COSELA

Descrizione per COSELA

Il COSELA per iniezione contiene trilaciclib diidrocloruro a inibitore della chinasi.

Il nome chimico per trilaciclib è 2 '-{[5- (4-metilpiPerazin-1-il) piridin-2-ly] amino} -7'8'dihydro-6'h-spiro [cicloesano-19'-pyrazino [1'2': 15] pirrolo [23-d] pyrimidin] -6'one.

Il diidrocloruro di trilaciclib è un solido giallo solubile in acqua con formula molecolare di C ₂₄ H ₃₀ N ₈ O • 2HCL un peso molecolare di 519,48 g/mol (base libera: 446,56 g/mol) e la seguente struttura chimica:

COSELA (trilaciclib) per iniezione è una torta liofilizzata gialla senza conservanti sterili in una fiala monodose per infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione.

Ogni fiala monodose contiene l'equivalente di 300 mg di trilaciclib (fornito come 349 mg di trilaciclib diidrocloruro) e i seguenti ingredienti inattivi: acido citrico monoidrato (NULL,6 mg) e mannitolo (300 mg); Acido cloridrico e idrossido di sodio per regolare il pH.

Usi per COSELA

È indicato che COSELA diminuisca l'incidenza della mielosoppressione indotta dalla chemioterapia nei pazienti adulti quando somministrata prima di un regime contenente in platino/etoposide o regime contenente topotecan per un ampio carcinoma polmonare a cellule a piccole dimensioni (ES-S-SCLC).

Dosaggio per COSELA

Dosaggio consigliato

La dose raccomandata di COSELA è di 240 mg/m² per dose. Somministrare come un'infusione endovenosa di 30 minuti completata non più di 4 ore prima dell'inizio della chemioterapia su ogni giorno che la chemioterapia viene somministrata.

L'intervallo tra dosi di COSELA nei giorni sequenziali non dovrebbe essere superiore a 28 ore.

Sessioni di trattamento mancato

Se la dose di Cosela manca di interrompere la chemioterapia il giorno in cui la dose di Cosela è mancata. Prendi in considerazione la ripresa sia COSELA che la chemioterapia nel prossimo giorno programmato per la chemioterapia.

Interruzione del trattamento

Se COSELA viene interrotta, attesa 96 ore dall'ultima dose di COSELA prima della ripresa della chemioterapia.

Modifica della dose

Modifica della dose For Reazione avversas

Trattenere l'interruzione o alterare la somministrazione di COSELA per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1 [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tabella 1: azioni consigliate per le reazioni avverse

Modifica della doses For Compromissione epatica

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Istruzioni di preparazione e amministrazione

Ricostituire e diluire ulteriormente COSELA prima dell'infusione endovenosa come indicato di seguito. Usa la tecnica asettica per la ricostituzione e la diluizione.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Ricostituzione di Cosela

• Calcola la dose di Cosela in base alla superficie corporea del paziente (BSA) il volume totale della soluzione di COSELA ricostituita richiesta e il numero di fiale di Cosela necessarie.
• Ricostituire ogni flaciale da 300 mg con 19,5 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP o iniezione di destrosio al 5% USP usando una siringa sterile per ottenere una concentrazione di 15 mg/mL di trilaciclib.
• Twiring delicatamente la fiala per un massimo di 3 minuti fino a quando la torta liofilizzata sterile non viene completamente sciolta. Non agitare.
• Ispezionare la soluzione ricostituita per scolorimento e particolato. La soluzione COSELA ricostituita dovrebbe essere una soluzione gialla chiara. Non utilizzare se la soluzione ricostituita è scolorita nuvolosa o contiene particolati visibili.
• La soluzione ricostituita nella fiala può essere immagazzinata da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F) per un massimo di 4 ore prima del trasferimento nella borsa per infusione. Non refrigerare o congelare.
• Scartare qualsiasi porzione inutilizzata dopo l'uso.

