata e dovrebbero assumere la dose successiva al solito tempo il giorno successivo; Tutti i 5 giorni di dosaggio dovrebbero essere completati.

Tabella 1: dose e durata raccomandate nei pazienti con malattia epatica cronica programmata per sottoporsi a una procedura.

Doptelet è stato studiato solo come un singolo regime di dosaggio di 5 giorni una volta quotidianamente negli studi clinici in pazienti con malattia epatica cronica [vedi Clinical Studies ]. Doptelet non deve essere somministrato ai pazienti con malattia epatica cronica nel tentativo di normalizzare la conta piastrinica.

Monitoraggio

Ottenere una conta piastrinica prima della somministrazione di terapia doppettista e nel giorno di una procedura per garantire un adeguato aumento della conta piastrinica.

Dosaggio raccomandato per i pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica

Utilizzare la dose più bassa di Doptelet necessario per ottenere e mantenere una conta piastrinica maggiore o uguale a 50 × 10 ⁹ /L se necessario per ridurre il rischio di sanguinamento. Gli aggiustamenti della dose si basano sulla risposta del conteggio delle piastrine. Non utilizzare il doptelet per normalizzare la conta piastrinica.

Regime dose iniziale

Inizia Doptelet a una dose iniziale di 20 mg (1 compressa) una volta al giorno con il cibo.

Monitoraggio

Dopo aver avviato la terapia con il doptoletto di valutazione delle piastrine settimanalmente fino a una conta piastrinica stabile maggiore o uguale a 50 × 10 ⁹ /L è stato raggiunto e quindi ottenuto da allora in poi conta delle piastrine. Ottenere la conta piastrinica settimanalmente per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del doptelet.

Le regolazioni della dose (vedere la Tabella 2 e la Tabella 3) si basano sulla risposta del conteggio delle piastrine. Non superare una dose giornaliera di 40 mg (2 compresse).

Tabella 2: aggiustamenti della dose dopteletta per i pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica.

Tabella 3: livelli di dose doptelet per la titolazione in pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica.

Nel caso di una dose mancata, i pazienti dovrebbero assumere la dose mancata di doptele non appena ricordano. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose mancata e dovrebbero assumere la dose successiva per il regime attuale.

Interruzione

Interrompere il doptelet if the conta piastrinica does not increase to greater than or equal to 50×10 ⁹ /L dopo 4 settimane di dosaggio alla dose massima di 40 mg una volta al giorno. Interrompere il doptelet se la conta piastrinica è maggiore di 400 × 10 ⁹ /L dopo 2 settimane di dosaggio a 20 mg una volta alla settimana.

Dosaggio raccomandato con doppi induttori o inibitori o inibitori di CYP2C9 e CYP3A4 moderati o forti concomitanti in pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica

Le dosi iniziali raccomandate di doptele in pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica che ricevono farmaci concomitanti sono riassunte nella Tabella 4.

Tabella 4: dose iniziale consigliata doptelet per pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica basata su farmaci concomitanti.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse : 20 mg come tavolette rotonde di Biconvex Yellow Film Debossing con AVA da un lato e 20 dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Le compresse Doptelet 20 mg sono fornite come compresse rotonde di pellicola giallo Biconvex e debossa con AVA da un lato e 20 dall'altra parte.

Conservare le escursioni da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F) consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F). Memorizza i tablet nel pacchetto originale.

Prodotto per Akarx Inc. Morrisville North Carolina 27560. Revisionato: luglio 2024

Effetti collaterali for Doptelet

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Complicanze trombotiche/tromboemboliche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Clinical Trial Experience

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Pazienti con malattia epatica cronica

La sicurezza di Doptelet è stata valutata in due studi randomizzati in doppio cieco in doppio cieco progettati in modo identico internazionale Adap-1 e Adapt-2 in cui 430 pazienti con malattia epatica cronica e trombocitopenia hanno ricevuto una valutazione dopteletta (n = 274) o placebo (n = 156) al giorno per 5 giorni prima di una procedura programmato e ha ricevuto 1 valutazione post-dose. I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base alla loro conta piastrinica media al basale:

• Coorte di conta piastrinica bassa basale (meno di 40 × 10 ⁹ /L) who received Doptelet 60 mg once daily for 5 giorni
• Coorte di conta piastrinica ad alta base (da 40 a meno di 50 × 10 ⁹ /L) who received Doptelet 40 mg once daily for 5 giorni

La maggior parte dei pazienti era maschi (65%) e l'età del soggetto mediano era di 58 anni (che vanno dai 19-86 anni). La distribuzione razziale ed etnica era bianca (60%) asiatica (33%) nero (3%) e altro (3%).

