Bidil

Descrizione per Bidil

Bidil è una combinazione a dose fissa di isosorbide dinitrate Un vasodilatatore con effetti su arterie e vene e idrocloruro di idralazina un vasodilatatore prevalentemente arterioso.

L'isosorbide dinitrate è descritto chimicamente come al 14: 36-diashro-d-glucitol dinitrate e la sua formula strutturale è:

L'isosorbide dinitrate è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco con la formula empirica C ₆ H ₈ N ₂ O ₈ e un peso molecolare di 236.14. È liberamente solubile in solventi organici come cloroformio alcol e etere, ma è solo con parsimonia solubile in acqua.

L'idrocloruro di idralazina è descritto chimicamente come 1-idrazinoftalazina monoidrocloruro e la sua formula strutturale è:

L'idrocloruro di idralazina è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco con la formula empirica C ₈ H ₈ N ₄ • HCl e un peso molecolare di 196,64. È solubile in acqua leggermente solubile in alcol e molto leggermente solubile in etere.

Vit D Effetti collaterali 50000 unità

Ogni compressa bidi per somministrazione orale contiene 20 mg di dinitrate isosorbide e 37,5 mg di idrocloruro di idralazina.

Gli ingredienti inattivi nelle compresse di Bidil includono: anidro lattosio microcristallino di cellulosa di cellulosa di sodio di sodio di sodio glicolato di biossido di silicio magnesio stearato Fd

Usi per bidil

Trattamento dell'insufficienza cardiaca nei pazienti neri auto-identificati

Bidil è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca in aggiunta alla terapia standard nei pazienti neri auto-identificati per migliorare la sopravvivenza per prolungare il tempo al ricovero per l'insufficienza cardiaca e per migliorare lo stato funzionale riportato dal paziente.

Limiti di utilizzo

There is little experience in patients with NYHA class IV heart failure.

Dosaggio per bidil

Bidil dovrebbe essere avviato alla dose di una compressa Bidil tre volte al giorno. Titolare a un massimo di due compresse tre volte al giorno se tollerato.

Sebbene la titolazione di Bidil possa essere rapida (3-5 giorni), alcuni pazienti possono sperimentare effetti collaterali e possono richiedere più tempo per raggiungere la loro dose massima tollerata. Il dosaggio può essere ridotto a una compressa Bidil di mezzo tempo tre volte al giorno se si verificano effetti collaterali intollerabili. Dovrebbero essere fatti sforzi per titolare non appena gli effetti collaterali diminuiscono.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse di bidi (20 mg di isosorbide dinitrate e 37,5 mg di idrocloruro di cloridrato) sono arancione biconvesso di circa 8 mm di diametro punteggio di pellicola e debossa con 20 su un lato sopra la colonna sonora e N dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse bidi contenere 20 mg di dinitrato isosorbide e 37,5 mg di idrocloruro di idralazina. Sono biconvex di circa 8 mm di diametro che hanno ottenuto le compresse arancioni con rivestimento di pellicola debossato 20 da un lato sopra la colonna sonora e N dall'altra parte.

Ndc 24338-010-09: bottiglie di 90

Conservare le escursioni a 25 ° C (77 ° F) consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .] Mantieni le bottiglie strettamente chiuse.

Proteggere dalla luce. Dispensare in un contenitore stretto resistente alla luce.

Prodotto per: Arbor Pharmaceuticals LLC Atlanta GA 30328. Prodotto da: Lannett Company Inc. Philadelphia PA 19136. Revisionato: 2021 aprile

Effetti collaterali per Bidil

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Bidil è stato valutato per la sicurezza in 517 pazienti con insufficienza cardiaca in A-HEFT. Un totale di 317 di questi pazienti hanno ricevuto Bidil per almeno 6 mesi e 220 hanno ricevuto Bidil per almeno 12 mesi. In A-HEFT il 21% dei pazienti ha interrotto Bidil per reazioni avverse rispetto al 12% che ha interrotto il placebo. Le reazioni avverse globali erano più comuni nei pazienti trattati con Bidil rispetto ai pazienti trattati con placebo. La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate con un'incidenza dopo arrotondamento ≥ 2% più in alto su bidil rispetto al placebo in A-HEFT indipendentemente dalla causalità. Le ragioni più comuni per l'interruzione di Bidil nella prova A-HEFT sono stati il ​​mal di testa (7%).