Diluizione della soluzione COSELA ricostituita

• Prelevare il volume richiesto dalla fiala (i) della soluzione di COSELA ricostituita e diluire in una sacca di infusione endovenosa contenente USP di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o iniezione di destrosio al 5% USP. La concentrazione finale della soluzione COSELA diluita dovrebbe essere compresa tra 0,5 mg/mL e 3 mg/mL.
• Mescola la soluzione diluita per inversione delicata. Non agitare.
• La soluzione di diluita COSELA per l'infusione è una soluzione gialla chiara.
• Se non utilizzato, conservare immediatamente la soluzione COSELA diluita nella borsa per l'infusione endovenosa come specificato nella Tabella 2. SCARCARE Se il tempo di conservazione supera questi limiti. Non refrigerare o congelare.

Tabella 2: condizioni di archiviazione della soluzione di diluizione

Amministrazione

• Somministrare la soluzione di COSELA diluita come infusione endovenosa di 30 minuti completa non più di 4 ore prima dell'inizio della chemioterapia.
• La soluzione di COSELA diluita deve essere somministrata con un set di infusione che include un filtro in linea (NULL,2 o 0,22 micron). I filtri in linea compatibili includono polietersulfone (PES) polivinilidene fluoruro (PVDF) e acetato di cellulosa (CA).
• Non somministrare la soluzione di COSELA diluita con un filtro in linea di politetrafluoretilene (PTFE) in quanto non è compatibile. PTFE è accettabile per l'uso nei filtri di sfiato dell'aria.
• Non somministrare altri farmaci attraverso la stessa linea di infusione.
• Non minister altri farmaci attraverso un dispositivo di accesso centrale a meno che il dispositivo non supporti la co-somministrazione di farmaci incompatibili.
• Al completamento dell'infusione di soluzione di COSELA diluita, la linea di infusione/cannula deve essere scaricata con almeno 20 ml di iniezione sterile di cloruro di sodio 0,9% USP o iniezione di destrosio al 5% USP.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Per iniezione : Contiene l'equivalente di 300 mg di trilaciclib (fornito come 349 mg di trilaciclib diidrocloruro) come una torta liofilizzata gialla sterile senza conservanti in una fiala monodosaggio per la ricostituzione e un'ulteriore diluizione.

COSELA (trilaciclib) per iniezione è una torta liofilizzata gialla fornita in una fiala monodosaggio. Ogni cartone ( Ndc 73462-101-01) contiene una fiala a dose singola di resistenza 300 mg.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare le fiale di Cosela da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Le escursioni sono consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Il tappo della fiala non è realizzato con lattice in gomma naturale.

Distribuito da: G1 Therapeutics Inc. Durham NC 27709. Revisionato: agosto 2023

Effetti collaterali for Cosela

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichetta:

• Reazioni del sito a iniezione tra cui flebite e tromboflebitis [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità ai farmaci acuti [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• ILD/Pneumonite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

La sicurezza di COSELA è stata valutata negli studi 1 2 e 3 [vedi Studi clinici ]. Patients received COSELA 240 mg/m² by 30-minute intravenous infusion prior to chemioterapia on each chemioterapia day. The data described in this section reflect exposure to COSELA among 240 patients (122 patients in the trilaciclib group E 118 patients in the placebo group) being treated for extensive stage-small cell lung cancer (ES-SCLC) in 3 rEomized double-blind placebo-controlled trials: 32 patients with treatment naive ES-SCLC received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days; 58 received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days + atezolizumab (1200 mg on Day 1) every 21 days; 32 patients with previously treated ES-SCLC received topotecan (1.5 mg/m² Days 1-5) every 21 days.

Studio 1: COSELA prima del carboplatina di etoposide e atezolizumab (E/P/A)

Pazienti con ES-SCLC di nuova diagnosi non precedentemente trattati con chemioterapia

Studio 1 (G1T28-05; NCT03041311) era uno studio internazionale randomizzato (1: 1) in doppio cieco controllato con placebo di COSELA o placebo somministrato prima del trattamento con etoposide carboplatina e atezolizumab (E/P/A) per pazienti con ecclc di etoposide non precedentemente trattati con chemiterapia. I dati presentati di seguito sono per i 105 pazienti che hanno ricevuto un trattamento di studio.

L'ottantacinque percento dei pazienti che hanno ricevuto COSELA e il 91% in ricezione del placebo hanno completato 4 cicli di terapia di induzione.