Le reazioni avverse più comuni (quelle che si verificano in ≥3% dei pazienti) nei gruppi trattati con doppia (60 mg o 40 mg) tra i dati aggregati dei due studi sono riassunte nella Tabella 5.

Tabella 5: reazioni avverse con una frequenza ≥3% nei pazienti con malattia epatica cronica trattata con dati doptelet-Adapt-1 e Adapt-2.

Per la coorte di conta piastrinica bassa basale, l'incidenza di gravi reazioni avverse era del 7% (11/159) nel gruppo di trattamento doppio da 60 mg. Per la coorte di conta piastrinica ad alta base, l'incidenza di gravi reazioni avverse è stata dell'8% (9/115) nel gruppo di trattamento doppetto da 40 mg. La reazione avversa grave più comune riportata con doptelet era l'iponatriemia. Due pazienti trattati con doppia (NULL,7%) hanno sviluppato iponatriemia.

Le reazioni avverse con conseguente discontinuazione del doptelette erano anemia pirexia e mialgia; Ciascuno è stato riportato in un singolo (NULL,4%) paziente nel gruppo di trattamento dopteletto (60 mg).

Pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica

The safety of DOPTELET was evaluated in four clinical trials in patients with chronic immune thrombocytopenia: two Phase 3 trials (one randomized double-blind placebo-controlled trial and one randomized double-blind active-controlled trial) and two Phase 2 trials (one randomized double-blind placebo-controlled dose-ranging trial and one open-label extension trial) in 161 patients with chronic immune trombocitopenia in entrambe le fasi di estensione in doppio cieco e in aperto. I dati di sicurezza aggregati di questi quattro studi clinici comprendono 128 pazienti che hanno ricevuto da 2,5 a 40 mg di doptelet una volta al giorno per una durata mediana di esposizione di 29,1 settimane e hanno avuto 1 valutazione della sicurezza post-dose. La maggior parte dei pazienti era femmina (63%) e l'età del soggetto mediano era di 50,5 anni (che vanno dai 18-88 anni). La distribuzione razziale ed etnica era bianca (84%) nera (6%) asiatica (6%) e altro (6%).

Le reazioni avverse più comuni (quelle che si verificano in ≥10% dei pazienti) nei pazienti trattati con doppiazione attraverso i dati di sicurezza aggregati dei quattro studi sono riassunte nella Tabella 6.

Tabella 6: reazioni avverse con una frequenza ≥10% nei pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica trattati con dati doptelet -pool di studi clinici.

L'incidenza di gravi reazioni avverse è stata del 9% (12/128) nel gruppo di trattamento cupo. Le reazioni avverse gravi riportate in più di 1 paziente trattato con doppiazione individuale includevano mal di testa che si verificano nell'1,6% (2/128).

Le reazioni avverse con conseguente interruzione del doptele che sono state riportate in più di 1 paziente includevano mal di testa che si verificano nell'1,6% (2/128).

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione del doptelet. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità tra cui la sensazione di soffocamento eritema eritema eritema di prurito eritema edema faringeo prurito generalizzato viso maculare di gonfiore e lingua gonfia.

Interazioni farmacologiche for Doptelet

Effetto di altri farmaci sul doptelette in pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica

Doppi inibitori moderati o forti di CYP2C9 e CYP3A4

L'uso concomitante con un doppio inibitore moderato o forte di CYP2C9 e CYP3A4 aumenta Avatrombopag AUC [vedi Farmacologia clinica ] che può aumentare il rischio di tossicità doptelette. Ridurre il dosaggio iniziale del doptele se usato in concomitanza con un doppio inibitore moderato o forte di CYP2C9 e CYP3A4 (vedi Tabella 4) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nei pazienti che iniziano a doppio inibitore moderato o forti di CYP2C9 e CYP3A4 durante la ricezione di conteggi piastrinici del monitor dopteletto e regolare la dose dopteletta se necessario (vedi Tabella 3) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Doppi induttori moderati o forti di CYP2C9 e CYP3A4

L'uso concomitante con un doppio induttore moderato o forte di CYP2C9 e CYP3A4 diminuisce Avatrombopag AUC [vedi Farmacologia clinica ] che può ridurre l'efficacia del doptelet. Aumenta il dosaggio iniziale raccomandato di doptele se usato in concomitanza con un doppio induttore moderato o forte di CYP2C9 e CYP3A4 (vedi Tabella 4) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nei pazienti che iniziano induttori doppi moderati o forti di CYP2C9 e CYP3A4 durante la ricezione di conteggi piastrinici del monitoraggio dopteletto e regolare la dose dopteletta se necessario (vedi Tabella 3) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Pazienti con malattia epatica cronica

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio per i pazienti con malattia epatica cronica.

