Carrello

AVVERTIMENTO

Tossicità e epatotossicità dell'embrione-fetale

Tossicità dell'embrione-fetale

Arava è controindicata per l'uso nelle donne in gravidanza a causa del potenziale danno fetale. La teratogenicità e l'embrione di embrione si sono verificate negli animali somministrati leflunomide a dosi inferiori al livello di esposizione umana. Escludere la gravidanza prima dell'inizio del trattamento con Arava nelle femmine di potenziale riproduttivo. Consigliare le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento ARAVA e durante una procedura accelerata di eliminazione del farmaco dopo il trattamento ARAVA. Fermare Arava e utilizzare una procedura di eliminazione del farmaco accelerata se il paziente rimane incinta. [Vedere Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni speciali E Farmacologia clinica ]

Epatotossicità

Lesioni epatiche gravi, incluso insufficienza epatica fatale in pazienti trattati con ARAVA. Arava è controindicata nei pazienti con grave compromissione epatica. L'uso concomitante di Arava con altri farmaci potenzialmente epatotossici può aumentare il rischio di lesioni epatiche. I pazienti con malattia epatica acuta o cronica preesistenti o quelli con alanina aminotransferasi sierica (ALT)> 2xuln prima di iniziare il trattamento sono ad aumento e non devono essere trattati con ARAVA. Monitorare i livelli di alt almeno mensili per sei mesi dopo l'inizio di Arava e successivamente ogni 6-8 settimane. Se si sospetta una lesione epatica indotta da leflunomide, il trattamento con Arava avvia una procedura di eliminazione del farmaco accelerata e monitora i test epatici settimanali fino a quando non si normalizzano. [Vedere Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni speciali ]

Descrizione per Arava

Arava® (leflunomide) è un inibitore della sintesi della pirimidina. Il nome chimico per la leflunomide è N- (4´-trifluorometilfenil) -5-metilisoxazolo-4-carbossammide. Ha una formula empirica C ₁₂ H ₉ F ₃ N ₂ O ₂ un peso molecolare di 270.2 e la seguente formula strutturale:

Arava è disponibile per la somministrazione orale come compresse contenenti 10 20 o 100 mg di farmaco attivo. Combinati con leflunomide sono i seguenti ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale crospovidone ipromellosio lattosio monoidosio monoidrato magnesio stearato polietileng glicole povidone di anidride di titanio talanium e ossido ferrico giallo (solo compressa mg).

Usi per Arava

Arava è indicato per il trattamento degli adulti con artrite reumatoide attiva (RA).

Dosaggio per Arava

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di Arava è di 20 mg una volta al giorno. Il trattamento può essere iniziato con o senza una dose di carico a seconda del rischio del paziente di epatotossicità associata a Arava e mielosoppressione associata a Arava. La dose di carico fornisce concentrazioni di stato stazionario più rapidamente.

• Per i pazienti a basso rischio per l'epatotossicità associata a ARAVA e la mielosoppressione associata a Arava, la dose di carico ARAVA raccomandata è di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. Successivamente somministrare 20 mg una volta al giorno.
• Per i pazienti ad alto rischio di epatotossicità associata all'ARAVA (ad esempio coloro che assumono metotrexato concomitante) o mielosoppressione associati a Arava (ad esempio pazienti che assumono immunosoppressivi concomitanti) il dosaggio di Arava raccomandato è di 20 mg una volta al giorno senza un carico di dose [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

La dose giornaliera consigliata massima è di 20 mg una volta al giorno. Considera la riduzione del dosaggio a 10 mg una volta al giorno per i pazienti che non sono in grado di tollerare 20 mg al giorno (cioè per i pazienti che vivono eventuali eventi avversi elencati nella Tabella 1).

Monitorare attentamente i pazienti dopo la riduzione del dosaggio e dopo aver interrotto la terapia con Arava poiché il metabolita attivo della teriflunomide leflunomide viene eliminato lentamente dal plasma [vedi Farmacologia clinica ]. After stopping Carrello treatment an accelerated drug elimination procedure is recommended to reduce the plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Without use of an accelerated drug elimination procedure it may take up to 2 years to reach undetectable plasma teriflunomide concentrations after stopping Carrello [Vedere Farmacologia clinica ].

Valutazione e test prima di iniziare Arava

Prima di avviare il trattamento ARAVA, si consigliano le seguenti valutazioni e test:

• Valutare i pazienti per la tubercolosi attiva e lo schermo dei pazienti per l'infezione da tubercolosi latente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Test di laboratorio tra cui alanina aminotransferasi sierica (ALT); e l'emoglobina di globuli bianchi o l'ematocrito e la conta piastrinica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Per le femmine di potenziale test di gravidanza riproduttiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Controlla la pressione sanguigna [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Carrello I tablet sono disponibili in tre punti di forza:

• Compresse : 10 mg forniti come tavoletta bianca con rivestimento a pellicola in rilievo con ZBN su un lato
• Compresse : 20 mg forniti come compressa triangolare con rivestimento triangolare in rilievo con ZBO su un lato
• Compresse : 100 mg forniti come tavoletta bianca con rivestimento a pellicola in rilievo con ZBP su un lato

Archiviazione e maneggevolezza

Carrello (leflunomide) compresse

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Proteggere dalla luce.

Manutrato da: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revisionato: giugno 2024.

Effetti collaterali for Arava

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Epatotossicità [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Immunosoppressione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Soppressione del midollo osseo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni gravi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica e reazioni farmacologiche con eosinofilia e sintomi sistemici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ulcere della pelle [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Neuropatia periferica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Malattia polmonare interstiziale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi clinici (studi 1 2 e 3) 1865 i pazienti sono stati trattati con Arava somministrati come monoterapia o in combinazione con metotrexato o sulfasalazina. I pazienti hanno avuto un'età compresa tra 19 e 85 anni con un'età media generale di 58 anni. La durata media di RA è stata di 6 anni da 0 a 45 anni.

Elevazione degli enzimi epatici

Il trattamento con Arava era associato ad aumenti degli enzimi epatici principalmente ALT e AST in un numero significativo di pazienti; Questi effetti erano generalmente reversibili. La maggior parte delle elevazioni transaminasi erano lievi (≤2 volte ULN) e di solito risolte durante il trattamento continua. Consegnazioni marcate (> 3 volte ULN) si sono verificate raramente e invertiti con riduzione della dose o interruzione del trattamento. La tabella 1 mostra elevazioni di enzimi epatici osservati con monitoraggio mensile negli studi clinici PROVA 1 e Trial 2. È stato notevole che l'assenza di uso di folati nella sperimentazione 3 era associata a un'incidenza considerevolmente maggiore di elevazione enzimatica epatica sul metotrexato.

