Combivir

AVVERTIMENTO

Tossicità ematologica miopatia acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi e esacerbazioni dell'epatite B

Zidovudina Un componente delle compresse combinate (lamivudina e zidovudina) è stata associata a tossicità ematologica tra cui neutropenia e anemia grave in particolare nei pazienti con malattia avanzata del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

L'uso prolungato di zidovudina è stato associato alla miopatia sintomatica [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

L'acidosi lattica e l'epatomegalia grave con steatosi, compresi i casi fatali, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici tra cui lamivudina e zidovudina (componenti del combivir). Interrompere il combinire se si verificano risultati clinici o di laboratorio che suggeriscono acidosi lattica o epatotossicità pronunciata [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Le gravi esacerbazioni acute dell'epatite B sono state riportate in pazienti che sono co-infettati con virus dell'epatite B (HBV) e HIV-1 e hanno interrotto la lamivudina che è un componente di Combivir. La funzione epatica dovrebbe essere monitorata da vicino con il follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi in pazienti che interrompono il combinir e sono co-infettati con HIV-1 e HBV. Se l'inizio appropriato della terapia anti-epatite B può essere giustificata [vedere avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Commivir

Le compresse di combinazione sono compresse combinate contenenti lamivudina e zidovudina. La lamivudina (epivir) e la zidovudina (retrovir azidotimidina AZT o ZDV) sono analoghi nucleosidici sintetici con attività contro l'HIV-1.

Le compresse di combinazione sono per la somministrazione orale. Ogni compressa rivestita di film contiene 150 mg di lamivudina 300 mg di zidovudina e gli ingredienti inattivi al diossido di silicio colloidale di ipromellosio magnesio stearato stearato microcristallino cellulosa polietilene glicolo polisorbato 8 sodio-sodio glicolato e dioxide di titanio.

Lamivudina

Il nome chimico della lamivudina è (2RCIS) -4-amino-1- (2-idrossimetil-13-Oxathiolan-5-il)-(1H) -pyrimidin-2-one. La lamivudina è l'enantiomero () di un analogo dideossia della citidina. La lamivudina è stata anche definita (-) 2'3'-dideoxy 3'-tiacytidina. Ha una formula molecolare di C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S e un peso molecolare di 229,3 g per mol. Ha la seguente formula strutturale:

Lamivudina is a white to off-white crystalline solid and is soluble in water.

Zidovudina

Il nome chimico della zidovudina è 3'-Azido-3'-deossitimidina. Ha una formula molecolare di C ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ e un peso molecolare di 267,24 g per mol. Ha la seguente formula strutturale:

Zidovudina is a white to beige odorless crystalline solid with a solubility of 20.1 mg per mL in water at 25°C.

Usi per il combinir

Compivir Una combinazione di 2 analoghi nucleosidici è indicata in combinazione con altri antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).

rilassatore muscolare che inizia con t

Dosaggio per Compivir

Dosaggio raccomandato per adulti e adolescenti

Il dosaggio raccomandato di Compivir negli adulti e adolescenti con infezione da HIV-1 che pesano maggiori o uguali a 30 kg è 1 compressa (contenente 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina) assunti per via orale due volte al giorno.

Dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici

Il dosaggio raccomandato di compresse di combivir punteggio per pazienti pediatrici che pesano maggiore o uguale a 30 kg e per i quali è appropriata una forma di dosaggio orale solido è 1 compressa somministrata per via orale al giorno.

Prima di prescrivere compresse di combinazione, i bambini dovrebbero essere valutati per la capacità di deglutire le compresse. Se un bambino non è in grado di inghiottire in modo affidabile una compressa di combinazione, è necessario prescrivere le formulazioni orali liquide: epivir (lamivudina) soluzione orale e sciroppo di retrovir (zidovudina).

Non raccomandato a causa della mancanza di regolazione del dosaggio

Poiché il combinir è un tablet a dose fissa e non può essere consigliato il combivir regolato dalla dose:

• pazienti pediatrici che pesano meno di 30 kg [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• pazienti con clearance della creatinina meno di 50 ml al minuto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• pazienti con compromissione epatica [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• pazienti che subiscono reazioni avverse a limitazione della dose.

Per queste popolazioni sono disponibili formulazioni orali liquide e solide dei singoli componenti del Compivir.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse di combivir contengono 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina. I tablet sono tablet a forma di capsula modificati con punteggio di bianco con punteggio bianco debossato su entrambe le facce di tablet in modo tale che quando si spezzano in metà del codice GX FC3 completo è presente su entrambe le metà del tablet (GX su una faccia e FC3 sulla faccia opposta del tablet).

Archiviazione e maneggevolezza

Combivir Le compresse contenenti 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina sono tavolette a forma di capsula modificata con punteggio bianco debossate su entrambe le facce di tablet in modo tale che quando si spezzano in metà il codice GXFC3 completo è presente su entrambe le metà del tablet (GX su una faccia e FC3 sul volto opposto del tablet). Sono disponibili come segue:

60 compresse/bottiglia: ( Ndc 49702-202-18).

Conservare tra 2 ° e 30 ° C (36 ° e 86 ° F).

Prodotto da: GSK GlaxoSmithkline Research Triangle Park NC 27709. Revisionato: aprile 2018.