Avvertimenti per doptelet

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per doptelet

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. In patients with chronic liver disease thromboembolic events (portal vein thrombosis) occurred in 0.4% (1/274) of patients receiving Doptelet. In patients with chronic immune thrombocytopenia thromboembolic events (arterial or venous) occurred in 7% (9/128) of patients receiving Doptelet.

Considera il potenziale aumento del rischio trombotico quando si somministra doptelet a pazienti con fattori di rischio noti per il tromboembolia, comprese le condizioni protrombotiche genetiche (ad esempio il deficit di antitrombina del fattore V leiden 20210a, la carenza di antitrombina o il carenza di proteina C o S) e i fattori di rischio acquisiti (ad esempio il sindrome antifosfolipide).

Doptelet should not be administered to patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia in an attempt to normalize conta piastrinicas. Monitor conta piastrinicas and follow the dosing guidelines to achieve target conta piastrinicas [see Dosaggio e amministrazione ]. Monitor patients receiving Doptelet for signs and symptoms of thromboembolic events and institute treatment promptly.

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Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente o al caregiver di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Prima del trattamento i pazienti devono comprendere appieno ed essere informati dei seguenti rischi e considerazioni per il doptelet:

Rischi

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. Portal vein thrombosis has been reported in patients with chronic liver disease treated with TPO receptor agonists. Various thromboembolic complications (arterial and venous) have been reported in patients treated with Doptelet [see Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni farmacologiche

Doptelet may be affected by other drugs and may require a dose adjustment when co-administered with other drugs; therefore advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [see Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

Gravidanza

Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di informare il loro prescrittore di una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con doptelette e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Negli studi di cancerogenicità di due anni Avatrombopag è stato somministrato per via orale a dosi di 20 60 e 160 mg/kg/giorno in topi e dosi di 20 50 e 160 mg/kg/giorno nei ratti. Avatrombopag ha indotto un aumento statisticamente significativo delle cellule neuroendocrine (cellule ECL a cellule simili a enterocromaffina) (carcinoidi) nello stomaco a 160 mg/kg nei ratti femmine. La dose di 160 mg/kg/giorno ha comportato esposizioni 117 volte l'AUC osservata nei pazienti alla massima dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno. I carcinoidi gastrici sono stati considerati probabili a causa della prolungata ipergastrinemia osservata negli studi di tossicità. I carcinoidi gastrici correlati all'ipergastrinemia nei roditori sono generalmente considerati a basso rischio o rilevanza per l'uomo.

Avatrombopag non era mutagenico in un in vitro dosaggio di mutazione inversa batterica (AMES) o clastogenica in un in vitro saggio di aberrazioni cromosomiche dei linfociti umani o in un in vivo Test del micronucleo del midollo osseo di ratto.

Avatrombopag non ha influenzato la fertilità o lo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi alle esposizioni 22 volte o nei ratti femmine alle esposizioni 114 volte l'AUC osservato nei pazienti alla massima dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione degli animali, il doptelet può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta (vedi Dati ). The available data on Doptelet in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal reproduction studies oral administration of Avatrombopag resulted in adverse developmental outcomes when administered during organogenesis in rabbits and during organogenesis and the lactation period in rats. However these findings were observed at exposures based on an AUC substantially higher than the AUC observed in patients at the maximum recommended dose of 60 mg once daily. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi sullo sviluppo embrionale-fetica, Avatrombopag è stato somministrato durante l'organogenesi a dosi di 100 300 e 1000 mg/kg/giorno in ratti e dosi di 100 300 e 600 mg/kg/giorno nei conigli. Sono state osservate diminuzioni minime dei pesi fetali nei ratti alla dose maternamente tossica di 1000 mg/kg/die con esposizioni 190 volte l'esposizione umana basata sull'AUC. Aborti spontanei sono stati osservati a tutte le dosi testate nei conigli e sono stati associati a una riduzione dei pesi corporei e al consumo di cibo a 300 e 600 mg/kg/giorno; Le esposizioni alla dose più bassa di 100 mg/kg/giorno erano 10 volte l'AUC nei pazienti alla massima dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno. Non ci sono stati effetti di embrioni embrionali nei ratti somministrati Avatrombopag a dosi fino a 100 mg/kg/giorno (53 volte l'esposizione umana basata su AUC) o conigli somministrati Avatrombopag a dosi fino a 600 mg/kg (35 volte l'esposizione umana basata su AUC).