Tabella 1: elevazioni degli enzimi epatici> limiti superiori a 3 volte del normale (ULN) nei pazienti con RA negli studi 1 2 e 3*

In uno studio di 6 mesi su 263 pazienti con artrite reumatoide attiva persistente nonostante la terapia con metotrexato e con LFT normali ARAVA è stata somministrata a un gruppo di 130 pazienti a partire da 10 mg al giorno e aumentato a 20 mg secondo necessità. Un aumento di ALT maggiore o uguale a tre volte l'ULN è stato osservato nel 3,8% dei pazienti rispetto allo 0,8% in 133 pazienti è continuato con metotrexato con placebo.

Reazioni avverse più comuni

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con ARAVA con RA includono gli enzimi epatici elevati di diarrea (ALT e AST) alopecia ed eruzione cutanea. La tabella 2 mostra le reazioni avverse più comuni negli studi controllati in pazienti con AR a un anno (≥5% in qualsiasi gruppo di trattamento ARAVA).

Tabella 2: percentuale di pazienti con eventi avversi ≥5% in qualsiasi gruppo trattato ARAVA in tutti gli studi di AR in pazienti con RA

Gli eventi avversi durante un secondo anno di trattamento con ARAVA negli studi clinici erano coerenti con quelli osservati durante il primo anno di trattamento e si sono verificati con un'incidenza simile o inferiore.

Reazioni avverse meno comuni

Inoltre, negli studi clinici controllati, i seguenti eventi avversi nel gruppo di trattamento ARAVA si sono verificati con una maggiore incidenza rispetto al gruppo placebo. Questi eventi avversi sono stati considerati probabilmente correlati al farmaco di studio.

Sistema di sangue e linfatici: trombocitopenia di leucocitosi

Cardiovascolare: dolore al petto palpitation thrombophlebitis of the leg varicose vein

Occhio: Disturbo dell'occhio della visione sfocata Papillema Disturbo retinico Retinico Emorragia

Gastrointestinale: fosfatasi alcalina aumentata anoressia bilirubinemia flatulenza gamma-gt aumentata ghiandola salivare ingrossata mal di gola vomito secco secco

Disturbi generali: malessere

Sistema immunitario: Reazione anafilattica

Infezione: Sindrome dell'influenza ascessa Moniliasi vaginale

Sistema nervoso: vertigini mal di testa somnolence

Sistema respiratorio: Dispnea

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Arava. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Sistema di sangue e linfatici: agranulocitosi leucopenia neutropenia pancytopenia

Infezione: infezioni opportunistiche gravi infezioni tra cui la sepsi

Gastrointestinale: Necrosi epatica acuta colite compresa la microscopica colite epatite da gia

Sistema immunitario: Angiedema

Sistema nervoso: Neuropatia periferica

Respiratorio: Malattia polmonare interstiziale compresa la polmonite interstiziale e la fibrosi polmonare che può essere ipertensione polmonare fatale

Skin e appendici: Vasculite multiforme di eritema compresa la vasculite necrotizzante cutanea lupus cutanea eritematoso pussiasi pustola o peggioramento della psoriasi

Interazioni farmacologiche for Arava

A seguito della somministrazione orale leflunomide viene metabolizzata in una teriflunomide metabolita attiva che è responsabile essenzialmente di tutte le leflunomide in vivo attività. Studi di interazione farmacologica sono stati condotti con Arava (leflunomide) sia con la sua teriflunomide attivo del metabolita in cui il metabolita è stato somministrato direttamente ai soggetti del test.

Effetto di potenti induttori del CYP e del trasportatore

La leflunomide è metabolizzata dagli enzimi metabolizzanti del CYP450. L'uso concomitante di arava e rifampina Un potente induttore di CYP e trasportatori ha aumentato la concentrazione plasmatica di teriflunomide del 40%. Tuttavia, quando si è somministrato con il cofinistro con la teriflunomide rifampin del metabolita non ha influenzato la sua farmacocinetica. Non è consigliata alcuna regolazione del dosaggio per Arava quando si è somministrato con rifampina. A causa del potenziale per le concentrazioni di ARAVA di continuare ad aumentare con la cautela di dosaggio multipla se i pazienti devono ricevere sia Arava che Rifampin [vedi Farmacologia clinica ].

Effetto sui substrati CYP2C8

La teriflunomide è un inibitore del CYP2C8 in vivo . Nei pazienti che assumono l'esposizione arava di farmaci metabolizzati dal CYP2C8 (ad esempio paclitaxel pioglitazone repaglinide rosiglitazone) può essere aumentata. Monitorare questi pazienti e regolare la dose dei farmaci concomitanti (i) metabolizzati dal CYP2C8 come richiesto [vedi Farmacologia clinica ].

L'effetto è un warfarin

La somministrazione di co -amministrazione di Arava con warfarin richiede un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) perché la teriflunomide Il metabolita attivo di Arava può ridurre il picco INR di circa il 25%.

Effetto sui contraccettivi orali

La teriflunomide può aumentare le esposizioni sistemiche di etinilestradiolo e levonorgestrel. Si dovrebbe prendere in considerazione il tipo o la dose di contraccettivi usati in combinazione con Arava [vedi Farmacologia clinica ].

Effetto sui substrati CYP1A2

Teriflunomide Il metabolita attivo di Arava può essere un debole induttore di CYP1A2 in vivo . Nei pazienti che assumono l'esposizione ARAVA di farmaci metabolizzati dal CYP1A2 (ad esempio la teofillina tiofillina tiofillina tiofillina) può essere ridotta. Monitorare questi pazienti e regolare la dose dei farmaci concomitanti (i) metabolizzati dal CYP1A2 come richiesto [vedi Farmacologia clinica ].

Effetto sui substrati del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3)

La teriflunomide inibisce l'attività di OAT3 in vivo . Nei pazienti che assumono l'esposizione arava di farmaci che sono substrati di OAT3 (ad esempio cefaclor cimetidina ciprofloxacina penicillina G chetoprofen furosemide methotrexato zidovudina) può essere aumentato. Monitorare questi pazienti e regolare la dose dei farmaci concomitanti che sono substrati di OAT3 come richiesto [vedi Farmacologia clinica ].

