Altoprev

Descrizione per Altoprev

Le compresse di altoprev® lovastatina a rilascio prolungato contengono un agente che è il colesterolo isolato da una deformazione di una deformazione di Aspergillus . Dopo l'ingestione orale lovastatina che è un latino inattivo viene idrolizzato nella corrispondente forma β-idrossicide. Questo è un principale metabolita e inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di HMGCOA in mevalonato, che è una fase di limitazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

Lovastatina è [1 S-[1α (R*) 3α7β8β (2 S*4 S*) 8Aβ]]-123788A-HEXAHYDRO-37-Dimetil-8- [2- (tetrahydro-4-idrossi-6-oxo-2H-piran-2-iL) -1-naftalenil 2-metilbutiaato. La formula empirica di Lovastatina è C ₂₄ H ₃₆ O ₅ e il suo peso molecolare è 404,55. La sua formula strutturale è:

La lovastatina è una polvere cristallina non idroscopica bianca che è insolubile in acqua e con parsimonia solubile in etanolo metanolo e acetonitrile. solubile in etanolo metanolo e acetonitrile.

I tablet a rilascio prolungato di Altoprev® sono progettati per la somministrazione orale una volta al giorno e consegnano 20 mg 40 mg o 60 mg di lovastatina. Oltre al principio attivo lovastatina ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: acetiltributil citrato; anisole idrossi butilata; cera Candellila; acetato di cellulosa; Lo zucchero del pasticcone (contiene amido di mais); F d

Usi per Altoprev

Altoprev è indicato:

• Per ridurre il rischio di infarto miocardico angina e procedure di rivascolarizzazione coronarica negli adulti ad alto rischio per la malattia coronarica.
• In aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica negli adulti con malattia coronarica.
• In aggiunta alla dieta per ridurre LDL-C negli adulti con iperlipidemia primaria tra cui ipercolesterolemia familiare eterozigote (HEFH).

Dosaggio per altoprev

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

• Prendi Altoprev oralmente una volta al giorno la sera.
• Il dosaggio massimo consigliato di altoprev è di 60 mg per via orale una volta al giorno.
• Tavolette deglutibili intere. Non dividere la cotta o masticare le compresse a rilascio prolungato [vedi Farmacologia clinica ].
• Se come dose è mancato, prendi la dose mancata il più presto possibile. Non raddoppiare la dose successiva.
• Il dosaggio raccomandato di Altoprev dipende dall'indicazione di un paziente per il livello di LDLC di utilizzo e il rischio individuale per eventi cardiovascolari.
• Per i pazienti che richiedono una statina ad alta intensità o non sono in grado di raggiungere il proprio obiettivo LDL-C ricevendo Altoprev 60 mg al giorno prescrivere un trattamento alternativo di abbassamento LDL.
• Valutare LDL-C se clinicamente appropriato già 4 settimane dopo aver avviato Altoprev e regolare il dosaggio se necessario.

Dosaggio raccomandato nei pazienti adulti

La gamma di dosaggio consigliata di Altoprev è da 20 a 60 mg una volta al giorno di sera.

Dosaggio raccomandato in pazienti con compromissione renale

• In pazienti con grave compromissione renale [clearance della creatinina (CLCR) <30 mL/min] consider if the benefits of increasing the dosage above 20 mg daily outweighs the increased risk of myopathy E rhabdomyolysis [Vedere Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Non ci sono raccomandazioni di aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Modifiche al dosaggio dovute alle interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di altoprev con i seguenti farmaci richiede la modifica del dosaggio di altoprev [vedi Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ].

Pazienti che assumono danazolo diliasm dronedarone o verapamil

Non superare Altoprev 20 mg al giorno.

Pazienti che assumono amiodarone

Non superare Altoprev 40 mg al giorno.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Altoprev I tablet a rilascio prolungato sono disponibili come segue:

Archiviazione e maneggevolezza

Altoprev I tablet a rilascio prolungato sono forniti come segue:

Magazzinaggio

Conservare a 20-25 ° C (68-77 ° F) -Escursioni consentite a 15 ° C -30 ° C (59 ° F -86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Evita calore e umidità eccessivi.

Prodotto per: Covis Pharma Zug 6300 Svizzera. Revisionato: marzo 2024.