Tabella 1: reazioni avverse che si verificano nello studio A-HEFT in ≥ 2% dei pazienti trattati con bidil.

Negli studi clinici V-HEFT I e II un totale di 587 pazienti con insufficienza cardiaca sono stati trattati con la combinazione di dinitrato di isosorbide e idrocloruro di idralazina. La frequenza del modello di tipo e la gravità delle reazioni avverse riportate in questi studi erano simili a quelle riportate in A-HEFT descritte sopra e non sono state riportate reazioni avverse insolite.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Bidil. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Uso di Bidil: Le seguenti reazioni avverse sono state identificate con l'uso di Bidil.

Disturbi cardiaci: Palpitazioni

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: Tinnitus vertigini

Disturbi degli occhi: Visione edema della palpebra sfocata

Disturbi gastrointestinali: Costipazione del disagio addominale

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: Dolore facciale lavaggio del torace Dolore al petto Edema periferico

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Dolore alla mialgia estremità

Disturbi nervosi: Dysgeusia Ipoesestesia Sincope emicrania

Disturbi renali e urinari: Sindrome renale polmonare cromaturia

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Dispnea

Sistema riproduttivo e disturbi del seno: Disfunzione erettile

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Eritema iperidrosi prurito volto gonfiore

Uso di idrocloruro di idralazina o dinitrate isosorbide: Sono state riportate le seguenti reazioni con l'uso di idrocloruro di idralazina o dinitrato isosorbide.

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: Discrasie nel sangue agranulocitosi purpura eosinofilia splenomegalia.

Disturbi degli occhi: Congiuntivite di lacrimazione.

Disturbi gastrointestinali: Ileo paralitico.

Disturbi epatobiliari: Epatite.

Disturbi psichiatrici: Disorientamento delle reazioni psicotiche.

Disturbi renali e urinari: Difficoltà nella minzione.

Interazioni farmacologiche per bidil

Inibitori della fosfodiesterasi

Bidil is contraindicated in patients who are using a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)- specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) PDE5 inhibitors such as avanafil sildenafil vardenafil and tadalafil have been shown to potentiate the hypotensive effects of organic nitrates. Do not use Bidil in patients who are taking the soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator riociguat. Concomitant use can cause hypotension [see Controindicazioni ].

Avvertimenti per Bidil

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Bidil

Ipotensione

L'ipotensione sintomatica in particolare con la postura verticale può verificarsi con anche piccole dosi di bidil. È molto probabile che si verifichi ipotensione nei pazienti che sono stati esauriti volume o sale; corretto prima dell'inizio di Bidil [vedi Reazioni avverse ].

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che l'idrocloruro di idrocloruro provoca una sindrome da lupus eritematoso sistemico indotto da farmaci (SLE). I sintomi e i segni di solito regrediscono quando l'idrocloruro di idralazina viene interrotta.

Peggioramento della cardiopatia ischemica

L'idrocloruro di idralazina può causare tachicardia e ipotensione potenzialmente portando all'ischemia miocardica e all'angina in particolare nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica.

Neurite periferica

L'idrocloruro di idralazina è stata associata alla neurite periferica evidenziata dalla nestenza della parestesia e dalla formicolio che può essere correlata a un effetto antipiriidossina. La piridossina deve essere aggiunta alla terapia bidil se tali sintomi si sviluppano.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Idralazina cloridrato

Una maggiore incidenza di tumori polmonari (adenomi e adenocarcinomi) è stato osservato in uno studio a vita nei topi albini svizzeri somministrati cloruro idrocloruro continuamente nella loro acqua potabile a un dosaggio di circa 250 mg/kg al giorno (6 volte l'MRHD fornito da Bidil su base della superficie corporea). In uno studio di cancerogenicità di 2 anni di ratti somministrati idrocloruro di idralazina mediante gavage a livelli di dose di 15 30 e 60 mg/kg/giorno (fino a 3 volte il MRHD di Bidil su una superficie corporea) Esame microscopico del fegato ha rivelato un piccolo ma statisticamente significativo aumento statisticamente significativo in noduli neoplastici benigni (ad alto livello) e ad alta e alfago). Anche i tumori a cellule interstiziali benigne dei testicoli sono stati significativamente aumentati nel gruppo ad alte dosi.