Effetto sui substrati sui substrati BCRP e anioni di anione organico B1 e B3 (OATP1B1/1B3)

La teriflunomide inibisce l'attività di BCRP e OATP1B1/1B3 in vivo . Per un paziente che assume Arava la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati di BCRP (ad es. Mitoxantrone) e droghe nella famiglia OATP (ad es. Metotrexato di rifampina) in particolare HMG-CO reduttasi inibitori (ad esempio atorvastatina nateglinide. Mentre i pazienti stanno assumendo Arava [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Arava

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Arava

Tossicità dell'embrione-fetale

Carrello may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Teratogenicity E embryo-lethality occurred in animal reproduction studies with leflunomide at doses lower than the human exposure level [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Carrello is contraindicated for use in pregnant women [Vedere Controindicazioni ]. Exclude pregnancy before starting treatment with Carrello in females of reproductive potential [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Carrello treatment E during an accelerated drug elimination procedure after Carrello treatment [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ]. If a woman becomes pregnant while taking Carrello stop treatment with Carrello apprise the patient of the potential risk to a fetus E perform an accelerated drug elimination procedure to achieve nondetectable plasma concentrations of teriflunomide the active metabolite of leflunomide [Vedere Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ].

bogotà

All'interruzione di Arava si raccomanda che tutte le femmine di potenziale riproduttivo subiscano una procedura accelerata di eliminazione del farmaco. Le donne che ricevono il trattamento Arava che desiderano rimanere incinta devono interrompere l'Arava e sottoporsi a una procedura di eliminazione del farmaco accelerata che include la verifica che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo della teriflunomide leflunomide sono inferiori a 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/ml). Sulla base dei dati sugli animali concentrazioni plasmatiche umane di teriflunomide inferiore a 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/mL) si prevede Controindicazioni Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Epatotossicità

In alcuni pazienti sono stati riportati gravi lesioni epatiche, incluso insufficienza epatica fatale. I pazienti con malattia epatica acuta o cronica preesistenti o quelli con alanina aminotransferasi sierica (ALT) di più del doppio dei limiti superiori del normale (> 2 × ULN) prima di iniziare il trattamento non devono essere trattati con Arava. Usa cautela quando Arava viene data con altri farmaci potenzialmente epatotossici. Il monitoraggio dei livelli di alt è raccomandato almeno mensilmente per sei mesi dopo l'inizio di Arava e successivamente ogni 6-8 settimane. Se Alt Elevation> 3 volte ULN si verifica la terapia di Arava interruzione e studia la causa. Se probabile indotto a Arava eseguire la procedura di eliminazione del farmaco accelerato e monitorare i test epatici settimanali fino a quando non si normalizzate [vedi Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ]. If Carrello-induced liver injury is unlikely because some other cause has been found resumption of Carrello therapy may be considered.

Se Arava e Metotrexato vengono somministrati in concomitanza le linee guida dell'American College of Rheumatology (ACR) per il monitoraggio della tossicità epatica del metotrexato con il test sierico di albumina.

Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo

Il metabolita attivo della teriflunomide leflunomide viene eliminato lentamente dal plasma [vedi Farmacologia clinica ].

L'uso di una procedura di eliminazione del farmaco accelerato ridurrà rapidamente le concentrazioni plasmatiche di leflunomide e la sua teriflunomide attivo del metabolita. Pertanto, una procedura di eliminazione accelerata dovrebbe essere considerata in qualsiasi momento dopo l'interruzione di Arava e in particolare quando un paziente ha sperimentato una grave reazione avversa (ad esempio epatotossicità grave infezione grave Infezione ossea Soppressione del midollo osseo Sosfensiti. Si raccomanda che tutte le donne di potenziale di gravidanza subiscano una procedura di eliminazione accelerata dopo aver interrotto il trattamento Arava.

Senza l'uso di una procedura di eliminazione del farmaco accelerato, potrebbero essere necessari fino a 2 anni per raggiungere concentrazioni plasmatiche di teriflunomide inferiore a 0,02 mg/L la concentrazione plasmatica non associata alla tossicità embrione-fetica negli animali.

L'eliminazione può essere accelerata dalle seguenti procedure:

1. Somministrare colestiramina 8 grammi per via orale 3 volte al giorno per 11 giorni.
2. In alternativa somministrare 50 grammi di polvere di carbone attivo (trasformata in una sospensione) per via orale ogni 12 ore per 11 giorni.

Verificare concentrazioni plasmatiche di teriflunomide inferiori a 0,02 mg/L (NULL,02 μg/mL) per due test separati a distanza di almeno 14 giorni. Se le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono superiori a 0,02 mg/L, ripetere la colestyramina e/o il trattamento a carbone attivo.

La durata del trattamento con eliminazione del farmaco accelerato può essere modificata in base allo stato clinico e alla tollerabilità della procedura di eliminazione. La procedura può essere ripetuta secondo necessità in base alle concentrazioni di teriflunomide e allo stato clinico.

L'uso della procedura di eliminazione del farmaco accelerato può potenzialmente comportare l'attività della malattia se il paziente aveva risposto al trattamento ARAVA.

Immunosoppressione soppressione del midollo osseo e rischio di gravi infezioni

Carrello is not recommended for patients with severe immunodeficiency bone marrow dysplasia or severe uncontrolled infections. If a serious infection occurs consider interrupting Carrello therapy E initiating the accelerated drug elimination procedure [Vedere Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ]. Medications like Carrello that have immunosuppression potential may cause patients to be more susceptible to infections including opportunistic infections especially Pneumocystis jirovecii pneumonite tubercolosi (compresa la tubercolosi extra-polmonare) e aspergillosi. Infezioni gravi tra cui la sepsi che può essere fatale sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto ARAVA soprattutto Pneumocystis jirovecii polmonite e aspergillosi. La maggior parte dei rapporti sono stati confusi dalla concomitante terapia immunosoppressore e/o malattia comorbida che oltre all'artrite reumatoide può predisporre i pazienti all'infezione.