Effetti collaterali for Altoprev

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:

• Miopatia e rabdomiolisi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Miopatia necrotizzante immuno-mediata [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Disfunzione epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Aumento dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Reazioni avverse della sperimentazione clinica

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi clinici 467 pazienti sono stati trattati con Altoprev con un'esposizione media di circa 11,6 settimane. L'età media della popolazione era di 56 anni che il 43% della popolazione era femminile l'86% era bianco il 6% era nero o l'1% afroamericano era asiatico e il 7% erano altre razze [vedi Studi clinici ]. Adverse reactions occurring in ≥5% of patients in any treatment group are shown in Table 2 below.

Tabella 2. Reazioni avverse che si verificano ≥5% nei pazienti trattati con lovastatina da studi raggruppati

Altitudine nei test degli enzimi epatici

Nello studio AFCAPS/TEXCAPS 6605 pazienti sono stati trattati con lovastatina a rilascio immediato (n = 3304) o placebo (n = 3301). I pazienti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (> 3 volte ULN) per una mediana di 5,1 anni di follow-up non erano significativamente diversi tra i gruppi di release immediati e placebo lovastatina. Le transaminasi elevate hanno comportato l'interruzione di 6 (NULL,2%) pazienti dalla terapia nel gruppo a rilascio immediato di Lovastatina e 4 (NULL,1%) nel gruppo placebo.

Nello studio Excel l'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche per 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo 0,1% a 20 mg al giorno dello 0,9% a 40 mg al giorno e dell'1,5% a 80 mg al giorno in pazienti trattati con lovastatina immediata (non una dose approvata di altoprev) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Altoprev. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Scheletrico: Rhabdomiolisi della miopatia crampi muscolari. Ci sono stati rari segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.

Neurologico: Disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa l'alterazione della compromissione del gusto della paresi del movimento extra-oCular) tremore vertigini parestesia neuropatia periferica periferica periferica di paralisi dei disturbi psichici di ansia depressione.

Ci sono stati rari rapporti post di marketing di compromissione cognitiva (ad es. Confusione di compromissione della memoria dell'amnesia perdita di perdita di memoria) associati all'uso delle statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente non seri e reversibili alla sospensione delle statine con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno o anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). Ci sono stati rari segnalazioni di nuovi insorgenti o esacerbazione della miastenia grave, compresa la miastenia oculare e segnalazioni di recidiva quando è stata somministrata la stessa o una statina diversa.

Reazioni di ipersensibilità: Una sindrome di ipersensibilità apparente è stata riportata raramente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi angidema lupus sindrome eritematosa sindrome polimiaalgia reumatica dermatomitite vasculite vasculitis arifulite urthicite vasculitis vasculitis afri Febbre di fotosensibilità Filtra che si scarica la dispnea di necrolisi epidermica tossica eritema multiforme inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.

Gastrointestinale: Epatite da pancreatite, incluso l'epatite attiva cronica, il cambiamento di grasso di ittero colestatico nel fegato; e raramente cirrosi fulminante necrosi epatica ed epatoma; anoressia vomito insufficienza epatica fatale e non fatale.

Pelle : Alopecia prurito lichen planus. Sono stati segnalati una varietà di cambiamenti della pelle (ad es. Durnezza scolorimento dei noduli di pelle/mucosa.

Riproduttivo: Ginecomastia perdita di disfunzione erettile libido.

Occhio: Progressione di cataratta (opacità delle lenti) Ophtalmoplegia.

Anomalie di laboratorio: fosfatasi alcalina γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina; Anomalie della funzione tiroidea.

Respiratorio: malattia polmonare interstiziale.

Interazioni farmacologiche for Altoprev

Interazioni farmacologiche That Increase The Risk Of Miopatia e rabdomiolisi With Altoprev

Tabella 3 Include un elenco di farmaci che aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi se usati in concomitanza con Altoprev e istruzioni per prevenire o gestire loro [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Tabella 3: Interazioni farmacologiche that Increase the Risk of Myopathy E Rhabdomyolysis with Altoprev

Altoprev Effects on Other Farmacos

La tabella 4 presenta l'effetto di Altoprev su altri farmaci e istruzioni per prevenire o gestirli.

Tabella 4: Effetti Altoprev su altri farmaci

Avvertimenti per Altoprev

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Altoprev

Miopatia e rabdomiolisi

Altoprev may cause myopathy E rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria E rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis with statins including Altoprev.