Effetti collaterali for Combivir

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in altre sezioni dell'etichettatura:

• Tossicità ematologica tra cui neutropenia e anemia [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Miopatia sintomatica [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Esacerbazioni dell'epatite B [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Deconensazione epatica in pazienti co-infettati con l'HIV-1 e l'epatite C [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Esacerbazione di anemia nei pazienti con co-infetti da HIV-1/HCV che hanno ricevuto ribavirina e zidovudina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Sindrome di ricostituzione immunitaria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Lipoatrofia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Lamivudina Plus Zidovudina Administered As Separate Formulations

In 4 studi randomizzati controllati di epivir 300 mg al giorno più retrovir 600 mg al giorno sono state osservate le seguenti reazioni avverse selezionate e anomalie di laboratorio (Tabelle 1 e 2).

Tabella 1. Reazioni avverse cliniche selezionate (maggiore o uguale al 5% di frequenza) in 4 studi clinici controllati con epivir 300 mg al giorno e retrovir 600 mg al giorno

La pancreatite è stata osservata in 9 dei 2613 soggetti adulti (NULL,3%) che hanno ricevuto epivir in studi clinici controllati [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Le anomalie di laboratorio selezionate osservate durante la terapia sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2. Frequenze di anomalie di laboratorio selezionate tra adulti in 4 studi clinici controllati di epivir 300 mg al giorno più retrovir 600 mg al giorno ^a

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -marketing. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Corpo nel suo insieme

Ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Cardiovascolare

Cardiomiopatia.

Endocrino e metabolico

Ginecomastia iperglicemia.

Gastrointestinale

Stomatite per pigmentazione della mucosa orale.

Generale

Debolezza della vasculite.

Emico e linfatico

Anemia (compresa l'aplasia a cellule rosso pura e anemie che progrediscono sulla terapia) linfoadenopatia splenomegalia.

Epatico e pancreatico

Acidosi lattica e steatosi epatica pancreatite post -trattamento esacerbazioni dell'epatite B [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipersensibilità

Reazioni di sensibilizzazione (inclusa l'anafilassi) orticaria.

Muscoloscheletrico

Debolezza muscolare Rhabdomiolisi di elevazione CPK.

Nervoso

Convulsioni neuropatia periferica di parestesia.

Respiratorio

Suoni anormali del respiro/sibilante.

Pelle

Sindrome di Alopecia Eritema multiforme Stevens-Johnson.

Interazioni farmacologiche for Combivir

Zidovudina

Agenti antagonisti con zidovudina

L'uso concomitante di zidovudina con i seguenti farmaci dovrebbe essere evitato poiché è stata dimostrata una relazione antagonista in vitro :

• Stavudina
• Doxorubicina
• Analoghi nucleosidici ad es. ribavirin

Agenti soppressivi e citotossici ematologici/ossei

La somministrazione di co -somministrazione con i seguenti farmaci può aumentare la tossicità ematologica della zidovudina:

• Ganciclovir
• Interferone alfa
• Ribavirin
• Altri agenti soppressivi o citotossici del midollo osseo

Lamivudina

Sorbitolo

La somministrazione di co-somministrazione di singole dosi di lamivudina e sorbitolo ha comportato una riduzione dose-dipendente di sorbitolo nelle esposizioni di lamivudina. Quando possibile, evitare l'uso del sorbitolo. Quando possibile, evitare l'uso del sorbitolo. Quando possibile, evitare l'uso di medicinali contenenti sorbitolo con medicinali contenenti lamivudina [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per il Compivir

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per il Compivir

Tossicità ematologica/soppressione del midollo osseo

Zidovudina a component of Combivir has been associated with hematologic toxicity including neutropenia and anemia particularly in patients with advanced HIV-1 disease. Combivir should be used with caution in patients who have bone marrow compromise evidenced by granulocyte count less than 1000 cells per mm ³ o emoglobina inferiore a 9,5 grammi per dl [vedi Reazioni avverse ].

Le frequenti conta ematiche sono fortemente raccomandate nei pazienti con malattia da HIV-1 avanzata che sono trattati con combinato. Sono raccomandati conteggi ematici periodici per altri pazienti con infezione da HIV-1. Se l'anemia o la neutropenia sviluppano l'interruzione del dosaggio potrebbe essere necessaria.

Miopatia

Miopatia and myositis with pathological changes similar to that produced by HIV-1 disease have been associated with prolonged use of zidovudine and therefore may occur with therapy with Combivir.

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi

L'acidosi lattica e l'epatomegalia grave con steatosi, compresi i casi fatali, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici tra cui lamivudina e zidovudina (componenti del combivir). La maggior parte di questi casi è stata nelle donne. Il sesso e l'obesità femminile possono essere fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi nei pazienti trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali. Vedi informazioni di prescrizione completa per epivir (lamivudina) e retrovir (zidovudina). Il trattamento con il combinato dovrebbe essere sospeso in qualsiasi paziente che sviluppi risultati clinici o di laboratorio che suggeriscono l'acidosi lattica o l'epatotossicità pronunciata che può includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di marcati aumenti transaminasi.