Casi di tubercolosi sono stati osservati negli studi clinici con teriflunomide il metabolita di Arava. Prima di iniziare ARAVA, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da tubercolosi attiva e inattiva) secondo i test diagnostici comunemente usati. ARAVA non è stato studiato in pazienti con uno schermo positivo per la tubercolosi e la sicurezza di Arava in soggetti con infezione da tubercolosi latente non è noto. I pazienti che testimoniano positivi nello screening della tubercolosi devono essere trattati mediante pratica medica standard prima della terapia con ARAVA e monitorato attentamente durante il trattamento ARAVA per una possibile riattivazione dell'infezione.

La pancitopenia agranulocitosi e la trombocitopenia sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto solo ARAVA. Questi eventi sono stati riportati più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con metotrexato o altri agenti immunosoppressivi o che hanno recentemente interrotto queste terapie; In alcuni casi i pazienti avevano una storia precedente di una significativa anomalia ematologica.

I pazienti che assumono ARAVA dovrebbero avere conta dei globuli bianchi piastrinici e emoglobina o ematocrito monitorato al basale e mensili per sei mesi dopo l'inizio della terapia e ogni 6-8 settimane dopo. Se utilizzato con metotrexato concomitante e/o altri potenziali agenti immunosoppressivi, il monitoraggio cronico dovrebbe essere mensile. Se l'evidenza della soppressione del midollo osseo si verifica in un paziente che prende il trattamento ARAVA con Arava ed eseguono una procedura di eliminazione del farmaco accelerata per ridurre la concentrazione plasmatica della teriflunomide Arava Active Metabolite [vedi Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ].

In qualsiasi situazione in cui la decisione viene presa di passare da Arava a un altro agente antireumatico con un potenziale noto per la soppressione ematologica, sarebbe prudente monitorare la tossicità ematologica perché ci sarà una sovrapposizione di esposizione sistemica ad entrambi i composti.

Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica e reazioni farmacologiche con eosinofilia e sintomi sistemici

Rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto ARAVA. Se un paziente che assume Arava sviluppa una di queste condizioni, ferma il trattamento Arava ed esegue una procedura di eliminazione del farmaco accelerato [vedi Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ].

Ulcere della pelle

Le ulcere della pelle possono verificarsi nei pazienti durante la terapia con leflunomide. Se si sospetta l'ulcera cutanea associata alla leflunomide o se le ulcere della pelle persistono nonostante un'adeguata terapia di interruzione della leflunomide e una procedura di eliminazione del farmaco accelerata [vedi Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ]. The decision to resume leflunomide following skin ulcers should be based on clinical judgment of adequate wound healing.

Disturbi maligni e linfoproliferativi

Il rischio di malignità, in particolare i disturbi linfoproliferativi, è aumentato con l'uso di alcuni farmaci per l'immunosoppressione. Esiste un potenziale per l'immunosoppressione con Arava. Non è stato riportato alcun apparente aumento dell'incidenza di neoplasie e disturbi linfoproliferativi negli studi clinici di Arava, ma dosaggi più grandi e studi a lungo termine sarebbero necessari per determinare se vi è un aumentato rischio di malignità o disturbi linfoproliferativi con Arava.

Neuropatia periferica

Casi di neuropatia periferica sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto ARAVA e in studi clinici con teriflunomide il metabolita attivo della leflunomide. La maggior parte dei pazienti si è ripresa dopo l'interruzione del trattamento, ma alcuni pazienti presentavano sintomi persistenti. L'età di età superiore ai 60 anni di farmaci neurotossici concomitanti e il diabete può aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che assume Arava sviluppa una neuropatia periferica, considera di interrompere la terapia Arava e eseguire una procedura di eliminazione del farmaco accelerato [vedi Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ].

Malattia polmonare interstiziale

La malattia polmonare interstiziale e il peggioramento della malattia polmonare interstiziale preesistente sono stati riportati durante il trattamento con Arava ed è stato associato a esiti fatali [vedi Reazioni avverse ]. The risk of Carrello-associated interstitial lung disease is increased in patients with a history of interstitial lung disease. Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder that may occur acutely at any time during therapy E has a variable clinical presentation. New onset or worsening pulmonary symptoms such as tosse E Dispnea with or without associated fever may be a reason for discontinuation of Carrello therapy E for further investigation as appropriate. If discontinuation of Carrello is necessary consider performing an accelerated drug elimination procedure [Vedere Procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e il suo metabolita attivo ].

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento ARAVA. La vaccinazione con vaccini vivi non è tuttavia raccomandata. La lunga emivita del metabolita attivo di Arava dovrebbe essere presa in considerazione quando si considera la somministrazione di un vaccino vivo dopo aver fermato Arava.

Monitoraggio della pressione sanguigna

In alcuni soggetti sono stati osservati studi controllati con placebo con il metabolita attivo di elevazioni di teriflunomide arava nella pressione sanguigna. La pressione sanguigna deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con Arava e monitorata periodicamente in seguito [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata in un biotest di 2 anni nei ratti a dosi orali di leflunomide fino alla dose massima tollerata di 6 mg/kg (circa 1/40 la massima esposizione sistemica a teriflunomide umana basata su AUC). Tuttavia, i topi maschi in un biotest di 2 anni hanno mostrato una maggiore incidenza nel linfoma a una dose orale di 15 mg/kg la dose più alta studiata (NULL,7 volte l'esposizione a teriflunomide umana basata su AUC). Topi femmine nello stesso studio hanno mostrato una maggiore incidenza dose di adenomi e carcinomi broncoalveolari combinati a partire da 1,5 mg/kg (circa 1/10 l'esposizione a teriflunomide umana basata su AUC). Il significato dei risultati nei topi rispetto all'uso clinico di Arava non è noto.

La leflunomide non era mutagenica nel dosaggio AMES il test di sintesi del DNA non programmato o nel test di mutazione del gene HGPRT. Inoltre la leflunomide non era clastogenica nel in vivo saggio di micronucleo del topo o nel in vivo Test citogenico del midollo osseo osseo cinese. Tuttavia, 4-trifluorometylaniline (TFMA) un metabolita minore di leflunomide era mutagenico nel test Ames e nel test di mutazione del gene HGPRT ed era clastogenico nel in vitro Saggio di aberrazione cromosomica delle cellule di criceto cinese. TFMA non era clastogenico nel in vivo saggio di micronucleo del topo o nel in vivo Test citogenico del midollo osseo osseo cinese.