L'idrocloruro di idralazina è mutagenica nei sistemi batterici ed è positivo negli studi di riparazione del DNA degli epatociti di ratto e di coniglio in vitro. Ulteriori studi in vivo e in vitro usando cellule di linfoma cellule germinali fibroblasti da topi cellule di midollo osseo da criceti cinesi e fibroblasti da linee cellulari umane non hanno dimostrato alcun potenziale mutagenico o clastogenico per idrocloruro idrocloruro.

Dinitrate isosorbide

Non sono stati condotti studi sugli animali a lungo termine per valutare il potenziale mutageno o cancerogeno del dinitrato isosorbide. Uno studio di riproduzione a due luci modificati tra i ratti alimentati al dinitrate isosorbide a 25 o 100 mg/kg/die (fino a 9 volte la dose umana massima raccomandata di Bidil su base della superficie corporea) non ha rivelato alcuna evidenza di fertilità o gestazione alterata.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sull'uso di Bidil nelle donne in gravidanza e dati insufficienti sui suoi componenti (idralazina e dinitrato isosorbide) per valutare un rischio associato al farmaco di importanti difetti alla nascita o aborti con l'uso del primo trimestre. Disponibili dati pubblicati sull'uso dell'idralazina in gravidanza durante il secondo e il terzo trimestre non hanno mostrato un'associazione con esiti avversi correlati alla gravidanza.

L'idrocloruro di idralazina è teratogena nei topi a 66 mg/kg e possibilmente nei conigli a 33 mg/kg (2 e 3 volte il MRHD di Bidil su base della superficie corporea).

È stato dimostrato che l'isosorbide dinitrate provoca un aumento della tossicità dell'embrione (cuccioli mummificati in eccesso) nei conigli a 70 mg/kg (12 volte il MRHD di Bidil sulla base della superficie corporea).

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Le donne in gravidanza con insufficienza cardiaca sono ad aumentato rischio di nascita pretermine. La classificazione clinica delle malattie cardiache può peggiorare con la gravidanza e portare alla morte materna e/o al parto morto.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Bidil nel latte umano o animale Gli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Bidil e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Bidil o dalla condizione materna sottostante.

turismo in Messico

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Bidil nei bambini non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Bidil non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze in risposta tra anziani e pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe iniziare dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza di riduzione della funzione epatica e renale e di malattia concomitante o altre terapie farmacologiche.

Isosorbide dinitrate I suoi metaboliti attivi e l'idralazina possono essere eliminati più lentamente nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Non ci sono studi sulla compromissione renale usando Bidil. Non è necessaria alcuna regolazione della dose per l'idralazina o il dinitrite isosorbide [vedi Farmacologia clinica ].

La dializzabilità dell'idralazina non è stata determinata. La dialisi non è un metodo efficace per rimuovere il dinitrato isosorburo o il suo metabolita isosorburo-5-mononitrato dal corpo.

Compromissione epatica

Non è stato determinato l'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica dell'idralazina. Le concentrazioni di dinitrati di isosorbide aumentano nei pazienti con cirrosi. Non ci sono studi sulla compromissione epatica usando Bidil.

Informazioni per overdose per bidil

I segni e i sintomi del sovradosaggio con Bidil dovrebbero essere quelli di eccessivo effetto farmacologico, ovvero la vasodilatazione ridotta la produzione cardiaca e ipotensione e i segni e i sintomi includono tachicardia di confusione di mal di testa e lavaggio della pelle generalizzato. Le complicazioni possono includere ischemia miocardica e successiva aritmia cardiaca dell'infarto miocardico e profondo shock. Syncope coma e morte possono seguire senza un trattamento adeguato.

Esperienza umana

Non ci sono casi documentati di sovradosaggio con Bidil. Non sono state segnalate decessi per avvelenamento acuto.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il supporto del sistema cardiovascolare è di primaria importanza. Lo shock dovrebbe essere trattato con espansori di plasma vasopressori e agenti inotropi positivi. Il contenuto gastrico dovrebbe essere evacuato prendendo adeguate precauzioni per prevenire l'aspirazione. Queste manipolazioni devono essere eseguite dopo che lo stato cardiovascolare è stato stabilizzato poiché potrebbero precipitare aritmie cardiache o aumentare la profondità dello shock.

Nei pazienti con malattia renale o terapia congestizia di insufficienza cardiaca con conseguente espansione del volume centrale non è priva di pericoli. Il trattamento del sovradosaggio di dinitrati di isosorbide in questi pazienti può essere difficile e potrebbe essere richiesto un monitoraggio invasivo.