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B

Esacerbazioni post -trattamento dell'epatite

Dopo l'interruzione della lamivudina si sono verificate prove cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite. Vedi informazioni di prescrizione completa per epivir (lamivudina). I pazienti devono essere attentamente monitorati con un follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Emergere di HBV resistente alla lamivudina

La sicurezza e l'efficacia della lamivudina non sono state stabilite per il trattamento dell'epatite B cronica in soggetti doppiamente infettati da HIV-1 e HBV. L'emergere di varianti di virus dell'epatite B associate alla resistenza alla lamivudina è stata riportata in soggetti infetti da HIV-1 che hanno ricevuto regimi antiretrovirali contenenti lamivudina in presenza di infezione simultanea con virus dell'epatite B. Vedi informazioni di prescrizione completa per epivir (lamivudina).

Utilizzare con regimi a base di interferone e ribavirina

I pazienti che ricevono alfa interferone con o senza ribavirina e combivir devono essere attentamente monitorati per le tossicità associate al trattamento, in particolare la neutropenia e l'anemia epatica. Vedi informazioni di prescrizione completa per epivir (lamivudina) e retrovir (zidovudina). L'interruzione del combivir dovrebbe essere considerato come appropriato dal punto di vista medico. La riduzione della dose o l'interruzione dell'interferone alfa ribavirina o entrambi dovrebbero essere considerati anche se si osservano tossicità cliniche di peggioramento tra cui la decompense epatica (ad es. Pugh infantile maggiore di 6) (vedere informazioni complete di prescrizione per interferone e ribavirina).

L'esacerbazione di anemia è stata riportata nei pazienti con co-infetti da HIV-1/HCV che hanno ricevuto ribavirina e zidovudina. La somministrazione di co -somministrazione di ribavirina e combinato non è consigliata.

Pancreatite

Combivir should be used with caution in patients with a history of pancreatitis or other significant risk factors for the development of pancreatitis. Treatment with Combivir should be stopped immediately if clinical signs symptoms or laboratory abnormalities suggestive of pancreatitis occur [see Reazioni avverse ].

Sindrome di ricostituzione immunitaria

La sindrome della ricostituzione immunitaria è stata riportata in pazienti trattati con terapia antiretrovirale combinata incluso il combinir. Durante la fase iniziale della combinazione, i pazienti con trattamento antiretrovirale il cui sistema immunitario risponde può sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come Mycobacterium avium Infezione Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii polmonite [PCP] o tubercolosi) che possono richiedere ulteriori valutazioni e trattamenti.

Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la polimiosite della malattia di Graves e la sindrome di Guillain-Barré) nel contesto della ricostituzione immunitaria; Tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Lipoatrofia

Trattamento con zidovudina Un componente di Combivir è stato associato alla perdita di grasso sottocutaneo. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono correlate all'esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso che è più evidente negli arti e in glutei del viso può essere solo parzialmente reversibile e il miglioramento può richiedere mesi a anni dopo essere passati a un regime non contenente zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con prodotti contenenti zidovudina e se la terapia fattibile deve essere commutata a un regime alternativo in caso di sospetto di lipoatrofia.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Cancerogenicità

Lamivudina:

Gli studi di cancerogenicità a lungo termine con lamivudina nei topi e nei ratti non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno alle esposizioni fino a 10 volte (topi) e 58 volte (ratti) le esposizioni umane alla dose raccomandata di 300 mg.

Zidovudina:

Zidovudina was administered orally at 3 dosage levels to separate groups of mice and rats (60 females and 60 males in each group). Initial single daily doses were 30 60 and 120 mg per kg per day in mice and 80 220 and 600 mg per kg per day in rats. The doses in mice were reduced to 20 30 and 40 mg per kg per day after Day 90 because of treatment-related anemia whereas in rats only the high dose was reduced to 450 mg per kg per day on Day 91 and then to 300 mg per kg per day on Day 279.

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Nei topi 7 neoplasie vaginali che sembrano (dopo 19 mesi) (5 papilloma a cellule squamose a cellule a cellule squamose non metastatizzanti 1 e 1 polipo squamoso) si sono verificati negli animali data la dose più alta. Un papilloma a cellule squamose in ritardo si è verificato nella vagina di un animale a dosaggio medio. Non sono stati trovati tumori vaginali alla dose più bassa.

Nei ratti 2 carcinomi a cellule squamose non metastatizzanti di ratti (dopo 20 mesi) che si verificano i carcinomi a cellule squamose non metalliche. Non si sono verificati tumori vaginali alla dose bassa o media nei ratti. Non sono stati osservati altri tumori legati alla droga in entrambe le specie.

A dosi che producevano tumori in topi e ratti l'esposizione al farmaco stimato (misurata dall'AUC) era circa 3 volte (topo) e 24 volte (ratto) l'esposizione umana stimata alla dose terapeutica raccomandata di 100 mg ogni 4 ore.

Non è noto come predittivi i risultati degli studi di cancerogenicità dei roditori possano essere per l'uomo.

Mutagenicità

Lamivudina:

Lamivudina was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay and clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudina was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro Saggio di trasformazione cellulare in un test di micronucleo di ratto in un test citogenetico del midollo osseo di ratto e in un dosaggio per sintesi di DNA non programmata nel fegato di ratto.

Zidovudina:

Zidovudina was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay positive in an in vitro Dosaggio di trasformazione cellulare Clastogenico in un test citogenetico usando linfociti umani in coltura e test positivi nei test del micronucleo di topo e di ratto dopo dosi ripetute. Era negativo in uno studio citogenetico nei ratti data una singola dose.