Leflunomide non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 4,0 mg/kg (circa 1/30 l'esposizione a teriflunomide umana basata su AUC) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte ad Arava durante la gravidanza. Gli operatori sanitari e i pazienti sono incoraggiati a segnalare le gravidanze chiamando il numero 1-877-311-8972 o visitare https://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.

Riepilogo del rischio

Carrello is contraindicated for use in pregnant women because of the potential for fetal harm. In animal reproduction studies oral administration of leflunomide during organogenesis at a dose of 1/10 of E equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) based on AUC respectively in rats E rabbits caused teratogenicity (rats E rabbits) E embryo-lethality (rats) [Vedere Dati ]. Gravidanza exposure registry data are not available at this time to inform the presence or absence of drug-associated risk with the use of Carrello during pregnancy.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti dei principali difetti alla nascita è del 2% -4% e di aborto spontaneo è del 15% -20% delle gravidanze clinicamente riconosciute. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante il trattamento di questo farmaco con Arava, l'accesso al paziente del potenziale pericolo per un feto ed eseguire la procedura di eliminazione del farmaco accelerato per ottenere concentrazioni di teriflunomide inferiore a 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/ml) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Abbassare la concentrazione plasmatica della teriflunomide attivo metabolita istituendo una procedura di eliminazione del farmaco accelerata non appena viene rilevata la gravidanza può ridurre il rischio per il feto da Arava. La procedura di eliminazione del farmaco accelerato include la verifica che la concentrazione plasmatica di teriflunomide sia inferiore a 0,02 mg/L [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embrionale, i ratti in gravidanza hanno somministrato la leflunomide durante l'organogenesi dai giorni di gestazione da 7 a 19 a una dose di circa 1/10 del MRHD (su base AUC a una dose orale materna di 15 mg/kg) di effetti teratogeni, in particolare anoftalmia o microftalmia. In queste condizioni di esposizione, la leflunomide ha anche causato una diminuzione del peso corporeo materno e un aumento dell'embriletopia con una diminuzione del peso corporeo fetale per i feti sopravvissuti. In uno studio di sviluppo embrionale, i conigli incinti hanno somministrato la leflunomide durante l'organogenesi dai giorni di gestazione da 6 a 18 a una dose approssimativamente equivalente al MRHD (su base AUC a una dose orale materna di 10 mg/kg) è stata osservata una scoperta teratogena di sternebratura discastica fusa. La leflunomide non era teratogena nei ratti e nei conigli a dosi rispettivamente di circa 1/150 e 1/10 del MRHD (su base AUC a dose orale materna di 1 mg/kg nei ratti e nei conigli).

In uno studio di sviluppo pre e postnatale quando i topi femmine venivano trattati con leflunomide a una dose che era di circa 1/100 del MRHD (su base AUC a una dose materna di 1,25 mg/kg) a partire da 14 giorni prima di accoppiarsi e continuare fino alla fine dell'allattamento mostrato marcato (maggiore del 90%) in superstiti postnati.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non sono stati condotti studi sull'allattamento clinico per valutare la presenza di Arava nel latte umano gli effetti di Arava sul bambino allattato al seno o gli effetti di Arava sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno di Arava consiglia a una donna che allatta di interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con Arava.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Carrello may cause fetal harm if administered during pregnancy [Vedere Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Escludere la gravidanza prima dell'inizio del trattamento con Arava nelle femmine di potenziale riproduttivo. Consiglia alle femmine di avvisare immediatamente il proprio operatore sanitario se si verifica o è sospettata durante il trattamento [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Gravidanza ].

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Contraccezione

Femmine

Femmine of reproductive potential should use effective contraception while taking Carrello. If Carrello is discontinued use of contraception should be continued until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL the level expected to have minimal fetal risk based on animal data).

Femmine of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Carrello E undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Gravidanza ].

Maschi

Teriflunomide Il metabolita attivo di Arava viene rilevato nel seme umano. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare in modo specifico il rischio di tossicità fetale mediata maschile. Per ridurre al minimo eventuali uomini a rischio che non desiderano padre a padre e le loro compagne dovrebbero usare una contraccezione efficace. Gli uomini che desiderano padre un bambino dovrebbero interrompere l'uso di Arava e sottoporsi a una procedura di eliminazione accelerata o attendere fino alla verifica che la concentrazione plasmatica di teriflunomide sia inferiore a 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/ml) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Arava nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia di Arava nel trattamento dell'artrite idiopatica giovanile (JIA) giovanile poliarticolare sono state valutate in un singolo studio multicentrico in doppio cieco controllato attivo in 94 pazienti pediatrici (randomizzazione 1: 1) con artrite idiopatica giovanile (ACR). In questa popolazione il trattamento con Arava non è stato efficace.

La sicurezza di Arava è stata studiata in 74 pazienti con rotta poliarticolare che vanno dall'età di 3-17 anni (47 pazienti dallo studio controllato attivo e 27 da uno studio di sicurezza e farmacocinetica in aperto). Gli eventi avversi più comuni includevano il dolore addominale diarrea nausea vomito ulcere orali infezioni del tratto respiratorio superiore alopecia e cutanea mal di testa e vertigini. Gli eventi avversi meno comuni includevano l'ipertensione di anemia e la perdita di peso. Quattordici pazienti pediatrici hanno sperimentato elevazioni ALT e/o AST nove tra 1,2 e 3 volte il limite superiore di normale e cinque tra 3 e 8 volte il limite superiore del normale.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti in studi clinici controllati (studi 1 2 e 3) di Arava 234 i soggetti erano 65 anni e oltre [vedi Studi clinici ]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects E younger subjects E other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly E younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in patients over 65.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi dedicati sull'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica leflunomide. Data la necessità di metabolizzare la leflunomide nelle specie attive, non è raccomandato il ruolo del fegato nell'eliminazione/riciclaggio dei farmaci e il possibile rischio di aumento della tossicità epatica, non è raccomandato l'uso di ARAVA nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi dedicati sull'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica leflunomide. Dato che il rene svolge un ruolo importante nella cautela dell'eliminazione dei farmaci dovrebbe essere utilizzata quando Arava viene somministrata a questi pazienti.

Informazioni per overdose per Arava

Sono stati segnalati segnalazioni di sovradosaggio cronico nei pazienti che hanno assunto ARAVA a dose giornaliera fino a cinque volte la dose giornaliera raccomandata e segnalazioni di sovradosaggio acuto negli adulti e nei bambini. Gli eventi avversi erano coerenti con il profilo di sicurezza per Arava [vedi Reazioni avverse ]. The most frequent adverse events observed were diarrea abdominal pain leukopenia anemia E elevated liver function tests.