Bactrim Forte 800 160 mg dosaggio

Studio 2: COSELA prima di etoposide e carboplatina (E/P)

Pazienti con ES-SCLC di nuova diagnosi non precedentemente trattati con chemioterapia

Lo studio 2 (G1T28-02; NCT02499770) era uno studio internazionale randomizzato (1: 1) in doppio cieco controllato con Placebo di COSELA o placebo somministrato prima del trattamento con etoposide e carboplatina (E/P) per pazienti con ESCLC di nuova diagnosi non trattati con chemioterapia. I dati presentati di seguito sono per i 75 pazienti che hanno ricevuto un trattamento di studio.

Il settantasei percento dei pazienti nel gruppo COSELA e l'87% dei pazienti nel gruppo placebo hanno completato almeno 4 cicli di terapia. La durata mediana del trattamento era di 6 cicli in ciascun gruppo di trattamento.

Studio 3: COSELA prima di Topotecan

Pazienti con ES-SCLC precedentemente trattati con chemioterapia

Studio 3 (G1T28-03; NCT02514447) era uno studio internazionale randomizzato (2: 1) in doppio cieco controllato con Placebo di COSELA o placebo somministrato prima del trattamento con topotecan per pazienti con ES-S-SCLC precedentemente trattati con chemioterapia. I dati presentati di seguito sono per i 60 pazienti che hanno ricevuto un trattamento di studio con la dose di topotecan di 1,5 mg/m².

Il trentotto per cento dei pazienti che ricevevano COSELA e il 29% dei pazienti che ricevevano placebo hanno completato 5 o più cicli di terapia. La durata mediana del trattamento era di 3 cicli in ciascun gruppo di trattamento.

Analisi di sicurezza integrata

Il riepilogo della reazione avversa presentata nella Tabella 3 sono i risultati della sicurezza raggruppati dagli studi 1 2 e 3. I pazienti inclusi nel raggruppamento sono quei pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose di COSELA (122 pazienti) o placebo (118 pazienti).

Il settantuno per cento dei pazienti che ricevevano COSELA e il 78% dei pazienti che ricevevano placebo hanno completato almeno 4 cicli di terapia. La durata mediana del trattamento è stata la stessa (4 cicli) per i pazienti che hanno ricevuto COSELA e placebo.

Le gravi reazioni avverse si sono verificate nel 30% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA. Le gravi reazioni avverse riportate in> 3% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA includevano emorragia e trombosi dell'insufficienza respiratoria.

L'interruzione permanente dovuta a una reazione avversa si è verificata nel 9% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA. Le reazioni avverse che portano alla sospensione permanente di qualsiasi trattamento di studio per i pazienti che ricevevano COSELA includevano polmonite (2%) astenia (2%) di reazione a iniezione trombocitopenia cerebrovascolare incidente ischemico di reazione correlata all'infusione di reazione respiratoria e miosite (miosite (miosite (miosite (miosite <1% each).

Sono state osservate reazioni avverse fatali nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA. Le reazioni avverse fatali per i pazienti che ricevevano COSELA includevano insufficienza respiratoria respiratoria (2%) di insufficienza respiratoria (2%) (2%) (2%) (2%) (2%) insufficienza respiratoria (2%) ( <1%) hemoptysis ( <1%) E cerebrovascular accident ( <1%).

Le interruzioni dell'infusione dovute a una reazione avversa si sono verificate nel 4,1% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA.

Le reazioni avverse più comuni (≥10%) sono state l'ipocalcemia ipocalcemia ipofosfatemia aspartata aminotransferasi aumentata il mal di testa e la polmonite. La reazione avversa di grado ≥3 più frequentemente riportata (≥5%) nei pazienti che ricevevano COSELA che si verificano alla stessa o più alta incidenza rispetto ai pazienti che ricevevano placebo era l'ipofosfatemia.

Le reazioni avverse più comuni riportate in almeno il 5% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA con un'incidenza ≥2% superiore rispetto ai pazienti che ricevono placebo sono mostrate nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse in pazienti ≥5% con SCLC che ricevono COSELA (con incidenza ≥2% maggiore in COSELA rispetto al placebo)

Grade 3/4 hematological adverse reactions occurring in patients treated with COSELA and placebo included neutropenia (32% and 69%) febrile neutropenia (3% and 9%) anemia (16% and 34%) thrombocytopenia (18% and 33%) leukopenia (4% and 17%) and lymphopenia ( <1% E <1%) respectively.