Compromissione della fertilità

Lamivudina:

Lamivudina did not affect male or female fertility in rats at doses up to 4000 mg per kg per day associated with concentrations approximately 42 times (male) or 63 times (female) higher than the concentrations (Cmax) in humans at the dose of 300 mg.

Zidovudina:

Zidovudina administered to male and female rats at doses up to 450 mg per kg per day which is 7 times the recommended adult dose (300 mg twice daily) based on body surface area had no effect on fertility based on conception rates.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte al combinato durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando il registro di gravidanza antiretrovirale (APR) al numero 1-800-258-4263.

Riepilogo del rischio

I dati disponibili dall'APR non mostrano alcuna differenza nel rischio complessivo di difetti alla nascita per lamivudina o zidovudina rispetto al tasso di fondo per i difetti alla nascita del 2,7% nel Metropolitan Atlanta Congenity Defects Program (MACDP) Popolazione Dati ). L'APR utilizza il MACDP come popolazione di riferimento degli Stati Uniti per difetti alla nascita nella popolazione generale. Il MACDP valuta le donne e i bambini da un'area geografica limitata e non include risultati per le nascite avvenute a meno di 20 settimane di gestazione. Il tasso di aborto non è riportato nell'APR. Il tasso di aborto spontaneo stimato nelle gravidanze clinicamente riconosciute nella popolazione generale degli Stati Uniti è del 15% al ​​20%. Il rischio di fondo per i principali difetti alla nascita e l'aborto per la popolazione indicata non è noto.

Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di lamivudina ai conigli incinta durante l'organogenesi ha provocato l'embriletalità all'esposizione sistemica (AUC) simile alla dose clinica raccomandata; Tuttavia, non sono stati osservati effetti di sviluppo avverso con somministrazione orale di lamivudina ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi a concentrazioni plasmatiche (CMAX) 35 volte la dose clinica raccomandata. La somministrazione di zidovudina orale ai ratti femmine prima dell'accoppiamento e per tutta la gestazione ha comportato l'embritossicità a dosi che hanno prodotto esposizione sistemica (AUC) circa 33 volte superiore all'esposizione alla dose clinica raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata alcuna embriotossicità dopo la somministrazione orale di zidovudina ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi a dosi che hanno prodotto esposizione sistemica (AUC) circa 117 volte superiore alle esposizioni alla dose clinica raccomandata. La somministrazione di zidovudina orale ai conigli in gravidanza durante l'organogenesi ha comportato l'embritossicità a dosi che hanno prodotto esposizione sistemica (AUC) circa 108 volte superiore all'esposizione alla dose clinica raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata alcuna embriotossicità a dosi che producevano esposizione sistemica (AUC) circa 23 volte superiore alle esposizioni alla dose clinica raccomandata (vedi Dati ).

Dati

Dati umani

Lamivudina: Sulla base di rapporti prospettici all'APR di oltre 11000 esposizioni alla lamivudina durante la gravidanza con conseguenti nascite vive (compresi oltre 4500 esposti nel primo trimestre) non vi era alcuna differenza tra il rischio complessivo di difetti alla nascita per lamivudina rispetto al tasso di difetti alla nascita di fondo del 2,7% in una popolazione di riferimento statunitensi del MACDP. La prevalenza dei difetti alla nascita nelle nascite vive è stata del 3,1% (IC 95%: dal 2,6% al 3,6%) dopo l'esposizione del primo trimestre al regime contenente la lamivudina e il 2,8% (IC 95%: 2,5% al ​​3,3%) dopo l'esposizione al secondo/terzo trimestre in termini di ampliamento del terzo trimestre.

Lamivudina pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trial assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine and 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudina concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes and confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9 (1.2 to 12.8)–fold greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Zidovudina: Sulla base di rapporti prospettici all'APR di oltre 13000 esposizioni alla zidovudina durante la gravidanza con conseguenti nascite vive (compresi oltre 4000 esposti nel primo trimestre) non vi era alcuna differenza tra il rischio complessivo di difetti alla nascita per la zidovudina rispetto al tasso di difetto di nascita di fondo del 2,7% in una popolazione di riferimento statunitensi del MACDP. La prevalenza dei difetti alla nascita nelle nascite vive è stata del 3,2% (IC 95%: dal 2,7% al 3,8%) dopo l'esposizione al primo trimestre ai regimi contenenti ziidovudina di zodovudine.

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo nelle donne in gravidanza con infezione da HIV-1 per determinare l'utilità della zidovudina per la prevenzione della trasmissione HIV-1 materno-fetale. Il trattamento con zidovudina durante la gravidanza ha ridotto il tasso di trasmissione di HIV-1 materno-fetale dal 24,9% per i bambini nati da madri trattate con placebo al 7,8% per i bambini nati da madri trattate con zidovudina. Non ci sono state differenze negli eventi avversi legati alla gravidanza tra i gruppi di trattamento. Dei 363 neonati che sono stati valutati anomalie congenite si sono verificate con una frequenza simile tra i neonati nati da madri che hanno ricevuto zidovudina e neonati nati da madri che hanno ricevuto il placebo. Le anomalie osservate includevano problemi di embriogenesi (prima di 14 settimane) o sono state riconosciute durante gli ultrasuoni prima o immediatamente dopo l'inizio del farmaco di prova [vedi Studi clinici ].