Non sono disponibili dati per suggerire manovre fisiologiche (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione dei componenti di Bidil. La dialisi non è efficace nella rimozione di dinitrati isosorbidi circolanti. La dializzabilità dell'idralazina non è stata determinata.

Metemoglobinemia

Gli ioni nitrati liberati durante il metabolismo dell'isosorbide dinitrato possono ossidare l'emoglobina in metemoglobina. Ci sono casi clinici di metemoglobinemia significativa in associazione con sovradosi moderate di nitrati organici. I livelli di metemoglobina sono misurabili dalla maggior parte dei laboratori clinici. La metemoglobinemia potrebbe essere grave nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica a causa di dinamiche di scambio di gas vascolari vascolari già compromesse. Il sangue classicamente metemoglobinemico è descritto come marrone cioccolato senza cambiamenti di colore sull'esposizione all'aria. Quando viene diagnosticata la metemoglobinemia, il trattamento di scelta è blu metilene da 1 a 2 mg/kg per via endovenosa.

Controindicazioni per Bidil

Bidil is contraindicated in patients who are allergic to organic nitrates.

Berry di biancospino per ipertensione

Non utilizzare Bidil in pazienti che stanno assumendo inibitori della PDE-5 come il tadalafil o il vardenafil di avanafil sildenafil. L'uso concomitante può causare una grave sincope di ipotensione o ischemia miocardica [vedi Interazioni farmacologiche ].

Non utilizzare il bidi in pazienti che stanno assumendo riociguat lo stimolatore di guanilato ciclasi solubile (SGC). L'uso concomitante può causare ipotensione.

Farmacologia clinica for Bidil

Meccanismo d'azione

Non è stato stabilito il meccanismo d'azione alla base degli effetti benefici di Bidil nel trattamento dell'insufficienza cardiaca.

L'isosorbide dinitrate è un vasodilatatore che colpisce sia le arterie che le vene. Le sue proprietà di dilatatore derivano dal rilascio di ossido nitrico e dalla successiva attivazione della guanyl ciclasi e dal ultimo rilassamento della muscolatura liscia vascolare.

Numerosi studi clinici ben controllati hanno utilizzato test di esercizio per valutare l'efficacia anti-anginale dei nitrati cronicamente riutilizzati. Nella grande maggioranza di questi studi agenti attivi non erano più efficaci del placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare la tolleranza ai nitrati mediante escalation della dose anche a dosi molto superiori a quelle usate acutamente hanno costantemente fallito. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dal corpo per diverse ore è la risposta ai nitrati ripristinati.

L'idrocloruro di idralazina è un dilatatore selettivo della muscolatura liscia arteriosa. I dati sugli animali suggeriscono che l'idralazina può anche mitigare la tolleranza ai nitrati.

Farmacodinamica

La base per gli effetti clinici benefici di Bidil non è nota. In un piccolo studio di pazienti con insufficienza cardiaca cronica somministrate singole dosi di idralazina 75 mg di isosorbide dinitrate 20 mg e la combinazione la combinazione ha suscitato una riduzione statisticamente significativa della pressione del cuneo capillare polmonare rispetto alla sola idralazina. L'aumento del flusso sanguigno renale alla gittata cardiaca e del flusso sanguigno degli arti con la combinazione, tuttavia, non era maggiore che con l'idralazina da sola. Non c'è studio sugli effetti emodinamici a seguito di dosaggio multiplo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Bidil

A seguito di una singola dose orale di 75 mg di idralazina più 40 mg di dinitrato isosorbide a 19 adulti sani piccoli di picco delle concentrazioni plasmatiche di idralazina (88 ng/ml/65 kg) e dinitrati isosorbidi (76 ng/ml/65 kg) sono state raggiunte in 1 ora.

Le emivite sono state di circa 4 ore per l'idralazina e circa 2 ore per il dinitrato isosorbide. Le concentrazioni plasmatiche di picco dei due metaboliti attivi isosorbide-2-mononitrati e isosorbide-5-mononitrati erano rispettivamente rispettivamente 98 e 364 ng/ml/65 kg a circa 2 ore. Non sono attualmente disponibili informazioni sull'effetto del cibo sulla biodisponibilità dell'idralazina o del dinitrato isosorbide da compresse di Bidil.