Interazioni farmacologiche for Cosela

Effetto di Cosela su altre droghe alcuni substrati Oct2 Mate1 e Mate-2K

COSELA is an inhibitor of OCT2 MATE1 E MATE-2K. Co-administration of COSELA may increase the concentration or net accumulation of OCT2 MATE1 E MATE-2K substrates in the kidney (e.g. dofetiles Dalfampridine e cisplatino) [see Farmacologia clinica ].

Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per questi farmaci concomitanti per valutare il beneficio e il rischio di uso concomitante di COSELA.

Tabella 4: interazioni farmacologiche potenzialmente significative con COSELA

Avvertimenti per COSELA

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per COSELA

Reazioni del sito a iniezione tra cui flebite e tromboflebitis

COSELA administration can cause injection-site reactions including phlebitis E thrombophlebitis. Reazioni del sito a iniezione tra cui flebite e tromboflebitis occurred in 56 (21%) of 272 patients receiving COSELA in clinical trials including Grade 2 (10%) E Grade 3 (0.4%) adverse reactions (ARs). The median time to onset from start of COSELA was 15 days (range 1 to 542) E from the preceding dose of COSELA was 1 day (1 to 15). The median duration was 1 day (range 1 to 151 for the resolved cases). Reazioni del sito a iniezione tra cui flebite e tromboflebitis resolved in 49 (88%) of the 56 patients E led to discontinuation of treatment in 3 (1%) of the 272 patients.

Monitorare i pazienti per segni e sintomi delle reazioni al sito iniezione flebite e tromboflebite, incluso il dolore al sito di infusione ed eritema durante l'infusione. Per reazioni lievi (grado 1) a moderazioni (grado 2) di iniezione Linea/cannula con almeno 20 ml di iniezione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% USP o iniezione di destrosio al 5% USP dopo la fine dell'infusione. Per reazioni gravi (di grado 3) o pericolose per la vita (grado 4) iniezione fermare l'infusione e interrompere permanentemente COSELA [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Reazioni di ipersensibilità al farmaco acuto

COSELA administration can cause acute drug hypersensitivity reactions including facial edema E urticaria. Reazioni di ipersensibilità al farmaco acuto occurred in 16 (6%) of 272 patients receiving COSELA in clinical trials including Grade 2 reactions (2%). One patient experienced a Grade 2 anaphylactic reaction 4 days after receiving COSELA which resolved with epinephrine E treatment with COSELA was continued. The median time to onset from start of COSELA was 77 days (range 2 to 256) E from the preceding dose of COSELA was 1 day (range 1 to 28). The median duration was 6 days (range 1 to 69 for the resolved cases). Reazioni di ipersensibilità al farmaco acuto resolved in 12 (75%) of the 16 patients.

Monitorare i pazienti per segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità ai farmaci acuti, tra cui l'occhio facciale e l'edema della lingua orticaria prurito e le reazioni anafilattiche. Per le reazioni di ipersensibilità acuta moderata (Grado 2) di fermare l'infusione e trattenere COSELA fino a quando la reazione avversa non si riprende al grado ≤1. Per le reazioni di ipersensibilità acuta grave (grado 3) o pericolose per la vita (grado 4) di droga, fermare l'infusione e interrompere permanentemente COSELA [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Severe life-threatening or fatal interstitial lung disease (ILD) and/or pneumonitis can occur in patients treated with cyclin-dependent kinases (CDK)4/6 inhibitors the same drug class as COSELA. ILD/pneumonitis occurred in 1 (0.4%) of 272 patients receiving COSELA in clinical trials. The adverse reaction was Grade 3 and reported 2 months after discontinuing COSELA in a patient receiving a confounding medication. The adverse reaction did not resolve.

Monitorare i pazienti per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite come dispnea di tosse e ipossia. Per ricorrente moderato (grado 2) ILD/polmonite interrompe in modo permanente COSELA. Per il ILD/Pneumonite grave (grado 3) o pericoloso per la vita (grado 4) interrompere permanentemente COSELA [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base del suo meccanismo d'azione, COSELA può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta. Le femmine di potenziale riproduttivo dovrebbero utilizzare un metodo efficace di contraccezione durante il trattamento con COSELA e per almeno 3 settimane dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di carcinogenesi non sono stati condotti con trilaciclib.