Zidovudina has been shown to cross the placenta and concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery [see Farmacologia clinica ].

Dati sugli animali

Lamivudina: Lamivudina was administered orally to pregnant rats (at 90 600 and 4000 mg per kg per day) and rabbits (at 90 300 and 1000 mg per kg per day and at 15 40 and 90 mg per kg per day) during organogenesis (on gestation Days 7 through 16 [rat] and 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats and rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at system exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre-and postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 and 4000 mg per kg per day (from prior to mating through postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility and reproductive performance was not affected by maternal administration of lamivudine.

Zidovudina: Uno studio sui ratti in gravidanza (a 50 150 o 450 mg per kg al giorno a partire da 26 giorni prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione al giorno post -natale 21) ha mostrato un aumento di riassorbimento fetale a dosi che hanno prodotto esposizioni sistemiche (AUC) circa 33 volte superiore all'esposizione raccomandata quotidiana (300 mg due volte al giorno). Tuttavia, in uno studio di sviluppo embrionale orale nei ratti (a 125 250 o 500 mg al giorno al giorno nei giorni di gestazione da 6 a 15) non sono stati osservati riassorbimenti fetali a dosi che hanno prodotto esposizione sistemica (AUC) circa 117 volte superiore alle esposizioni alla dose umana raccomandata. Uno studio di sviluppo embrionale orale nei conigli (a 75 150 o 500 mg per kg al giorno nei giorni di gestazione da 6 a 18) ha mostrato un aumento di riassorbimento fetale alla dose di 500 mg per per giorno che ha prodotto esposizioni sistemiche (AUC) circa 108 volte superiore all'esposizione alla dose umana raccomandata; Tuttavia, non sono stati rilevati riassorbimenti fetali a dosi fino a 150 mg per kg al giorno che hanno prodotto esposizione sistemica (AUC) circa 23 volte superiore alle esposizioni alla dose umana giornaliera raccomandata. Questi studi di sviluppo embrionale orale nel ratto e nel coniglio non hanno rivelato alcuna evidenza di malformazioni fetali con zidovudina. In un altro studio di tossicità dello sviluppo, i ratti in gravidanza (dosati a 3000 mg per kg al giorno dai giorni da 6 a 15 della gestazione) hanno mostrato una marcata tossicità materna e una maggiore incidenza di malformazioni fetali a esposizioni superiori a 300 volte la dose umana giornaliera raccomandata basata sull'AUC. Tuttavia, non c'erano segni di malformazioni fetali a dosi fino a 600 mg per kg al giorno.

Lattazione

Riepilogo del rischio

I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie raccomandano alle madri infette dall'HIV-1 negli Stati Uniti non allattavano i loro bambini per evitare di rischiare la trasmissione postnatale dell'infezione da HIV-1. Lamivudina e zidovudina sono presenti nel latte umano. Non ci sono informazioni sugli effetti della lamivudina o della zidovudina sul bambino allattato al seno o sugli effetti dei farmaci sulla produzione di latte. A causa del potenziale per la trasmissione (1) dell'HIV-1 (nei neonati HIV-negativi) (2) sviluppare resistenza virale (nei neonati sieropositivi) e (3) reazioni avverse in un bambino allattato al seno, istruire le madri a non allattare se ricevono il combinir.

Uso pediatrico

Combivir is not recommended for use in pediatric patients who weigh less than 30 kg because it is a fixed-dose combination tablet that cannot be adjusted for this patient population [see Dosaggio e amministrazione ].

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Combivir non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, dovrebbe essere esercitata cautela nella somministrazione di combinir nei pazienti anziani che riflettono la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica [vedi Farmacologia clinica ].

Pazienti con funzionalità renale alterata

Combivir is not recommended for patients with creatinine clearance less than 50 mL per min because Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of the lamivudine or zidovudine components of Combivir is required for patients with renal impairment then the individual components should be used [see Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. Zidovudina is primarily eliminated by hepatic metabolism and zidovudine concentrations are increased in patients with impaired hepatic function which may increase the risk of hematologic toxicity. Frequent monitoring of hematologic toxicities is advised.

z dose antibiotica di 3 giorni di antibiotico

Informazioni per overdose per il Compivir

Non esiste un trattamento specifico noto per il sovradosaggio con combivir. Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato e il trattamento di supporto standard applicato come richiesto.

Lamivudina

Poiché una quantità trascurabile di lamivudina è stata rimossa tramite emodialisi (4 ore) (dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se l'emodialisi continua avrebbe fornito benefici clinici in un evento di overdose di lamivudina.

Zidovudina

Overdose acute di zidovudina sono state riportate in pazienti pediatrici e adulti. Questi hanno coinvolto esposizioni fino a 50 grammi. Non sono stati identificati sintomi o segni specifici a seguito di un sovradosaggio acuto con zidovudina a parte quelli elencati come eventi avversi come vomito di mal di testa a fatica e segnalazioni occasionali di disturbi ematologici. Pazienti recuperati senza sequele permanenti. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere un effetto trascurabile sulla rimozione della zidovudina mentre l'eliminazione del suo metabolita primario 3'-Azido-3'-DEOXY-5'-o-β-D-glucopiranuronosiltimidina (GZDV) è migliorata.