Negli studi di sviluppo pre-e post-natale nei ratti Avatrombopag è stato somministrato sia durante i periodi di organogenesi che di lattazione a dosi che vanno da 5 a 600 mg/kg/giorno. Le dosi di 100 300 e 600 mg/kg/giorno hanno causato tossicità materna che portano a perdite totali della lettiera ridotte nel peso corporeo nei cuccioli e un aumento della mortalità dei cuccioli con la maggioranza della mortalità del cucciolo che si verifica dai giorni postnatali da 14 a 21. A una dose di 50 mg/kg/giorno che non produceva una chiara tossico di tossico di tossico di materia da parte della putmine. La dose di 50 mg/kg/giorno ha anche ridotto l'aumento di peso corporeo nei cuccioli con conseguente ritardo nella maturazione sessuale. Non ci sono stati effetti sulle funzioni comportamentali o riproduttive nella prole. La dose di 50 mg/kg/giorno ha comportato esposizioni materne 43 volte e esposizioni di cuccioli circa 3 volte l'AUC osservata nei pazienti alla massima dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di Avatrombopag nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Avatrombopag era presente nel latte di ratti in allattamento. Quando un farmaco è presente nel latte animale, è probabile che il farmaco sarà presente nel latte umano. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno dall'allattamento al seno doptele non è raccomandato durante il trattamento con doptelette e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose (vedi Clinical Considerations ).

Clinical Considerations

Minimizzare l'esposizione

Una donna in allattamento che riceve Doptelet per brevi periodi come prima di una procedura invasiva dovrebbe interrompere l'allattamento al seno e la pompa e scartare il latte materno durante il trattamento e per due settimane dopo l'ultima dose di Doptelet al fine di ridurre al minimo l'esposizione a un bambino allattato al seno. Consiglio alle donne che allattano che ricevono terapia doppialetta cronica per non allattare durante il trattamento con doptelette e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

In uno studio tossicologico giovanile di 10 settimane sui ratti, Avatrombopag è stato somministrato a dosi che vanno da 20 a 300 mg/kg/giorno. Non esisteva mortalità correlata agli articoli di test e non c'erano segni clinici a dosi fino a 300 mg/kg/giorno. Nello stomaco iperplasia rigenerativa di degenerazione dose-dipendente e atrofia dell'epitelio ghiandolare si sono verificate a 100 e 300 mg/kg/giorno; Le esposizioni a 100 mg/kg/giorno nei ratti maschi erano 14 volte l'AUC nei pazienti alla più alta dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno. Una maggiore incidenza di mineralizzazione focale di fondo è stata osservata anche nei reni delle femmine a 300 mg/kg/die (l'esposizione al ratto femminile era 50 volte l'esposizione umana basata sull'AUC alla dose giornaliera di 60 mg).

Uso geriatrico

Clinical studies of Doptelet did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

Informazioni per overdose per il doptelet

In caso di conta piastrinica per overdose può aumentare eccessivamente e provocare complicanze trombotiche o tromboemboliche. Monitorare attentamente il numero di pazienti e piastrine. Trattare le complicanze trombotiche in conformità con lo standard di cura.

Non è noto alcun antidoto per overdose doppettista.

Non si prevede che l'emodialisi migliorerà l'eliminazione del doptele perché il doptele è solo circa il 6% di escreto renamente ed è fortemente legato alle proteine ​​plasmatiche.

Controindicazioni per Doptelet

Nessuno.

Farmacologia clinica for Doptelet

Meccanismo d'azione

Avatrombopag è un agonista del recettore TPO per piccole molecole biodisponibile per via orale che stimola la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo che si traducono in una maggiore produzione di piastrine. Avatrombopag non compete con TPO per il legame con il recettore TPO e ha un effetto additivo con TPO sulla produzione di piastrine.

Farmacodinamica

Risposta piastrinica

Doptelet administered to adult patients resulted in dose- and exposure-dependent elevations in conta piastrinicas. The onset of the conta piastrinica increase was observed within 3 to 5 giorni of the start of treatment with peak effect after 10 to 13 days. Post treatment conta piastrinicas decreased gradually returning to near baseline values.

Elettrofisiologia cardiaca

A esposizioni simili a quelle raggiunte a 40 mg e 60 mg doptelet non prolungavano l'intervallo QT in misura clinicamente rilevante. Effetti di prolungamento QTC medio> 20 ms non sono previsti con il regime di dosaggio terapeutico più raccomandato basato sull'analisi dei dati degli studi clinici raggruppati in pazienti con malattia epatica cronica.