Il trilaciclib era negativo per il potenziale mutagenico in un test di mutazione inversa batterica (AMES) e negativo per il potenziale clastogenico in un test di fosforilazione di H2AX in vitro H2AX nei fibroblasti umani primari. Il trilaciclib ha aumentato la frequenza della formazione di micronucleo nei linfociti umani in vitro. Il potenziale clastogenico del trilaciclib non è stato valutato in vivo.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità per valutare gli effetti del trilaciclib. Il trattamento con trilaciclib nei ratti e nei cani femmine ha comportato riduzioni dei pesi medi di ovaia e utero a esposizioni clinicamente rilevanti che erano reversibili dopo un periodo di recupero senza droghe di due settimane.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base del meccanismo d'azione, COSELA può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta [vedi Farmacologia clinica ]. There are no available human or animal data on COSELA use to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Tuttavia, il rischio di base di importanti difetti alla nascita è dal 2% al 4% e di aborto spontaneo è dal 15% al ​​20% delle gravidanze clinicamente riconosciute nella popolazione generale degli Stati Uniti.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di trilaciclib nel latte umano o animale gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. A causa del potenziale per gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno consigliano alle donne di non allattare mentre assumevano COSELA e per almeno 3 settimane dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Gravidanza Testing

Sulla base del suo meccanismo d'azione, COSELA può causare danni fetali se somministrato a una donna incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Gravidanza testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating COSELA.

Contraccezione

COSELA can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with COSELA E for at least 3 weeks after the final dose.

Infertilità

Non sono stati condotti studi sull'uomo per valutare gli effetti di CoSela sulla fertilità in entrambi i sesso.

Basato su studi di tossicologia animale, COSELA può compromettere la fertilità nelle femmine di potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Nel set di dati di efficacia aggregati dagli studi 1 2 e 3 46% di 123 pazienti randomizzati a COSELA avevano ≥65 anni di età e il 49% di 119 pazienti randomizzati al placebo avevano ≥65 anni. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia di COSELA tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Compromissione epatica

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Dosaggio e amministrazione ].

Il trilaciclib è principalmente metabolizzato nel fegato. L'esposizione al trilaciclib è aumentata con compromissione epatica moderata e grave (classi di bambini B e C) [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per COSELA

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per COSELA

COSELA is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity reactions to trilaciclib. Reactions have included anaphylaxis [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Cosela

Meccanismo d'azione

Il trilaciclib è un inibitore transitorio di CDK 4 e 6. Le cellule ematopoietiche e le cellule progenitrici (HSPC) nel midollo osseo danno origine a neutrofili circolanti RBC e piastrine. La proliferazione di HSPC dipende dall'attività CDK4/6.

Farmacodinamica

Midollo osseo

Il trilaciclib ha mostrato un'inibizione dose-dipendente della proliferazione dei linfociti CD45 /CD3 dopo la somministrazione di COSELA a dose singola 96 o 192 mg /m² (NULL,4 o 0,8 volte la dose raccomandata approvata) in soggetti sani.

Trilaciclib ha aumentato la percentuale di cellule arrestate in G1 fino a 32 ore dopo l'infusione per tutti i sottoinsiemi progenitrici del midollo osseo valutati (cellule staminali ematopoietiche/progenitore multipotente oligopotenti progenitrici di lignaggio di lignaggio a singolo dose mg/ (NULL,8 volte la dose consigliata approvata) in soggetti sani. Il recupero parziale del midollo osseo totale con ripresa della proliferazione dei sottoinsiemi progenitrici del midollo osseo è stato osservato da 32 ore dopo la dose. Questo arresto transitorio G1 delle cellule staminali ematopoietiche ha contribuito all'effetto mieloprotettivo del trilaciclib.

Elettrofisiologia cardiaca

COSELA è associata ad un aumento dose-dipendente e ritardato dell'intervallo QTC. Il meccanismo sottostante dell'effetto QT ritardato è sconosciuto. Alla dose clinica di 240 mg/m² COSELA non ha avuto un effetto clinicamente rilevante su QTC (cioè> 10 msec). Il prolungamento del QTC è stato osservato a dosi più elevate.