Controindicazioni per il Compivir

Combivir is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to lamivudine or zidovudine.

Farmacologia clinica for Combivir

Meccanismo d'azione

Combivir is an antiretroviral agent [see Microbiologia ].

Farmacocinetica

Farmacocinetica In Adulti

Una compressa combinata era bioequivalente di 1 compressa Epivir (150 mg) più 1 compressa di retrovir (300 mg) dopo la somministrazione a dose singola a soggetti a digiuno (n = 24).

Lamivudina

Dopo la somministrazione orale lamivudina viene rapidamente assorbita e ampiamente distribuita. Il legame con la proteina plasmatica è basso. Circa il 70% di una dose endovenosa di lamivudina viene recuperato come farmaco invariato nelle urine. Il metabolismo della lamivudina è un percorso minore di eliminazione (circa il 5% di una dose orale dopo 12 ore). Nell'uomo l'unico metabolita noto è il metabolita trans-solfossido (circa il 5% di una dose orale dopo 12 ore).

Zidovudina

Dopo la somministrazione orale la zidovudina viene rapidamente assorbita e ampiamente distribuita. Il legame con la proteina plasmatica è basso. La zidovudina viene eliminata principalmente dal metabolismo epatico. Il principale metabolita di zidovudina è GZDV. L'area GZDV sotto la curva (AUC) è circa 3 volte maggiore della Zidovudina AUC. Il recupero urinario di zidovudina e GZDV rappresenta rispettivamente il 14% e il 74% della dose dopo la somministrazione orale. Un secondo metabolita 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stato identificato nel plasma. L'ACT AUC era un quinto della Zidovudina AUC.

Nell'uomo lamivudina e la zidovudina non sono significativamente metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450.

Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina e zidovudina nei soggetti a digiuno sono riassunte nella Tabella 3.

Tabella 3. Parametri farmacocinetici ^a per lamivudina e zidovudina negli adulti

Effetto del cibo sull'assorbimento di Compivir

Combivir may be administered with or without food. The lamivudine and zidovudine AUC following administration of Combivir with food was similar when compared with fasting healthy subjects (n = 24).

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

Combivir

L'effetto della compromissione renale sulla combinazione di lamivudina e zidovudina non è stato valutato (vedere le informazioni di prescrizione degli Stati Uniti per i singoli componenti di lamivudina e zidovudina).

Pazienti con compromissione epatica

Combivir

L'effetto della compromissione epatica sulla combinazione di lamivudina e zidovudina non è stato valutato (vedere le informazioni di prescrizione degli Stati Uniti per i singoli componenti di lamivudina e zidovudina).

Donne incinte

Lamivudina:

Lamivudina pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudina pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults and in postpartum women. Lamivudina concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples.

Zidovudina:

Zidovudina pharmacokinetics have been studied in a Phase 1 trial of 8 women during the last trimester of pregnancy. Zidovudina pharmacokinetics were similar to those of non-pregnant adults. Consistent with passive transmission of the drug across the placenta zidovudine concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery.

Sebbene i dati siano limitati terapia di mantenimento del metadone in 5 donne in gravidanza non sembra alterare la farmacocinetica della zidovudina.

Pazienti geriatrici

La farmacocinetica di lamivudina e zidovudina non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti maschi e femmine

Non ci sono differenze di genere significative o clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dei singoli componenti (lamivudina o zidovudina) in base alle informazioni disponibili analizzate per ciascuno dei singoli componenti.

Gruppi razziali

Lamivudina:

Non ci sono differenze razziali significative o clinicamente rilevanti nella farmacocinetica lamivudina in base alle informazioni disponibili analizzate per la singola componente di lamivudina.

Zidovudina:

La farmacocinetica della zidovudina rispetto alla razza non è stata determinata.

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono stati condotti prove di interazione farmacologica utilizzando compresse di Compivir.

Lamivudina And Zidovudina

Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative in lamivudina o farmacocinetica di zidovudina in 12 soggetti adulti infetti da HIV-1 asintomatici, somministrata una singola dose di zidovudina (200 mg) in combinazione con dosi multiple di lamivudina (300 mg ogni 12 ore).

Interferone alfa

Non vi è stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra lamivudina e interferone alfa in uno studio su 19 soggetti maschi sani.

Ribavirin

In vitro I dati indicano che ribavirina riduce la fosforilazione della stavudina e della zidovudina. However no pharmacokinetic (e.g. plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g. loss of HIV-1/HCV virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and lamivudine (n = 18) stavudine (n = 10) or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi-drug regimen ai soggetti co-infetti da HIV-1/HCV.

Sorbitolo (Excipient)

Lamivudina and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label randomized-sequence 4-period crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of lamivudine oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 grams 10.2 grams or 13.4 grams of sorbitol in solution. Coadministration of lamivudine with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20% 39% and 44% in the AUC(0-24); 14% 32% and 36% in the AUC(∞); and 28% 52% and 55% in the Cmax: of lamivudine respectively.

La tabella 4 presenta informazioni sull'interazione farmacologica per i singoli componenti di Combivir.