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Farmacocinetica

Avatrombopag ha dimostrato farmacocinetica dose-proporzionale dopo singole dosi da 10 mg (NULL,5 volte il dosaggio più basso approvato) a 80 mg (NULL,3 volte il dosaggio più consigliato più alto). I soggetti sani somministrati 40 mg di Avatrombopag avevano una concentrazione massima geometrica (%CV) (CMAX) di 166 (84%) ng/mL e area sotto la curva di concentria del tempo estrapolato all'infinito (AUC0-INF) del 4198 (83%) ng.hr/ml. La farmacocinetica di Avatrombopag era simile sia nei soggetti sani che nella popolazione cronica delle malattie epatiche.

Assorbimento

Il tempo mediano alla concentrazione massima (TMAX) si è verificato a 5-6 ore dopo la dose.

Effetto del cibo

Avatrombopag AUC0-INF e CMAX non sono stati colpiti quando il doptelet è stato somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi (500 calorie 3 g di grassi 15 g di proteine ​​e carboidrati da 108 g) o un pasto ad alto contenuto di grassi (918 calorie 59 g grassi 39 g di proteine ​​e 59 g di carboidrati). La variabilità dell'esposizione di Avatrombopag è stata ridotta dal 40% al 60% con il cibo. Il TMAX di Avatrombopag è stato ritardato di 0 a 2 ore quando il doptelet veniva somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi o ricchi di grassi (intervallo di TMAX mediano da 5 a 8 ore) rispetto allo stato a digiuno.

Distribuzione

Avatrombopag ha un volume medio stimato di distribuzione (%CV) di 180 L (25%). Avatrombopag è maggiore del 96% legato alle proteine ​​plasmatiche umane.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione del plasma (%CV) di Avatrombopag è di circa 19 ore (19%). La media (%CV) della clearance di Avatrombopag è stimata in 6,9 L/ora (29%).

Metabolismo

Avatrombopag è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 CYP2C9 e CYP3A4.

Escrezione

L'escrezione fecale rappresentava l'88% della dose somministrata con il 34% della dose escreta come avatrombopag invariata. Solo il 6% della dose somministrata è stato trovato nelle urine.

Popolazioni specifiche

Età (18-86 anni) Peso corporeo (39-175 kg) Race di sesso [bianchi afro-americani e asiatici orientali (cioè cinesi e coreani giapponesi) e qualsiasi compromissione epatica (punteggio renale renale (CLCR) e clinico di clinico) e Meld) e Meld) e Meld) e Meld) e Meld) e Meld) e Meld) e Meld) e non hanno un modello di clinica per clinico (CLCR) di livello clinico (MELD) non ha un modello renale-netto per clinico (CLCR) Effetti significativi sulla farmacocinetica di Avatrombopag.

L'effetto dell'età ( <18 years) and severe renal impairment (CLcr <30 mL/min Cockcroft-Gault) including patients requiring hemodialysis on Avatrombopag pharmacokinetics is unknown.

Interazioni farmacologiche

Clinical Studies

La tabella 7 riassume l'effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di Avatrombopag.

Tabella 7: interazioni farmacologiche: cambiamenti nella farmacocinetica di Avatrombopag in presenza di farmaci somministrati.

Studi in vitro in cui il potenziale di interazione farmacologica non è stato ulteriormente valutato clinicamente

Enzimi del CYP

Avatrombopag no inibire CYP1A CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A NON indurre CYP1A CYP2B6 CYP2C o CYP3A e induce debolmente CYP2C8 e CYP2C9.

Sistemi di trasportatore

Avatrombopag inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 3 e la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) ma non il polipeptide di trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3 Transporter di cationi organici (OCT) 2 o OAT1.

Avatrombopag non è un substrato per OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 o OAT3.

Farmacogenomica

I polimorfismi di perdita di funzione CYP2C9*2 e CYP2C9*3 causano una ridotta attività enzimatica del CYP2C9. In un'analisi farmacogenomica aggregata degli studi di Avatrombopag soggetti eterozigoti per i polimorfismi di offunzione di perdita del CYP2C9 (metabolizzatori intermedie [n = 24]) avevano circa 1,4 volte di esposizione più alta e soggetti omozigoti di omozigote cyp2c9 perdita di funzionamento del cyp2c9 perdita di funzionalità di perdita di funzionamento del cyp2c9 perdita di funzionamento del cyp2c9 perdita di funzionalità di perdita di funzionamento del cyp2c9 perdita di funzionalità di perdita di funzionalità del cyp2c9 rispetto al cyp2c9 perdita di polimorfismi di perdita di funzionalità. tipo selvaggio per CYP2C9 (metabolizzatori normali [n = 94]).