Fattori di rischio per la miopatia

I fattori di rischio per la miopatia comprendono l'età di 65 anni o più non più controllati ipotiroidismo compromissione renale Concomitante uso concomitante con alcuni altri farmaci (tra cui altre terapie per abbassare i lipidi) e un dosaggio di altoprev più elevato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Passi per prevenire o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 con Altoprev è controindicato. Se è necessario un trattamento a breve termine con forti inibitori del CYP3A4, sospendere temporaneamente Altoprev durante la durata del forte trattamento degli inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante di altoprev con gemfibrozil o ciclosporina non è raccomandato [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Altoprev dosage modifications are recommended for patients taking amiodarone danazol diltiazem dronedarone E verapamil [Vedere Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Le dosi di modifica dei lipidi (> 1 grammo/giorno) di niacina fibrate colchicina e ranolazina possono anche aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi [vedi Interazioni farmacologiche ].

L'uso del succo di pompelmo non è raccomandato quando si prese Altoprev [vedi Interazioni farmacologiche ].

Interrompere l'altoprev se si verificano livelli CK marcatamente elevati o se la miopatia viene diagnosticata o sospettata. I sintomi muscolari e le elevazioni CK possono risolvere se Altoprev viene interrotto. Interrompere temporaneamente Altoprev nei pazienti che hanno avuto una condizione acuta o grave ad alto rischio di sviluppare insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi (ad esempio sepsi; shock; ipovolemia grave; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi endocrini metabolici o elettroliti;

Informare i pazienti del rischio di miopatia e rabdomiolisi quando si avvia o aumentano il dosaggio di Altoprev. Chiedere ai pazienti di segnalare prontamente qualsiasi dollanza o debolezza del dolore muscolare inspiegabile, in particolare se accompagnato da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) una miopatia autoimmune associata all'uso di statine, inclusi i rapporti di recidiva quando è stata somministrata la stessa o una diversa statina. L'imnm è caratterizzato da debolezza muscolare prossimale e dalla creatina chinasi sierica elevata che persistono nonostante l'interruzione del trattamento delle statine; Anticorpo anti-HMGCOA reduttasi positivo; Biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante; e miglioramento con agenti immunosoppressivi. Potrebbero essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessario un trattamento con agenti immunosoppressivi. Interrompere l'altoprev se si sospetta IMNM.

Disfunzione epatica

Si sono verificati aumenti delle transaminasi sieriche con altoprev [vedi Reazioni avverse ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms E resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Persistent increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1.9% of patients receiving Altoprev in clinical studies. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Altoprev. There have been rare post marketing reports of fatal E non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Altoprev.

I pazienti che consumano quantità sostanziali di alcol e/o hanno una storia di malattie epatiche possono essere a rischio aumentato di lesioni epatiche.

Prendi in considerazione il test degli enzimi epatici prima dell'inizio di Altoprev e quando clinicamente indicato in seguito. Altoprev è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica acuta o cirrosi decompensata [vedi Controindicazioni ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms E/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs promptly discontinue Altoprev.

Aumento dei livelli di glucosio sierico HbA1c e a digiuno

Sono stati riportati aumenti dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno con statine tra cui Altoprev. Ottimizza le misure dello stile di vita, tra cui l'esercizio fisico regolare mantenendo un peso corporeo sano e fare scelte alimentari sane.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In uno studio cancerogeno di 21 mesi su topi con lovastatina immediatamente a rilascio si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epatocellulari e adenomi in maschi e femmine a 500 mg/kg/giorno. Questa dose ha prodotto un'esposizione al farmaco plasmatico totale da 3 a 4 volte quella degli esseri umani, data la dose più alta raccomandata di lovastatina a rilascio immediato (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria HMG-CoA reductasi totale nel plasma estratto). Gli aumenti del tumore non sono stati osservati a 20 e 100 mg/kg/giorno che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte a quella degli umani alla dose a rilascio immediato di 80 mg/giorno. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine circa 4 volte l'esposizione al farmaco a rilascio immediato umano. [Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte, la dose umana (HD) su una base del peso corporeo mg/kg dei livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte più alti nei topi rispetto agli esseri umani dati 80 mg di lovastatina immediata a rilascio immediato.