Idralazina cloridrato

Circa 2/3 di una dose di 50 mg di ¹⁴ La cloridrato di c-idralazina somministrata in capsule di gelatina è stata assorbita in soggetti ipertesi. Nei pazienti con insufficienza cardiaca media la biodisponibilità assoluta di una singola dose orale di idralazina 75 mg varia dal 10 al 26% con le percentuali più elevate negli acetilatori lenti. La somministrazione di dosi che aumentano da 75 mg a 1000 mg tre volte al giorno a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ha comportato un aumento fino a 9 volte della Dose normalizzata AUC che indica una cinetica non lineare dell'idralazina che probabilmente riflette il metabolismo del primo passaggio saturabile.

Dinitrate isosorbide

Assorbimento of isosorbide dinitrate from tablets after oral dosing is nearly complete. The average bioavailability of isosorbide dinitrate is about 25% but is highly variable (10%-90%) because of first-pass metabolism and increases progressively during chronic therapy. Serum concentrations reach their maximum about one hour after ingestion.

Distribuzione

Idralazina cloridrato

Dopo la somministrazione endovenosa di idralazina in una dose di 0,3 mg/kg, il volume di distribuzione stazionario in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia era di 2,2 L/kg.

Dinitrate isosorbide

Il volume di distribuzione del dinitrato isosorbide è da 2 a 4 L/kg. Circa il 28% del dinitrato isosorbide circolante è legato alle proteine.

In condizioni di stato stazionario l'isosorburo, il dinitrati si accumula significativamente nella parete muscolare (pettorale) e vena (safena) rispetto alle concentrazioni plasmatiche simultanee.

Metabolismo

Idralazina è metabolizzato mediante ossidazione dell'anello di acetilazione e coniugazione con composti endogeni incluso l'acido piruvico. L'acetilazione si verifica prevalentemente durante il primo passaggio dopo la somministrazione orale che spiega la dipendenza della biodisponibilità assoluta dal fenotipo dell'acetilatore. Circa il 50% dei pazienti è acetilatori veloci e ha un'esposizione inferiore.

Dopo la somministrazione orale di idralazina, i principali metaboliti circolanti sono l'idralazina piruvato idrazone e la metiltriazolophtalazina. L'idralazina è la principale entità farmacologicamente attiva; L'idrazone piruvato di idralazina ha solo un'attività ipotensiva e tachicardica minima. L'attività farmacologica della metiltriazolophtalazina non è stata determinata. Il principale metabolita identificato di idralazina escreta nelle urine è l'acetilidrazinoftalazinone.

Dinitrate isosorbide Subisce un vasto metabolismo di primo passaggio nel fegato e viene eliminato a una velocità da 2 a 4 L/minuto con un'emivita sierica di circa 1 ora. L'autorizzazione del dinitrate isosorbide è principalmente da denitrazione al 2 mononitrate (15 al 25%) e al 5 mononitrate (da 75 all'85%). Entrambi i metaboliti hanno un'attività biologica, in particolare il 5 mononitrato che ha un'emivita complessiva di circa 5 ore. Il 5-mononitrato viene eliminato dalla denitrazione alla glucuronidazione isosorbida ai glucuronidi a 5 mononitrati e dalla denitrazione/idratazione al sorbitolo. Il 2 mononitrato sembra partecipare alle stesse vie metaboliche con un'emivita di circa 2 ore.

Eliminazione

Idralazina

Metabolismo is the main route for the elimination of hydralazine. Negligible amounts of unchanged hydralazine are excreted in urine.

Dinitrate isosorbide

La maggior parte del dinitrato isosorbide viene eliminata renamente come metaboliti coniugati.

Popolazioni specifiche

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in popolazioni speciali con Bidil. La farmacocinetica in popolazioni speciali si basa su singoli componenti.

Pazienti geriatrici

La farmacocinetica dell'idralazina e dell'isosorbide alone da sola o in combinazione non è stata determinata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica dell'idralazina e dell'isosorbide alone da sola o in combinazione non è stata determinata in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Genere

Non ci sono studi sugli effetti dipendenti dal genere con idralazina. In uno studio a dose singola con dinitrati isosorbide nessuna differenze dipendenti dal genere nella farmacocinetica del dinitrato isosorbide e sono stati trovati i suoi metaboliti di mononitrato.

Compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica dell'idralazina non è stato determinato. In uno studio con 49 pazienti ipertensivi in ​​terapia cronica con idralazina in dosi giornaliere di 25-200 mg la dose giornaliera di idralazina in 19 soggetti con funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina 5-28 ml/min) e in 17 soggetti con normale funzione renale (clearsance di creatinina> 100 ml/min) usando un approccio di popolazione non è stato diverso che non è stato necessario per il rnice per il rnice. La dializzabilità dell'idralazina non è stata determinata. In tre studi l'insufficienza renale non ha influito sulla farmacocinetica del dinitrato isosorbide. La dialisi non è un metodo efficace per rimuovere il dinitrato isosorburo o il suo metabolita isosorburo-5-mononitrato dal corpo.

Compromissione epatica

Non è stato determinato l'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica dell'idralazina. Le concentrazioni di dinitrati di isosorbide aumentano nei pazienti con cirrosi.

Interazioni farmaco-farmaco

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica farmaco-farmaco con bidi.

Idralazina

La somministrazione di idralazina può aumentare l'esposizione a una serie di farmaci, tra cui beta-bloccanti. Nei maschi sani hanno somministrato una singola dose orale di idralazina 50 mg e propranololo 1 mg/kg il CMAX e l'AUC per propranololo sono raddoppiati approssimativamente. Nei soggetti sani hanno somministrato una singola dose orale di idralazina 50 mg e metoprololo 100 mg il CMAX e l'AUC per il metoprololo sono aumentati rispettivamente del 50% e del 30%. Nelle donne pre-eclamptiche dosi due volte al giorno di idralazina 25 mg e metoprololo 50 mg hanno aumentato rispettivamente il CMAX e l'AUC per il metoprololo del 90% e del 40%.

Nei maschi sani somministrati singole dosi orali di idralazina 25 mg e lisinopril 20 mg o enalapril 20 mg cmax e AUC per lisinopril sono state aumentate del 30% ma le concentrazioni di enalapril non sono state influenzate.

La co-somministrazione endovenosa di 0,2 mg/kg di idralazina HCl e 40 mg di furosemide in pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca congestizia ha comportato un aumento del 20% della clearance della furosemide.

Dinitrate isosorbide

Gli effetti vasodilanti dell'isosorburo di co -amministrato possono essere additivi a quelli di altri vasodilatatori tra cui l'alcol.

Una singola dose di 20 mg di dinitrato isosorbide è stata somministrata a soggetti sani dopo pretrattamenti con 80 mg di propranololo tre volte al giorno per 48 ore con conseguente alcun impatto sulla farmacocinetica del dinitrato isosorbide e dell'isososorbide-5-mononitrato.

Quando sono state somministrate dosi orali da 100 mg di atenololo 2 ore prima del dinitrato isosorbide a una dose di 10 mg senza differenze nella farmacocinetica del dinitrato isosorbide o dei suoi mononitrati.

Studi clinici

Bidil or a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride was studied in two placebo-controlled clinical trials in 1692 patients with mild to severe heart failure (mostly NYHA class II and III) and one active control trial (vs. enalapril) in 804 patients. The results of the trials follow:

Placebo-Controlled Study

In the multicenter trial V-HeFT I the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily (n=186) was compared to placebo (n=273) in men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (primarily NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. There was no overall significant difference in mortality between the two treatment groups. There was however a trend favoring hydralazine and isosorbide dinitrate which on retrospective analysis was attributable to an effect in blacks (n=128). Survival in white patients (n=324) was similar on placebo and the combination treatment.

Studio controllato attivo

In a second study of mortality V-HeFT II the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily was compared to enalapril in 804 men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. The combination of hydralazine and isosorbide dinitrate was inferior to enalapril overall but retrospective analysis showed that the difference was observed in the white population (n=574); there was essentially no difference in the black population (n=215).

Sulla base di queste analisi retrospettive che suggeriscono un effetto sulla sopravvivenza nei pazienti neri, ma mostrano poche prove di un effetto nella popolazione bianca è stato condotto un terzo studio tra pazienti neri con insufficienza cardiaca.

Placebo-Controlled Study

The A-HeFT trial evaluated BiDil vs. placebo among 1050 self-identified black patients (over 95% NYHA class III) at 169 centers in the United States. All patients had stable symptomatic heart failure. Patients were required to have LVEF ≤ 35% or left ventricular internal diastolic dimension > 2.9 cm/m plus LVEF <45%. Patients were maintained on stable background therapy and randomized to Bidil (n=518) or placebo (n=532). Bidil was initiated at 20 mg isosorbide dinitrate/37.5 mg hydralazine hydrochloride three times daily and titrated to a target dose of 40/75 mg three times daily or to the maximum tolerated dose. Patients were treated for up to 18 months.