Clinical Studies

Pazienti con malattia epatica cronica

L'efficacia del doptelet per il trattamento della trombocitopenia in pazienti con malattia epatica cronica che sono programmati per sottoporsi a una procedura è stata stabilita in 2 studi randomizzati in doppio cieco progettati in modo identico (Adapt-1 [NCT01972529] e Adapt-2 [NCT01976104]. In ogni studio i pazienti sono stati assegnati alla coorte di conta piastrinica bassa basale ( <40×10 ⁹ /L) or the Alta base Coorte di conta piastrinica (≥40 to <50×10 ⁹ /L) based on their conta piastrinica at baseline. Patients were then randomized in a 2:1 ratio to either Doptelet or placebo. Patients were stratified according to hepatocellular cancer (HCC) status and risk of bleeding associated with the elective procedure (low moderate or high). Patients undergoing neurosurgical interventions thoracotomy laparotomy or organ resection were not eligible for enrollment.

I pazienti nella coorte di conta piastrinica bassa basale hanno ricevuto 60 mg di doptelette o placebo abbinato una volta al giorno per 5 giorni e i pazienti nella coorte di conta piastrinica ad alta basale hanno ricevuto 40 mg di doptelet o placebo abbinato una volta al giorno per 5 giorni. I pazienti idonei erano programmati per sottoporsi alla loro procedura (basso rischio di sanguinamento moderato o elevato) 5-8 giorni dopo la loro ultima dose di trattamento. Le popolazioni di pazienti erano simili tra le coorti di conta delle piastrine a bassa e alta baseline e consistevano in maschio 66% e 35% di femmine; Età media 58 anni e 61% bianco 34% asiatico e 3% nero.

In Adapt-1 un totale di 231 pazienti sono stati randomizzati 149 pazienti sono stati trattati con doptelette e 82 pazienti sono stati trattati con placebo. Nella coorte di conta piastrinica bassa basale la conta piastrinica di base media per il gruppo trattato con doppia era 31,1 × 10 ⁹ /L e per i pazienti trattati con placebo erano 30,7 × 10 ⁹ /L. Nella coorte di conta piastrinica ad alta base la conta piastrinica di base media per i pazienti trattati con doppia era 44,3 × 10 ⁹ /L e per i pazienti trattati con placebo erano 44,9 × 10 ⁹ /L.

In Adapt-2 un totale di 204 pazienti sono stati randomizzati 128 pazienti sono stati trattati con doptelette e 76 pazienti sono stati trattati con placebo. Nella coorte di conta piastrinica bassa basale la conta piastrinica di base media per il gruppo trattato con doppia era 32,7 × 10 ⁹ /L e per i pazienti trattati con placebo erano 32,5 × 10 ⁹ /L. Nella coorte di conta piastrinica ad alta base la conta piastrinica di base media per i pazienti trattati con doppia era 44,3 × 10 ⁹ /L e per i pazienti trattati con placebo erano 44,5 × 10 ⁹ /L.

Attraverso entrambe le coorti di conteggio piastriniche basali e i gruppi di trattamento Avatrombopag e Placebo I pazienti hanno subito un ampio spettro di tipi di procedure programmate che variavano da un rischio di sanguinamento da basso a alto. Complessivamente la maggior parte dei pazienti (NULL,8% [248/430] soggetti) in tutti i gruppi di trattamento sono stati sottoposti a procedure a basso rischio di sanguinamento del 17,2% (70/430) dei pazienti sono stati sottoposti a procedure associate a un rischio di sanguinamento moderato e al 22,1% (90/430) di soggetti sottoposti a procedure associate a rischi di sanguinamento elevato. Le proporzioni di pazienti sottoposti a basse procedure moderate e ad alto rischio erano simili tra i gruppi di trattamento di Avatrombopag e placebo. Il principale risultato di efficacia era la proporzione di pazienti che non richiedevano una trasfusione piastrinica o qualsiasi procedura di salvataggio per sanguinamento dopo randomizzazione e fino a 7 giorni dopo una procedura elettiva. Ulteriori risultati di efficacia secondaria erano la proporzione di pazienti che hanno raggiunto la conta piastrinica> 50 × 10 ⁹ /L nel giorno della procedura e il cambiamento nella conta delle piastrine dal basale al giorno della procedura.