Farmacocinetica

La concentrazione massima (CMAX) è aumentata proporzionalmente, mentre l'esposizione al plasma totale (AUC0-Last) è aumentata leggermente maggiore di proporzionale su una gamma di dosaggio di trilaciclib da 200 mg/m² a 700 mg/m² (NULL,83 a 2,9 volte la dose raccomandata approvata). Non vi era alcun accumulo di trilaciclib dopo un dosaggio ripetuto.

Distribuzione

Il legame proteico plasmatico umano in vitro del trilaciclib è del 69% ed è apparso indipendente dalla concentrazione di trilaciclib da 0,75 a 3,0 μg/mL. Il rapporto di sangue/plasma variava da 1,21 a 1,53 per trilaciclib attraverso concentrazioni da 0,5 μg/mL a 50 μg/mL in vitro. Il volume di distribuzione allo stato stazionario era 1130 L.

Eliminazione

L'emivita media terminale di trilaciclib è di circa 14 ore. Il gioco è stato stimato in 158 L/ora.

Metabolismo

Il trilaciclib subisce un ampio metabolismo. Il trilaciclib è il composto circolante predominante nel plasma a seguito di somministrazione endovenosa che rappresenta ~ 50% della radioattività totale plasmatica. Studi in vitro hanno indicato che il trilaciclib è principalmente metabolizzato dall'aldeide ossidasi (AO) citocromo P450 (CYP) 3A4 e CYP2C8.

Escrezione

Dopo una singola dose di trilaciclib radiomarcata 192 mg/m² (NULL,8 volte il dosaggio raccomandato approvato) circa il 79,1% della dose è stato recuperato nelle feci (7% invariate) e il 14% è stato recuperato nelle urine (2% invariate).

Il trilaciclib viene eliminato principalmente attraverso la rotta fecale con un piccolo contributo della via renale.

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della trilaciclib in base all'età (intervallo: da 19 a 80 anni) razza di sesso da lieve a moderata renale renale (da 30 a 89 ml/min/1,73 m² misurata da un tasso di filtraggio glomerulare stimato [egfr> 1,0 di egfr. × Uln indipendentemente da AST). L'effetto di grave compromissione renale ( <30 mL/min/1.73 m²) end stage renal disease or dialysis on trilaciclib pharmacokinetics has not been studied.

Soggetti con compromissione epatica

Il trilaciclib non illimitato l'AuInf è aumentato rispettivamente del 40% e del 63% nei soggetti con compromissione epatica moderata e grave (classi di bambini B e C). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle esposizioni sistemiche di trilaciclib nei soggetti con lieve compromissione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Enzimi di citocromo p450 (CYP)

Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica trilaciclib se usate in concomitanza con itraconazolo (forte inibitore del CYP3A) o rifampina (forte induttore del CYP3A). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di midazolam (substrato CYP3A) se usata in concomitanza con trilaciclib.

Sistemi di trasportatore

L'uso concomitante di trilaciclib ha aumentato la metformina (OCT2 Mate1 e il substrato Mate-2K) AuCinf e Cmax rispettivamente di circa il 65% e l'81%. L'autorizzazione renale della metformina è stata ridotta del 37%. Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica topotecan (mate1 e mate-2k) se utilizzata in concomitanza con trilaciclib.

Studi in vitro

Enzimi del CYP

Il trilaciclib non ha inibito il CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 o CYP2D6. Il trilaciclib è un induttore per il CYP1A2 e non è un induttore per CYP2B6 o CYP3A4.

Sistemi di trasportatore

Il trilaciclib non ha inibito la glicoproteina P-glicoproteina (P-GP) di resistenza al carcinoma mammario della proteina (BCRP) anione organica che trasportava polipeptide 1B1 (OATP1B1) OATP1B3 OAT1 o OAT3. Il trilaciclib era un substrato di BCRP e P-GP ma non Bile Export Export Pump (BSEP) Mate1 Mate-2K o OCT.