In caso di sovradosaggio significativo o tossicità eseguono una procedura di eliminazione del farmaco accelerata per accelerare l'eliminazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Studi con emodialisi e CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che la teriflunomide Il metabolita primario della leflunomide non è dializzabile [vedi Farmacologia clinica ].

Controindicazioni per Arava

Carrello is contraindicated in:

• Donne incinte. Arava può causare danni fetali. Se una donna rimane incinta mentre assume questo farmaco, fermare Arava, accrescere il paziente del potenziale pericolo per il feto e iniziare una procedura di eliminazione del farmaco [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Pazienti con grave compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Pazienti con ipersensibilità nota alla leflunomide o a qualsiasi altro componente di Arava. Le reazioni note includono l'anafilassi [vedi Reazioni avverse ].
• Pazienti trattati con teriflunomide [vedi Interazioni farmacologiche ].

Farmacologia clinica for Arava

Meccanismo d'azione

La leflunomide è un agente immunomodulatore isossazolo che inibisce il diidroorotato deidrogenasi (un enzima mitocondriale coinvolto nella sintesi di de novo pirimidina) e ha attività antiproliferativa. Parecchi in vivo E in vitro I modelli sperimentali hanno dimostrato un effetto antinfiammatorio.

Farmacocinetica

A seguito della somministrazione orale leflunomide viene metabolizzata in una teriflunomide metabolita attiva che è responsabile essenzialmente di tutte le leflunomide in vivo attività. Le concentrazioni plasmatiche della leflunomide del farmaco genitore sono state occasionalmente osservate a concentrazioni molto basse. Gli studi sulla farmacocinetica della leflunomide hanno esaminato principalmente le concentrazioni plasmatiche della teriflunomide del metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo il picco di somministrazione orale, le concentrazioni di teriflunomide si sono verificate tra 6 e 12 ore dopo il dosaggio. A causa dell'emivita lunga della teriflunomide (18-19 giorni), è stata utilizzata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni in studi clinici per facilitare il rapido raggiungimento delle concentrazioni di teriflunomide a stato stazionario. Senza una dose di carico si stima che il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche a stato stazionario richiederebbe circa due mesi di dosaggio. Le risultanti concentrazioni plasmatiche a seguito di dosi di carico e dosaggio clinico continuo indicano che le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono proporzionali dose.

Effetto del cibo

La somministrazione di co -somministrazione di compresse di leflunomide con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto un impatto significativo sulle concentrazioni plasmatiche di teriflunomide.

Distribuzione

La teriflunomide è ampiamente legata alla proteina plasmatica (> 99%) ed è principalmente distribuita nel plasma. Il volume di distribuzione è di 11 L dopo una singola somministrazione endovenosa (IV).

Eliminazione

Teriflunomide Il metabolita attivo della leflunomide ha un'emivita mediana di 18-19 giorni in volontari sani. L'eliminazione della teriflunomide può essere accelerata dalla somministrazione di colestiramina o carbone attivo. Senza l'uso di una procedura di eliminazione del farmaco accelerato, potrebbero essere necessari fino a 2 anni per raggiungere concentrazioni plasmatiche di teriflunomide inferiore a 0,02 mg/L a causa della variazione individuale della clearance del farmaco [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide) the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h.

Metabolismo

In vitro Studi di inibizione nei microsomi epatici umani suggeriscono che il citocromo P450 (CYP) 1A2 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo delle leflunomide. In vivo La leflunomide è metabolizzata in una primaria (teriflunomide) e molti metaboliti minori. In vitro La teriflunomide non è metabolizzata dagli enzimi del CYP450 o della flavin monoamina ossidasi. Il composto genitore è raramente rilevabile nel plasma.

Escrezione

Teriflunomide Il metabolita attivo della leflunomide viene eliminato dall'escrezione biliare diretta del farmaco invariato e dall'escrezione renale dei metaboliti. Oltre 21 giorni il 60,1%della dose somministrata viene escreto tramite feci (NULL,5%) e urina (NULL,6%). Dopo una procedura di eliminazione accelerata con colestiramina è stato recuperato un ulteriore 23,1% (principalmente nelle feci).

Studi con emodialisi e CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che la teriflunomide non è dializzabile.

Popolazioni specifiche

Genere

Genere has not been shown to cause a consistent change in the in vivo Farmacocinetica della teriflunomide.

Fumo

Un'analisi farmacocinetica basata sulla popolazione dei dati di sperimentazione clinica indica che i fumatori hanno un aumento del 38% di spazio rispetto ai non fumatori; Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nell'efficacia clinica tra fumatori e non fumatori.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi di interazione farmacologica sono stati condotti con Arava (leflunomide) sia con la sua teriflunomide attivo del metabolita in cui il metabolita è stato somministrato direttamente ai soggetti del test.

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Il potenziale effetto di altri farmaci su Arava

• Potenti induttori del CYP e del trasportatore:

  Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di arava ai soggetti che ricevevano più dosi di concentrazioni di picco della terflunomide di rifampina sono state aumentate (~ 40%) rispetto a quelle osservate quando Arava è stata data da sola [vedi Interazioni farmacologiche ].

• UN in vivo Lo studio di interazione con ARAVA e cimetidina (inibitore del CYP debole non specifico) ha dimostrato una mancanza di un impatto significativo sull'esposizione alla teriflunomide.

Il potenziale effetto di Arava su altri farmaci

C'è stato un aumento della repaglinide media CMAX e AUC (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte) a seguito di dosi ripetute di teriflunomide e una singola dose di 0,25 mg di repaglinide suggerendo che la teriflunomide è un inibitore di CYP2C8 in vivo . L'entità dell'interazione potrebbe essere più alta alla dose di repaglinide raccomandata [vedi Interazioni farmacologiche ].

Le dosi ripetute di teriflunomide hanno ridotto il cmax medio e l'AUC della caffeina del 18% e del 55% rispettivamente suggerendo che la teriflunomide può essere un induttore debole del CYP1A2 in vivo .

C'è stato un aumento della cefaclor cmax e AUC media (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte) a seguito di dosi ripetute di teriflunomide suggerendo che la teriflunomide è un inibitore del trasportatore di anioni organici (OAT3) in vivo [Vedere Interazioni farmacologiche ].