I soccorritori sono stati definiti come pazienti che non richiedevano una trasfusione piastrinica o qualsiasi procedura di salvataggio per sanguinamento dopo randomizzazione e fino a 7 giorni dopo una procedura programmata. Sono state considerate le seguenti terapie di salvataggio per gestire il rischio di sanguinamento associato a una procedura: trasfusione di globuli integrali con trasfusione di globuli rossi (RBC) trasfusione piastrinica trasfusione fresca plasma congelato (FFP) o di somministrazione di radiizzi di radiizzi di radiizzi e chirurgici di aminocaproico. e controllare la perdita di sangue. In entrambe le coorti di contea piastrinica basale i pazienti nei gruppi di trattamento doppettico avevano una percentuale maggiore di responder rispetto ai corrispondenti gruppi di trattamento placebo che erano sia clinicamente significativi che statisticamente significativi, come dettagliato nella Tabella 8.

Tabella 8: proporzione di pazienti che non richiedono trasfusione piastrinica o qualsiasi procedura di salvataggio per il sanguinamento da coorte e gruppo di trattamento della conta piastrinica basale-Adapt-1 e Adapt-2.

Inoltre, entrambi gli studi hanno dimostrato una percentuale più elevata di pazienti che hanno raggiunto la conta piastrinica target di ≥50 × 10 ⁹ /L Nel giorno della procedura un endpoint di efficacia secondaria in entrambi i gruppi trattati con doppiale rispetto ai gruppi trattati con placebo per entrambe le coorti (coorte di conta piastrinica a bassa base-Adatta-1: 69% vs 4% rispettivamente; P; P rispettivamente; P <0.0001 Adatta-2: 67% vs 7% respectively; p <0.0001; Alta base Coorte di conta piastrinica – Adatta-1: 88% vs 21% respectively; p <0.0001: Adatta-2: 93% vs 39% respectively; p <0.0001). Further both trials demonstrated a greater mean change in conta piastrinicas from baseline to the day of the procedure a secondary efficacy endpoint in both Doptelet-treated groups versus the placebo-treated groups for both cohorts (Bassa base Coorte di conta piastrinica – Adatta-1: 32×10 ⁹ /L vs 0,8 × 10 ⁹ /L rispettivamente; P <0.0001; Adatta-2: 31.3×10 ⁹ /L vs 3,0 × 10 ⁹ /L rispettivamente; P <0.0001; Alta base Coorte di conta piastrinica – ADAPT1:37.1×10 ⁹ /L vs 1,0 × 10 ⁹ /L rispettivamente; P <0.0001;

Adatta-2: 44.9×10 ⁹ /L vs 5,9 × 10 ⁹ /L rispettivamente; P <0.0001). A measured increase in conta piastrinicas was observed in both Doptelet treatment groups over time beginning on Day 4 post-dose that peaked on Day 10-13 decreased 7 days post-procedure and then returned to near baseline values by Day 35.

Pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica

Studio clinico di fase 3 randomizzato

L'efficacia del doptelette in pazienti adulti con trombocitopenia immunitaria cronica è stata valutata in uno studio a doppio cieco randomizzato in doppio cieco di fase 3 (NCT01438840). I pazienti avevano precedentemente ricevuto una o più precedenti terapie croniche di trombocitopenia immunitaria e avevano una media di screening e conteggi piastrinici di base <30×10 ⁹ /L. Patients were centrally stratified by splenectomy status baseline conta piastrinica (≤15×10 ⁹ /L o> 15 × 10 ⁹ /L a <30×10 ⁹ /L) and use of concomitant chronic immune thrombocytopenia medication and then randomized (2:1) to receive either Doptelet or placebo for 6 months. Patients received a starting dose of 20 mg once daily with doses subsequently titrated based on platelet response.

Quarantanove pazienti sono stati randomizzati 32 a doptelet e 17 a placebo con conteggi piastrinici di base media [SD] nei 2 gruppi di trattamento (NULL,1 [8,6] × 10 ⁹ /L e 12.7 [7.8] × 10 ⁹ /L rispettivamente). L'era mediana era di 44 anni il 63% era femmina e il 94% era caucasico al 4% asiatico e 2% nero. La durata mediana dell'esposizione è stata di 26 settimane per i pazienti trattati con doppia e 6 settimane per i pazienti trattati con placebo. Il principale risultato di efficacia in questo studio è stato il numero cumulativo di settimane in cui la conta piastrinica era ≥50 × 10 ⁹ /L durante il periodo di trattamento di 6 mesi in assenza di terapia di salvataggio. I pazienti trattati con doppia e doptelet avevano una durata più lunga del numero piastrinico ≥50 × 10 ⁹ /L in assenza di terapia di salvataggio rispetto a coloro che hanno ricevuto placebo (median12.4 [0 25] vs 0 [0 2] rispettivamente <0.0001) (see Table 9).