Tabella 4. Effetto dei farmaci amministrati in co -lamivudina e zidovudina AUC ^a

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Lamivudina

Lamivudina is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Zidovudina

Zidovudina is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly zidovudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite zidovudine triphosphate (ZDV-TP). The principal mode of action of ZDV-TP is inhibition of RT via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Attività antivirale

Lamivudina plus Zidovudina:

Nelle cellule MT-4 con infezione da HIV-1 in combinazione con zidovudina a vari rapporti non era antagonista.

Lamivudina:

L'attività antivirale della lamivudina contro l'HIV-1 è stata valutata in una serie di linee cellulari tra cui monociti e linfociti del sangue periferici freschi (PBMC) utilizzando saggi di suscettibilità standard. EC ₅₀ I valori erano nell'intervallo da 0,003 a 15 microm (1 microm = 0,23 mcg per ml). La mediana EC ₅₀ I valori di lamivudina erano 60 nm (intervallo: da 20 a 70 nm) 35 nm (intervallo: da 30 a 40 nm) 30 nm (intervallo: da 20 a 90 nm) 20 nm (intervallo: da 3 a 40 nm) 30 nm (intervallo: da 1 a 60 nm) 30 nm) (intervallo di HIV) (range a 90 nm) e virus del gruppo O (n = 3 tranne n = 2 per il clade b) rispettivamente. La EC ₅₀ I valori contro gli isolati dell'HIV-2 (n = 4) variavano da 0,003 a 0,120 microm in PBMC. La ribavirina (50 microm) utilizzata nel trattamento dell'infezione cronica di HCV ha ridotto l'attività anti-HIV-1 della lamivudina di 3,5 volte nelle cellule MT-4.

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Zidovudina

L'attività antivirale della zidovudina contro l'HIV-1 è stata valutata in una serie di linee cellulari tra cui monociti e linfociti del sangue periferico fresco. La EC ₅₀ ed EC ₉₀ I valori per la zidovudina erano rispettivamente da 0,01 a 0,49 microm (1 microm = 0,27 mcg per ml) e da 0,1 a 9 microm. L'HIV-1 da soggetti naive per terapia senza sostituzioni di aminoacidi associate alla resistenza ha dato una CE mediana ₅₀ Valori di 0,011 microm (intervallo: da 0,005 a 0,110 microm) da virco (n = 92 campioni di base) e 0,0017 microm (intervallo: da 0,006 a 0,0340 microm) da biosciences monogramma (n = 135 campioni di base). La EC ₅₀ I valori di zidovudina contro diverse pale HIV-1 (A-G) variavano da 0,00018 a 0,02 microm e contro gli isolati dell'HIV-2 da 0,00049 a 0,004 microm. È stato scoperto che la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina nella coltura cellulare.

Né la lamivudina né la zidovudina erano antagoniste per testare gli agenti anti-HIV ad eccezione della stavudina in cui è stata dimostrata una relazione antagonista con zidovudina nella coltura cellulare. Vedi informazioni di prescrizione completa per epivir (lamivudina) e retrovir (zidovudina).

Resistenza

Nei soggetti che ricevevano monoterapia di lamivudina o terapia di combinazione con lamivudina più gli isolati di HIV-1 di zidovudina dalla maggior parte dei soggetti sono diventati fenotipicamente e genotipicamente resistenti alla lamivudina entro 12 settimane.

I ceppi di HIV-1 resistenti sia alla lamivudina che alla zidovudina sono stati isolati da soggetti dopo terapia prolungata di lamivudina/zidovudina. La doppia resistenza ha richiesto la presenza di più sostituzioni di aminoacidi la più essenziale può essere G333E. L'incidenza della doppia resistenza e la durata della terapia di combinazione richiesta prima che si verifichino la doppia resistenza non sono note.

Lamivudina

Lamivudina-resistant isolates of HIV-1 have been selected in cell culture and have also been recovered from subjects treated with lamivudine or lamivudine plus zidovudine. Genotypic analysis of isolates selected in cell culture and recovered from lamivudine-treated subjects showed that the resistance was due to a specific amino acid substitution in the HIV-1 reverse transcriptase at codon 184 changing the methionine to either valine or isoleucine (M184V/I).

Zidovudina:

Gli isolati dell'HIV-1 con ridotta suscettibilità alla zidovudina sono stati selezionati nella coltura cellulare e sono stati anche recuperati da soggetti trattati con zidovudina. Le analisi genotipiche degli isolati selezionati nella coltura cellulare e recuperati da soggetti trattati con zidovudina hanno mostrato sostituzioni di mutazione analogica della timidina (TAM) in HIV-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y o F e K219E/H/Q/N) che concedono la resistenza a zidovudina. In generale, livelli più alti di resistenza erano associati a un numero maggiore di sostituzioni.

In alcuni soggetti che ospitano il virus resistente alla zidovudina alla sensibilità fenotipica al basale alla zidovudina è stato ripristinato da 12 settimane di trattamento con lamivudina e zidovudina.

Resistenza incrociata

La resistenza incrociata è stata osservata tra i NRTI. La resistenza incrociata tra lamivudina e zidovudina non è stata segnalata. In alcuni soggetti trattati con lamivudina da sola o in combinazione con isolati di zidovudina sono emersi con una sostituzione al Codon 184 che conferisce resistenza alla lamivudina.