C'è stato un aumento della rosuvastatina media cMAX e AUC (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte) a seguito di dosi ripetute di teriflunomide che suggeriscono che la teriflunomide è un inibitore del trasportatore BCRP e del polipeptide di anioni organici 1b1 e 1b3 (OATP1b1/1b3) [vedi Interazioni farmacologiche ].

Si è verificato un aumento della media dell'etinilestradiolo CMAX e dell'AUC0-24 (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e il levonorgestrel CMAX e AUC0-24 (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte) a seguito di dosi ripetute di teriflunomide [vedi Interazioni farmacologiche ].

• Substrati CYP2C8
• Substrati CYP1A2
• Substrati OAT3
• Substrati BCRP e OATP1B1/1B3
• Contraccettivi orali
• La teriflunomide non ha influenzato la farmacocinetica del bupropione (un substrato CYP2B6) midazolam (un substrato CYP3A4) S-Warfarin (un substrato CYP2C9) omeprazolo (un substrato CYP2C19) e metoprololo (un substrato CYP2D6).

Studi clinici

L'efficacia di Arava nel trattamento dell'artrite reumatoide (RA) è stata dimostrata in tre studi controllati che mostrano una riduzione dei segni e dei sintomi e dell'inibizione del danno strutturale. In due studi controllati con placebo l'efficacia è stata dimostrata per un miglioramento della funzione fisica. In queste prove l'efficacia è stata valutata da:

Riduzione di segni e sintomi

Il sollievo di segni e sintomi è stato valutato usando l'American College of Rheumatology (ACR) 20 Responder Index Un composto di misure cliniche di laboratorio e funzionale nell'artrite reumatoide. Un risponditore ACC20 è un paziente che ha avuto un miglioramento ≥20% nei conteggi delle articolazioni sia di gara che gonfia e in 3 dei seguenti 5 criteri: valutazione globale del medico Misura di capacità funzionale di valutazione globale (questionario sulla valutazione della salute modificata [MHAQ]) Scala analogica visiva e tasso di sedimenti eritrocita. Un risponditore ACR20 all'endpoint è un paziente che ha completato lo studio ed è stato un soccorritore ACR20 al completamento dello studio.

Inibizione del danno strutturale

L'inibizione del danno strutturale rispetto al controllo è stata valutata utilizzando il punteggio acuto un punteggio composito di erosioni a raggi X e restringimento dello spazio articolare nelle mani/polsi e al fuoco.

Miglioramento della funzione fisica

Il miglioramento della funzione fisica è stato valutato utilizzando il questionario sulla valutazione della salute (HAQ) e la forma breve del sondaggio sui risultati medici (SF-36).

In all ARAVA trials participants of at least 18 years of age and in ARA functional class of I II or III received an initial loading dose of 100 mg leflunomide per day for three days followed by 20 mg per day thereafter.

I criteri di esclusione includevano pazienti con una storia di ipersensibilità al farmaco dello studio; Donne in gravidanza o allattamento al seno e uomini o donne in età e potenziale che non avevano ricevuto contraccettivi per almeno 4 settimane prima di entrare nello studio e da mantenere durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento; pazienti con una storia di funzione renale compromessa per malattia infiammatoria o insufficienza cardiaca epatica congenita o acquisita coagulazione con problemi di immunodeficienza o una storia di recenti gravi lesioni traumatiche; e pazienti che assumono farmaci concomitanti intra-articolari o sistemici che potrebbero influire sulla sicurezza e/o l'efficacia del farmaco di studio.

Prova 1

Prova 1 a 2-year study rEomized 482 patients with active RA of at least 6 months duration to leflunomide 20 mg/day (n = 182) methotrexate 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 182) or placebo (n = 118). All patients received folate 1 mg BID. The primary analysis was at 52 weeks with blinded treatment to 104 weeks.

Complessivamente 235 dei 508 pazienti trattati randomizzati (482 nell'analisi dei dati primari e altri 26 pazienti) sono continuati in un secondo 12 mesi di trattamento in doppio cieco (98 leflunomide 101 Methotrexato 36 placebo). La dose di leflunomide è continuata a 20 mg/die e la dose di metotrexato potrebbe essere aumentata a un massimo di 20 mg/settimana. In totale 190 pazienti (83 leflunomide 80 metotrexato 27 placebo) hanno completato 2 anni di trattamento in doppio cieco.

Prova 2

Prova 2 rEomized 358 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 133) sulfasalazine 2.0 g/day (n = 133) or placebo (n = 92). Treatment duration was 24 weeks. UN extension of the study was an optional 6-month blinded continuation of Prova 2 without the placebo arm resulting in a 12-month comparison of leflunomide E sulfasalazine.

Dei 168 pazienti che hanno completato 12 mesi di trattamento, 146 pazienti (87%) sono entrati in uno studio di estensione a 1 anno di trattamento attivo in doppio cieco; (60 leflunomide 60 sulfasalazina 26 placebo/sulfasalazina). I pazienti hanno continuato allo stesso dosaggio giornaliero di leflunomide o sulfasalazina che avevano assunto al completamento della sperimentazione 2. Un totale di 121 pazienti (53 leflunomide 47 sulfasalazina 21 placebo/sulfasalazina) hanno completato i 2 anni di trattamento in doppio cieco.

Prova 3

Prova 3 rEomized 999 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 501) or methotrexate at 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 498). Folate supplementation was used in 10% of patients. Treatment duration was 52 weeks.

Dei 736 pazienti che hanno completato 52 settimane di trattamento nella sperimentazione di studio 3 612 (83%) sono entrati nello studio di estensione a 1 anno in doppio cieco (292 leflunomide 320 metotrexato). I pazienti hanno continuato allo stesso dosaggio giornaliero di leflunomide o metotrexato che avevano assunto al completamento dello studio 3. C'erano 533 pazienti (256 leflunomide 277 methotrexato) che hanno completato 2 anni di trattamento in doppio cieco.