Studi clinici

L'efficacia di COSELA è stata stabilita in tre studi randomizzati controllati in doppio cieco a placebo in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (ES-SCLC). Studio 1 (G1T28-05; NCT03041311) I pazienti adulti arruolati che ricevono carboplatino etoposide e atezolizumab per ES-SCLC di nuova diagnosi. Studio 2 (G1T28-02; NCT02499770) pazienti adulti arruolati che ricevono etoposide/carboplatina per ES-SCLC di nuova diagnosi. Studio 3 (G1T28-03; NCT02514447) hanno arruolato pazienti adulti che hanno ricevuto topotecan per ES-SCLC precedentemente trattati.

Durante il ciclo 1 tutti e tre gli studi hanno proibito l'uso di un agente stimolante-colonia profilattico primario (G-CSF) e dell'agente stimolante l'eritropoiesi (ESA). Sia gli ESA che il G-CSF profilattico sono stati consentiti dal ciclo 2 in poi come indicato clinicamente. Le trasfusioni terapeutiche di G-CSF e trasfusioni piastrine sono state consentite in qualsiasi momento durante gli studi come indicato clinicamente.

Studio 1: COSELA prima del carboplatina di etoposide e atezolizumab (E/P/A)

Pazienti con ES-SCLC di nuova diagnosi non precedentemente trattati con chemioterapia

Lo studio 1 (G1T28-05) è stato uno studio randomizzato (1: 1) a doppio cieco controllato con Placebo di COSELA o placebo somministrato prima del trattamento con etoposide carboplatino e atezolizumab (E/P/A) per pazienti con ES-SCLC di nuova diagnosi non precedentemente trattati con chemioterapia.

Un totale di 107 pazienti sono stati randomizzati a ricevere COSELA (n = 54) o placebo (n = 53) prima della somministrazione di E/P/A; I pazienti sono stati stratificati dallo stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) (da 0 a 1 vs 2) e dalla presenza di metastasi cerebrali. Il carboplatina (AUC 5) e l'Atezolizumab (1200 mg) sono stati somministrati il ​​giorno 1 ed etoposide (100 mg/m²) e il COSELA (240 mg/m²) o il placebo sono stati somministrati nei giorni 1 2 e 3 di un ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 cicli (induzione). Dopo il mantenimento dell'induzione atezolizumab (1200 mg) monoterapia il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni continua fino a quando la progressione della malattia o la tossicità inaccettabile. COSELA non è stato somministrato durante la manutenzione.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età media 64 anni (intervallo: da 45 a 83); 70% maschio; 97% bianco; 14% Stato delle prestazioni ECOG 2; 28% con una storia di metastasi cerebrali; 38% fumatori attuali; 46% lattato deidrogenasi (LDH)> Uln.

Le intensità medie della dose relativa (RDIS) per E/P/A nei pazienti che ricevevano COSELA erano rispettivamente del 93% 95% e del 93%. Gli RDI medi per E/P/A nei pazienti che ricevevano placebo erano rispettivamente dell'88% dell'89% e del 91%. Le riduzioni della dose di carboplatino si sono verificate nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA e nel 25% dei pazienti che hanno ricevuto placebo; Le riduzioni della dose di etoposide si sono verificate nel 6% dei pazienti che hanno ricevuto COSELA e nel 26% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Non è stata consentita alcuna riduzione della dose per COSELA o atezolizumab.

Lo studio ha dimostrato una durata statisticamente significativamente più breve della neutropenia grave (DSN) nel ciclo 1 (0 vs 4 giorni) e una percentuale inferiore di pazienti con neutropenia grave (SN) (2% vs 49%) nei pazienti in ricezione di COSELA rispetto al placebo (Tabella 5). Il diciannove percento dei pazienti che riceveva COSELA avevano emoglobina ridotta di grado 3 o 4 rispetto al 28% dei pazienti che ricevevano placebo (rischio relativo adeguato 0,663 [IC 95%: 0,336 1,310]). Il tasso di trasfusioni di RBC nel tempo era di 1,7/100 settimane per i pazienti che ricevevano COSELA e 2,6/100 settimane per i pazienti che ricevevano placebo (il rischio relativo adeguato non era stimabile). Il sei percento dei pazienti in ricezione di COSELA ha ricevuto agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) rispetto all'11% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (rischio relativo aggiustato 0,529 [IC 95%: 0,145 1,927]).