Le sostituzioni TAM sono selezionate da zidovudina e configurano resistenza incrociata all'abacavir didanosina stavudina e tenofovir.

Studi clinici

Una compressa combinata fornita due volte al giorno è un regime alternativo alle compresse di epivir 150 mg due volte al giorno più retrovir 600 mg al giorno in dosi divise.

Adulti

La prova NUCB3007 (CESAR) è stata condotta utilizzando compresse Epivir da 150 mg (150 mg due volte al giorno) e retrovir da 100 mg di capsule (2 x 100 mg 3 volte al giorno). Cesare era uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo che confrontava la continua terapia attuale (solo zidovudina [62% dei soggetti] o zidovudina con didanosina o zalcitabina [38% dei soggetti]) all'aggiunta di epivir o epivir più un investigativo non nucleooside di inibitore di inibitore di inibitore 1: 1. Un totale di 1816 adulti con infezione da HIV-1 con 25-250 (mediane 122) cellule CD4 per mm ³ Al basale sono stati iscritti: l'età media era di 36 anni l'87% era maschio L'84% era sperimentato dai nucleosidi e il 16% era naabile per terapia. La durata mediana sotto processo è stata di 12 mesi. I risultati sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5. Numero di soggetti (%) con almeno 1 evento di progressione della malattia da HIV-1 o morte

Prevenzione della trasmissione HIV-1 materna

L'utilità della sola zidovudina per la prevenzione della trasmissione di HIV-1 materno-fetale è stata dimostrata in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo condotto in donne in gravidanza con infezione da HIV-1 con conteggi di cellule CD4 da 200 a 1818 cellule ³ (mediana nel gruppo trattato: 560 cellule per mm ³ ) che avevano poca o nessuna precedente esposizione alla zidovudina. La zidovudina orale è stata iniziata tra 14 e 34 settimane di gestazione (mediana 11 settimane di terapia) seguita dalla somministrazione endovenosa di zidovudina durante il travaglio e il parto. I neonati di nascita hanno ricevuto sciroppo di zidovudina orale per 6 settimane. Lo studio ha mostrato una differenza statisticamente significativa nell'incidenza dell'infezione da HIV-1 nei neonati (in base alla coltura virale dal sangue periferico) tra il gruppo che riceve zidovudina e il gruppo che riceve placebo. Dei 363 neonati valutati nello studio il rischio stimato di infezione da HIV-1 era del 7,8% nel gruppo che riceveva zidovudina e 24,9% nel gruppo placebo A riduzione relativa del rischio di trasmissione del 68,7%. La zidovudina era ben tollerata da madri e neonati. Non vi era alcuna differenza negli eventi avversi legati alla gravidanza tra i gruppi di trattamento.

Informazioni per il paziente per il Compivir

Neutropenia e anemia

Informare i pazienti che le importanti tossicità associate alla zidovudina sono la neutropenia e/o l'anemia. Informarli dell'estrema importanza di avere la conta del sangue seguita da vicino mentre in terapia, specialmente per i pazienti con malattia da HIV-1 avanzata [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Miopatia

Informare i pazienti che la miopatia e la miosite con cambiamenti patologici simili a quelli prodotti dalla malattia dell'HIV-1 sono stati associati all'uso prolungato di zidovudina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Acidosi lattica/epatomegalia con steatosi

Consiglio ai pazienti che sono state riportate acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi con l'uso di analoghi nucleosidici e altri antiretrovirali. Consiglia ai pazienti di smettere di prendere il combinir se sviluppano sintomi clinici che suggeriscono l'acido lattica o l'epatotossicità pronunciata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti con co-infezione da epatite B o C

Consiglia i pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV che in alcuni casi si è verificato il peggioramento della malattia epatica quando il trattamento con lamivudina è stato sospeso. Consiglia ai pazienti di discutere eventuali cambiamenti nel regime con il proprio operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informare i pazienti con co-infezione da HIV-1/HCV secondo cui la decompensa epatica (alcuni fatali) si è verificata nei pazienti con co-infetta da HIV-1/HCV che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale combinata per HIV-1 e Alfa interferone con o senza ribavirina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti che altri farmaci possono interagire con il combinir e alcuni farmaci tra cui l'interferone alfa e ribavirina Ganciclovir possono esacerbare la tossicità di zidovudina Un componente di Combivir [vedi Interazioni farmacologiche ].

Sindrome di ricostituzione immunitaria

Consiglia ai pazienti di informare immediatamente il proprio operatore sanitario di eventuali segni e sintomi di infezione poiché l'infiammazione da una precedente infezione può verificarsi subito dopo la combinazione di terapia antiretrovirale, incluso quando si avvia il combinir [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Lipoatrofia

Consiglia ai pazienti che la perdita di grasso sottocutaneo può verificarsi nei pazienti che ricevono combivir e che saranno regolarmente valutati durante la terapia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gravidanza Registry

Consiglia ai pazienti che esiste un registro dell'esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte al combinato durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Istruire le donne con infezione da HIV-1 non allattare perché l'HIV-1 può essere passato al bambino nel latte materno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dose persa

Istruire ai pazienti che se perdono una dose di combinato di prenderlo non appena si ricordano. Consiglia ai pazienti di non raddoppiare la loro prossima dose o di assumere più della dose prescritta [vedi Dosaggio e amministrazione ].

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