The randomized population was 60% male 1% NYHA class II 95% NYHA class III and 4% NYHA class IV with a mean age of 57 years and was generally treated with standard treatments for heart failure including diuretics (94% almost all loop diuretics) beta-blockers (87%) angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I; 78%) angiotensin II receptor blockers (ARBs; 28%) either ACE-I or ARB (93%) digitalis glycosides (62%) and aldosterone antagonists (39%).

L'endpoint primario era un punteggio composito composto da un ricovero per la mortalità per tutte le cause per l'insufficienza cardiaca e le risposte al Minnesota che vive con il questionario di insufficienza cardiaca. Il processo è stato interrotto presto con un follow-up medio di 12 mesi principalmente a causa di una riduzione statisticamente significativa del 43% nella mortalità per tutte le cause nel gruppo trattato con Bidil (P = 0,012; vedere la Tabella 2 e la Figura 1). L'endpoint primario era anche statisticamente a favore di Bidil (p ≤ 0,021). Il gruppo trattato con Bidil ha anche mostrato una riduzione del 39% del rischio di un primo ricovero per l'insufficienza cardiaca (P <0.001; see Table 2 and Figure 2) and had statistically significant improvement in response to the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire a self-report of the patient's functional status at most time points (see Figure 3). Patients in both treatment groups had mean baseline questionnaire scores of 51 (out of a possible 105).

Tabella 2: risultati della popolazione A-HEFT (popolazione intento per il trattamento)

Figura

Figura

Figura

Gli effetti sulla sopravvivenza e il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca erano simili nei sottogruppi dalla malattia di base di genere e all'uso di farmaci concomitanti, come mostrato nella Figura 4.

Figura

I pazienti trattati con bidil nello studio A-HEFT hanno misurato in modo casuale le pressioni del sangue in media 3/3 mmHg inferiori rispetto ai pazienti con placebo. Il contributo della differenza nella pressione sanguigna alla differenza di esito generale non è noto. Non è stato studiato se sia l'idralazina che il dinitrato isosorbide contribuiscano alla differenza di esito complessivi. L'isosorbide dinitrate e l'idralazina non sono stati sistematicamente studiati per il trattamento dell'insufficienza cardiaca come agenti separati e nessuno dei due farmaci è indicato per l'insufficienza cardiaca.

Informazioni sul paziente per bidil

I pazienti devono essere informati di possibili effetti collaterali e consigliato di assumere il farmaco regolarmente e continuamente come indicato.

Mal di testa

Informare i pazienti che il mal di testa accompagna spesso il trattamento con Bidil, specialmente durante l'inizio del trattamento. Consiglia ai pazienti di consultare un medico per regolare la dose di Bidil se il mal di testa continua con un dosaggio ripetuto.

Ipotensione

Avvertire i pazienti sull'incredibilità in piedi.

Consiglia ai pazienti che un'assunzione di liquidi inadeguata o una perdita di liquido eccessiva dalla diarrea o dal vomito di sudore può portare a una caduta eccessiva della pressione sanguigna e causare proloccia o persino sincope. Se si verifica la sincope, consiglia ai pazienti di interrompere il bidi e avvisare il loro medico prescrittore il più presto possibile.

Inibitori della fosfodiesterasi-5

Consiglia ai pazienti di informare i loro medici se stanno assumendo o pianificano di prendere il sildenafil vardenafil o il tadalafil. Bidil non deve essere assunto in concomitanza con inibitori della fosfodiesterasi-5.

Peggioramento della cardiopatia ischemica

Consiglia ai pazienti di informare i loro medici di qualsiasi peggioramento dei sintomi dell'ischemia miocardica, in particolare quelli con cardiomiopatia ipertrofica.

Lupus eritematoso sistemico-like Symptoms

Consiglia ai pazienti se i sintomi che suggeriscono il lupus eritematoso sistemico - come il dolore al torace della febbre artralgia, si verificano per avvisare il loro medico prescrittore.

Cos'è Betaine HCl con Pepsin

Neurite periferica

Consiglia ai pazienti se i sintomi della neurite periferica - intorpidimento della parestesia e formicolio - si verificano per avvisare il medico prescrittore.