C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non glandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte quella degli umani dati a rilascio immediato di lovastatina. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti esisteva una relazione di risposta alla dose positiva per la cancerogenicità epatocellulare nei maschi alle esposizioni di farmaci tra 2-7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg/die lovastatina a rilascio immediato (i dosi nei ratti erano 5 30 e 180 mg/kg/giorno).

Una maggiore incidenza di neoplasie tiroidei nei ratti sembra essere una risposta che è stata osservata con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid-and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid-and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid-and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità con il rilascio immediato di Lovastatina in un test di mutagene microbico usando ceppi mutanti di Salmonella tifimurium con o senza attivazione metabolica epatica di ratto o topo. Inoltre non è stata rilevata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro Saggio di eluizione alcalina usando gli epatociti di topo o uno studio di mutazione a cellule dei mammiferi V-79 in vitro Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o un in vivo Saggio di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del topo.

L'atrofia testicolare legata al farmaco ha ridotto la spermatogenesi la degenerazione spermatocitica e la formazione di cellule giganti sono state osservate nei cani a partire da 20 mg/kg/giorno 11 volte l'esposizione umana per superficie corporea (mg/m ² ) with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight 4 times human exposure by body surface area (mg/m ² ) Sebbene questo effetto non sia stato osservato in un successivo studio di fertilità quando questa stessa dose è stata somministrata per 11 settimane (l'intero ciclo di spermatogenesi compresa la maturazione epididimale). Nei ratti trattati con questa stessa inibitore della reduttasi a 180 mg/kg/giorno 29 volte l'esposizione umana per superficie corporea (mg/m ² ) È stata osservata la degenerazione seminiferi del tubulo (necrosi e perdita di epitelio spermatogeno). Non sono stati osservati cambiamenti microscopici nei testicoli dai ratti di entrambi gli studi. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Interrompere l'altoprev quando viene riconosciuta la gravidanza. In alternativa considerare le esigenze terapeutiche in corso del singolo paziente. Altoprev riduce la sintesi di colesterolo e forse altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo; Pertanto Altoprev può causare danni fetali quando somministrato a pazienti in gravidanza in base al meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Aterosclerosi is a chronic process E the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Quante volte prendere il citrato di magnesio

I dati disponibili provenienti da serie di casi e studi di coorte osservazionale prospettica e retrospettiva per decenni di utilizzo con le statine nelle donne in gravidanza non hanno identificato un rischio associato al farmaco di gravi malformazioni congenite. I dati pubblicati da studi di coorte osservazionale prospettica e retrospettiva con uso di lovastatina nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare se esiste un rischio di aborto spontaneo associato al farmaco (vedi Dati ). Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi ratti in gravidanza o conigli somministrati oralmente lovastatina a dosi che hanno provocato un massimo di 25 5 e 4 volte l'esposizione umana alla massima dose umana di 80 mg lovastatina a lease immediate in base alla superficie corporea (Mg/M ² ) (Vedere Dati ).

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati umani

Uno studio di collegamento di coorte Medicaid su 1152 donne in gravidanza esposta alle statine rispetto ai controlli 886996 non ha trovato un significativo effetto teratogenico dall'uso materno delle statine nel primo trimestre di gravidanza dopo l'adattamento per potenziali confondenti, inclusi il diabete materno di diabete mellito di ipertensione dell'ipertensione dell'ipertensione dell'ipertensione di ipertensione. Il rischio relativo di malformazioni congenite tra il gruppo con uso di statine e il gruppo senza uso di statine nel primo trimestre è stato di 1,07 (intervallo di confidenza al 95% da 0,85 a 1,37) dopo aver controllato per i confondenti, in particolare il diabete mellito pre-esistente. Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi in ​​nessuna delle malformazioni specifiche per gli organi valutate dopo la contabilità per i confondenti. Nella maggior parte delle gravidanze il trattamento delle statine è stato avviato prima della gravidanza ed è stato interrotto ad un certo punto nel primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza. Le limitazioni dello studio includono la dipendenza dalla codifica del medico per definire la presenza di una malformazione mancanza di controllo per alcuni confondenti come l'uso dell'indice di massa corporea dell'erogazione di prescrizione come verifica per l'uso di una statina e la mancanza di informazioni sulle nascite non vivaci.

ostello della gioventù Londra

Dati sugli animali

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi orali di gavage di 100 200 400 800 mg/kg/giorno di lovastatina dai giorni di gestazione da 6 a 20 durante il periodo di organogenesi sono stati osservati pesi del corpo fetale ridotti a tutte le dosi e la superficie scheletrica basata sulla superficie di massima in base a una superficie mg/m di superficie mG/ ² ).