Tabella 9: Numero cumulativo di settimane di risposta piastrinica - Studio di fase 3 in pazienti con trombocitopenia immunitaria cronica.

Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con doppia era conta delle piastrine ≥50 × 10 ⁹ /L al giorno 8 rispetto al placebo (21/32; 66% vs 0/17; rispettivamente 0,0%; P <0.0001).

Informazioni per il paziente per il doptelet

Doptelet ^®
(Dopp-tel-ET)
(Avatrombopag) compresse

Cos'è Doptelet?

Doptelet is a prescription medicine used to treat low blood conta piastrinicas in adults with:

• Malattia epatica di lunga durata (cronica) (CLD) che dovrebbero avere una procedura medica o dentale.
• La trombocitopenia immunitaria cronica (ITP) quando altri trattamenti non hanno funzionato abbastanza bene.

Doptelet is not used to make conta piastrinicas normal in adults with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia.

Non è noto se Doptelet è sicuro ed efficace nei bambini.

Prima di prendere Doptelet, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• hanno mai avuto un coagulo di sangue.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Doptelet può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Di 'al tuo operatore sanitario se rimani incinta o pensi che potresti essere incinta durante il trattamento con Doptelet.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Doptelet passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento con Doptelet e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante questo periodo.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi, inclusi medicinali da prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Doptelet può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influire sul modo in cui il doptelet funziona.

Come dovrei prendere il doptelet?

• Prendi Doptelet esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario ti dirà quanto Doptelet prendere e quando iniziare a prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare la dose di doptele a seconda del conteggio delle piastrine nel sangue.
• Prendi Doptelet con il cibo.
• Se prendi Doptelet per trattare la conta delle piastrine a basso sangue a causa della malattia epatica cronica prima di una procedura medica o dentale, il tuo operatore sanitario controllerà la conta delle piastrine prima del trattamento e il giorno della procedura programmata.
• Se prendi Doptelet per trattare la conta delle piastrine a basso sangue a causa della trombocitopenia immunitaria cronica, il tuo operatore sanitario controllerà il conteggio delle piastrine prima e per almeno 4 settimane dopo aver interrotto il trattamento con Doptelet.
• Se si sta assumendo il Doptelet prima di una procedura medica programmata e perdi una dose contattare il proprio fornitore di assistenza sanitaria per ulteriori istruzioni di dosaggio.
• Se stai assumendo doptelet per la trombocitopenia immunitaria cronica e ti perdi una dose di dopteletta, prendilo non appena ricordi. Non assumere 2 dosi alla volta per compensare una dose mancata. Prendi la tua prossima dose al solito orario programmato.
• Se prendi troppi doppi, chiama subito il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Doptelet?

Doptelet may cause serious side effects including:

Caglieri di sangue. Le persone con malattie epatiche croniche o trombocitopenia immunitaria cronica e le persone con determinate condizioni di coagulazione del sangue possono avere un aumentato rischio di sviluppare coaguli di sangue. Dì subito al tuo operatore sanitario se si ottengono segni e sintomi di un coagulo di sangue tra cui:

• dolore gonfio o tenerezza nelle gambe
• battito cardiaco veloce
• fiato corto
• stomaco (dolore addominale o tenerezza
• dolore al petto

Gli effetti collaterali più comuni del dopteletto se usati per trattare la conta piastrinica a basso sangue negli adulti con malattia epatica cronica (CLD) che dovrebbero avere una procedura medica o dentale sono:

• febbre
• mal di testa
• Dolore allo stomaco (addominale)
• stanchezza
• nausea
• gonfiore di mani o piedi

Gli effetti collaterali più comuni del doptele se usati per trattare la conta piastrinica a sangue basso negli adulti con trombocitopenia immunitaria cronica (ITP) sono:

• mal di testa
• Dolore articolare
• stanchezza
• gengive sanguinanti
• lividi
• macchie viola o rosse sulla pelle
• nascosto
• rinorrea
• Infezione respiratoria superiore

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Doptelet.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare il doptelet?

• Conservare Doptelet a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Memorizza i tablet doptelet nel pacchetto originale.

Mantieni Doptelet e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace del doptelet.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non usare il doptelet per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare il doptelet ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario informazioni su Doptelet che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti nel doptelet?

Ingrediente attivo: Avatrombopag

Ingredienti inattivi: lattosio monoidrato di biossido di silicio colloidale crospovidone magnesio stearato e cellulosa microcristallina. Film di rivestimento di compresse: biossido di titanio in polietilenico alcolico polivinilico e giallo di ossido ferrico.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.