Risultati della sperimentazione clinica

Risposta clinica

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Il risponditore ACR20 alle velocità endpoint è mostrato nella Figura 1. Arava era statisticamente significativamente superiore al placebo nel ridurre i segni e i sintomi dell'AR da parte dell'analisi di efficacia primaria ACR20 Respider all'endpoint nello studio dello studio 1 (all'endpoint primario di 12 mesi) e della sperimentazione 2 (al punto di testa di 6 mesi). Il risponditore ACR20 ai tassi di endpoint con trattamento ARAVA era coerente negli studi a 6 e 12 mesi (41%-49%). Non sono state dimostrate differenze coerenti tra leflunomide e metotrexato o tra leflunomide e sulfasalazina. L'effetto del trattamento ARAVA è stato evidente di 1 mese stabilizzato da 3 a 6 mesi e continuato nel corso del trattamento, come mostrato nella Figura 1.

Figura 1: percentuale di responder ACC20 all'endpoint in pazienti con RA attiva negli studi 1 2 e 3

Figura 2: responder ACR20 nel tempo nei pazienti con RA attiva nella sperimentazione 1*

*L'ultima osservazione portata avanti.

I soccorritori ACR50 e ACR70 sono definiti in modo analogo al risponditore ACR 20 ma utilizzano miglioramenti rispettivamente del 50% o del 70% (Tabella 3). La variazione media per i singoli componenti dell'indice di soccorritore ACR è mostrato nella Tabella 4.

Tabella 3: Riepilogo dei tassi di risposta ACR in pazienti con RA attiva negli studi 1 2 e 3*

La tabella 4 mostra i risultati dei componenti dei criteri di risposta ACR per la sperimentazione 1 Trial 2 e Trial 3. Arava era significativamente superiore al placebo in tutti i componenti dei criteri di risposta ACR in Study Trial 1 e Trial 2. Inoltre, Arava era significativamente superiore al placebo nel migliorare la rigidità del mattino una misura dell'attività della malattia di RA non inclusa nei criteri di risposta ACR. Non sono state dimostrate differenze coerenti tra Arava e i comparatori attivi.

Tabella 4: variazione media dei componenti dell'indice di soccorritore ACR in pazienti con RA attiva negli studi 1 2 e 3*

Manutenzione dell'effetto

Dopo aver completato 12 mesi di trattamento, i pazienti che continuano al trattamento dello studio sono stati valutati per altri 12 mesi di trattamento in doppio cieco (periodo di trattamento totale di 2 anni). I tassi di soccorritore ACR a 12 mesi sono stati mantenuti in 2 anni nella maggior parte dei pazienti che continuano a un secondo anno di trattamento.

Il miglioramento rispetto al basale nei singoli componenti dei criteri del soccorritore ACR è stato sostenuto anche nella maggior parte dei pazienti durante il secondo anno di trattamento ARAVA in tutti e tre gli studi.

Risposta radiografica

Il cambiamento dal basale all'endpoint nella progressione della malattia strutturale misurata dal punteggio radioso acuto è mostrato nella Figura 3. Arava era statisticamente significativamente superiore al placebo nell'inibire la progressione della malattia dal punteggio affilato. Non sono state dimostrate differenze coerenti tra leflunomide e metotrexato o tra leflunomide e sulfasalazina.

Figura 3: variazione del punteggio acuto in pazienti con RA attiva negli studi 1 2 e 3

L = leflunomide; M = methotrexato; S = sulfasalazina; P = placebo

Risposta della funzione fisica

Il questionario sulla valutazione della salute (HAQ) valuta la funzione fisica e il grado di disabilità di un paziente. La variazione media rispetto al basale nella capacità funzionale misurata dall'indice di disabilità HAQ (HAQ DI) nelle prove a placebo a 6 e 12 mesi e controllati attivo è mostrata nella Figura 4. Arava era statisticamente significativamente superiore al placebo nel migliorare la funzione fisica. La superiorità al placebo è stata dimostrata costantemente in tutte e otto le sottoscale HAQ di (vestirsi che alimentano l'igiene a piedi raggiungi la presa e le attività) in entrambi gli studi controllati con placebo.

L'indagine medica Short Form 36 (SF-36) Un questionario generico per la qualità della salute si occupa ulteriormente. Nella sperimentazione 1 a 12 mesi Arava ha fornito miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo nel punteggio Riepilogo dei componenti fisici (PCS).

Figura 4: variazione della misurazione dell'abilità funzionale nei pazienti con AR attiva negli studi 1 2 e 3*

*come misurato dall'indice di disabilità HAQ L = leflunomide m = methotrexato p = placebo s = sulfasalazina

Manutenzione dell'effetto

Il miglioramento della funzione fisica dimostrata a 6 e 12 mesi è stato mantenuto in due anni. In quei pazienti continuano la terapia per un secondo anno è stato mantenuto questo miglioramento della funzione fisica misurata da HAQ e SF-36 (PC).

Informazioni sul paziente per Arava

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo:

• Del potenziale per il danno fetale se Arava viene assunta durante la gravidanza.
• Avvisare immediatamente il proprio operatore sanitario se si verifica una gravidanza o si sospetta.
• Utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ARAVA e fino a quando la concentrazione plasmatica di metabolita attivo (teriflunomide) viene verificata per essere inferiore a 0,02 mg/L [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Gravidanza Exposure Registry

C'è un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte ad Arava durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne infermieristiche di interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con Arava [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Reazioni cutanee gravi

Consiglia ai pazienti la possibilità di rare reazioni cutanee gravi. Chiedere ai pazienti di consultare tempestivamente cure mediche se sviluppano lesioni mucose di mucosa o ulcere cutanea.

Indagini

• Consiglio ai pazienti dei potenziali effetti epatotossici di Arava e della necessità di monitorare gli enzimi epatici. Chiedere ai pazienti di segnalare se sviluppano sintomi come insoliti dolori addominali o ittero.
• Consiglia ai pazienti che possono sviluppare un abbassamento della conta del sangue e dovrebbe avere un monitoraggio ematologico frequente. Ciò è particolarmente importante per i pazienti che ricevono altre terapia immunosoppressiva contemporaneamente a Arava che hanno recentemente interrotto tale terapia prima di iniziare il trattamento con Arava o che hanno avuto una storia di una significativa anomalia ematologica. Inserire i pazienti a segnalare prontamente se notano sintomi coerenti con la pancitopenia come le infezioni ricorrenti facili da lividi o sanguinanti di impulnezza o stanchezza insolita.
• Informare i pazienti sui segnali di avvertimento precoce della malattia polmonare interstiziale e chiedere loro di contattare prontamente il proprio medico se questi sintomi appaiono o peggiorano durante la terapia.