Nei topi in gravidanza somministrati dosi di gavage orali di 8 80 800 mg/kg/giorno di lovastatina dai giorni di gestazione da 6 a 15 durante il periodo di organogenesi sono stati osservati pesi corporei fetali ridotti a 5 e 50 mg di massimolette di alimentazione da 800 mg. (Mg/m ² ).

Nei conigli incinti somministrati una dose di gavage orale di 15 mg/kg/giorno di lovastatina dai giorni di gestazione da 6 a 18 durante il periodo di organogenesi non sono stati osservati effetti teratogeni. Le dosi erano 4 volte la dose umana massima a rilascio immediato di 80 mg/giorno della dose umana in base alla superficie corporea (mg/m ² ).

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi di gavage orali di 2 20 200 mg/kg/giorno Lovastatina mediante gavage orale dal giorno di gestazione 15 fino al giorno di allattamento 21 (svezzamento) Aumento della mortalità di prole è stata osservata ≥20 mg/kg/giorno di sviluppo e sono stati osservati i ritardi umani di massima a giorno di sviluppo ≥20 mg/giorno dose in base alla superficie corporea (mg/m ² ).

Lattazione

Riepilogo del rischio

There is no information about the presence of lovastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including Altoprev decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

A causa del potenziale di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno basato sul meccanismo d'azione consiglia ai pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con altoprev [vedi Gravidanza E Farmacologia clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Altoprev non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Dei 467 pazienti che hanno ricevuto Altoprev negli studi clinici il 18% avevano 65 anni di età pari o più. Negli studi clinici condotti con lovastatina a rilascio immediato (Excel e AFCAPS/TEXCAPS) 21% (3094/14850) dei pazienti avevano ≥65 anni. Negli studi farmacocinetici con lovastatina immediatamente a rilascio il livello plasmatico di HMG-COA reduttasi, l'attività inibitoria si è dimostrata circa il 45% in più nei pazienti anziani tra 70-78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni [vedi Farmacologia clinica ].

L'età avanzata (≥65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia e la rabdomiolisi associata ad Altoprev. La selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta riconoscendo la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di miopatia. Monitorare i pazienti geriatrici che ricevono Altoprev per un aumentato rischio di miopatia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Compromissione renale

In uno studio di pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte più alte rispetto a quelle dei volontari sani.

La compromissione renale è un fattore di rischio per la miopatia e la rabdomiolisi. Monitorare tutti i pazienti con compromissione renale per lo sviluppo della miopatia. Nei pazienti con grave compromissione renale considera se i benefici dell'aumento del dosaggio superiore a 20 mg al giorno superano l'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi [vedi Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Altoprev is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis [Vedere Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni per overdose per Altoprev

Non sono noti antidoti specifici per Altoprev. In caso di overdose di altoprev, considera di contattare la linea di aiuto del veleno (1-800-222-1222) o un tossicologo medico per ulteriori raccomandazioni di gestione del sovradosaggio.

Controindicazioni per Altoprev

Altoprev is contraindicated in the following conditions:

• Concomitante somministrazione di forti inibitori del CYP3A ed eritromicina [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Insufficienza epatica acuta o cirrosi decompensata [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Ipersensibilità a lovastatina o qualsiasi eccipiente ad Altoprev. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi angioedema e sindrome di Stevens-Johnson [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Altoprev

Meccanismo d'azione

Lovastatin è un profarmata di lattone che è idrolizzato in vivo Alla sua β-idrossicida attivo forma un inibitore di HMG-CoA reduttasi l'enzima limitante la velocità che converte HMG-CoA in mevalonate un precursore del colesterolo.

Farmacodinamica

L'inibizione di HMG-CoA reduttasi da parte della lovastatina accelera l'espressione dei recettori LDL seguiti dall'assorbimento di LDL-C dal sangue al fegato che porta a una diminuzione del plasma LDL-C e del colesterolo totale. L'inibizione sostenuta della sintesi del colesterolo nel fegato riduce anche i livelli di lipoproteine ​​molto bassa. La riduzione massima di LDL-C di Lovastatina è generalmente raggiunta di 4 settimane e successivamente viene mantenuta.