Tabella 5: Studio 1: L'efficacia mieloprotettiva si traduce in pazienti trattati con COSELA o placebo prima della chemioterapia (analisi intent-to-trattamento)

Studio 2: COSELA prima di etoposide e carboplatino

Pazienti con ES-SCLC di nuova diagnosi non precedentemente trattati con chemioterapia

Lo studio 2 (G1T28-02) era una valutazione randomizzata (1: 1) in doppio cieco controllato con placebo di COSELA o placebo somministrato prima del trattamento con etoposide e carboplatina (E/P) per pazienti con ES-SCLC di recente diagnosi non precedentemente trattati con chemioterapia. Un totale di 77 pazienti sono stati randomizzati a COSELA (n = 39) o placebo (n = 38) e stratificati dallo stato delle prestazioni ECOG (da 0 a 1 vs 2). Il carboplatino (AUC 5) è stato somministrato il giorno 1 e l'etoposide (100 mg/m²) e il COSELA (240 mg/m²) sono stati somministrati nei giorni 1 2 e 3 di un ciclo di 21 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Effetti collaterali degli oli essenziali di lavanda

Il dieci percento dei pazienti in ricezione di COSELA aveva una riduzione dell'emoglobina di grado 3 o 4 rispetto al 18% dei pazienti che ricevevano placebo. Il tasso di trasfusioni di RBC nel tempo è stato di 0,5/100 settimane per i pazienti che hanno ricevuto COSELA e 1,9/100 settimane per i pazienti che hanno ricevuto placebo. Il tre percento dei pazienti in ricezione di COSELA ha ricevuto ESAS rispetto al 5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Tabella 6: Studio 2: L'efficacia mieloprotettiva si traduce in pazienti trattati con COSELA o placebo prima della chemioterapia (analisi intent-to-trattamento)

Studio 3: COSELA prima di Topotecan

Pazienti con ES-SCLC precedentemente trattati con chemioterapia

Lo studio 3 (G1T28-03) includeva una valutazione randomizzata in doppio cieco controllata con placebo di COSELA o placebo somministrata prima di Topotecan in pazienti con ES-S-SCLC precedentemente trattati con chemioterapia. Un totale di 61 pazienti sono stati randomizzati a COSELA (n = 32) o placebo (n = 29). I pazienti sono stati stratificati dallo stato delle prestazioni ECOG (da 0 a 1 vs 2) e dalla sensibilità al trattamento di prima linea. Topotecan (NULL,5 mg/m²) e COSELA (240 mg/m²) o placebo sono stati somministrati nei giorni 1-5 di un ciclo di 21 giorni. Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Il trentotto per cento dei pazienti che ricevevano COSELA aveva emoglobina di grado 3 o 4 ridotto rispetto al 59% dei pazienti che ricevevano placebo. Il tasso di trasfusioni di RBC nel tempo era di 2,6/100 settimane per i pazienti che ricevevano COSELA e 6,3/100 settimane per i pazienti che ricevono placebo. Il tre percento dei pazienti in ricezione di COSELA ha ricevuto ESAS rispetto al 21% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Tabella 7: Studio 3: L'efficacia mieloprotettiva si traduce in pazienti trattati con COSELA o placebo prima della chemioterapia (analisi intent-to-traat)

Sottogruppi di pazienti

L'efficacia del trattamento è stata esaminata in diversi sottogruppi, tra cui quelli che quantificano il rischio di febbrile Neutropenia trasfusioni di anemia e RBC; I risultati erano coerenti tra i sottogruppi.

Informazioni sul paziente per COSELA

Reazioni del sito a iniezione tra cui flebite e tromboflebitis

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi delle reazioni del sito di iniezione tra cui flebite e tromboflebite. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi delle reazioni del sito di iniezione tra cui flebite e tromboflebite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Reazioni di ipersensibilità al farmaco acuto

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità ai farmaci acuti, compresa la prurite edema edema della lingua e le reazioni anafilattiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente i sintomi respiratori nuovi o peggiori [vedi Avvertimenti e precauzioni E Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto e per informare il loro operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con COSELA e per almeno 3 settimane dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con COSELA e per almeno 3 settimane dopo la dose finale di COSELA [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti di informare i loro operatori sanitari di tutti i farmaci concomitanti, compresi i medicinali da prescrizione vitamine e prodotti a base di erbe [vedi Interazioni farmacologiche ].