Farmacocinetica

Assorbimento

Uno studio farmacocinetico condotto con Altoprev ha comportato la misurazione delle concentrazioni sistemiche di acido di lovastatina (pro-droga) (farmaco attivo) e inibitori totali e attivi della HMG-CoA reduttasi. I parametri farmacocinetici in 12 soggetti con ipercolesterolemia a stato stazionario dopo 28 giorni di trattamento di Altoprev 40 mg sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5 altoprev ^® vs. Lovastatina a rilascio immediato (IR) (parametri farmacocinetici allo stato stazionario al giorno 28)

Le proprietà estese a rilascio di altoprev sono caratterizzate da una fase di assorbimento prolungata che si traduce in un TMAX più lungo e un CMAX inferiore per la lovastatina (pro-droga) e il suo principale acido di lovastatina metabolitico rispetto all'elemento immediato della lovastatina.

Alla dose di 40 mg la biodisponibilità di lovastatina (pro-droga) misurata dall'AUC0-24HR era maggiore per Altoprev rispetto alla release immediata di Lovastatina (come misurato da un test chimico) mentre la biodisponibilità di una ridotta-ridotta è stata una ridotta-azionaria per una ridotta-azionaria per elogio e la biodisponibilità per una ridotta e ridotta da una biodisponibilità per una negligenza).

Altoprev appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Effetto del cibo

Quando altoprev fu somministrato dopo un pasto, le concentrazioni plasmatiche di lovastatina e acido di lovastatina erano circa 0,5 - 0,6 volte quelle trovate quando Altoprev veniva somministrato nello stato di digiuno indicando che il cibo diminuisce la biodisponibilità di Altoprev. C'era un'associazione tra la biodisponibilità di Altoprev e il dosaggio dopo i pasti. La biodisponibilità è stata ridotta nelle seguenti condizioni (da una maggiore biodisponibilità alla biodisponibilità inferiore) nel seguente ordine: in condizioni di digiuno durante la notte prima di coricarsi con cena e con una colazione ad alto grasso. In uno studio di gruppo parallelo randomizzato multicentrico, i pazienti sono stati somministrati 40 mg di Altoprev in tre volte diversi; prima di colazione dopo cena e prima di coricarsi. Sebbene non vi fosse alcuna differenza statistica nell'entità del cambiamento lipidico tra i tre gruppi, vi era una riduzione numericamente maggiore di LDL-C e TG e un aumento di HDL-C quando Altoprev veniva somministrato prima di coricarsi. I risultati di questo studio sono visualizzati nella Tabella 6.

Tabella 6 ALTOPREV 40 mg (minimi quadrati media variazioni percentuali dal basale all'endpoint a 4 settimane di trattamento*)

Distribuzione

Sia la lovastatina che il suo metabolita β-idrossiacide sono altamente legati (> 95%) alle proteine ​​plasmatiche umane. Studi sugli animali hanno dimostrato che la lovastatina attraversa le barriere del sangue e della placenta.

Eliminazione

Metabolismo

Lovastatina è un latino che è prontamente idrolizzato in vivo al corrispondente β-idrossicido un inibitore di HMG-CoA reduttasi. L'inibizione della HMG-COA reduttasi è la base per un test negli studi farmacocinetici dei metaboliti β-idrossicidi (inibitori attivi) e in seguito all'idrolisi di base attiva più inibitori latenti (inibitori totali) nel plasma dopo la somministrazione di lovastatina.

I principali metaboliti attivi presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacide di Lovastatina il suo derivato 6'idrossy e due metaboliti aggiuntivi.

Escrezione

In uno studio monodosaggio con altoprev, le quantità di lovastatina e acido di lovastatina escrete nelle urine erano al di sotto del limite inferiore di quantificazione del dosaggio (NULL,0 ng/ml) indicando che l'escrezione trascurabile di Altoprev si verifica attraverso il rene.

La lovastatina subisce un'ampia estrazione di primo passaggio nel fegato il suo sito di azione primario con la successiva escrezione di equivalenti di droga nella bile.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

In uno studio con lovastatina a rilascio immediato che includeva 16 pazienti anziani tra 70 e 78 anni che hanno ricevuto lovastatina a rilascio immediato 80 mg/die (non una dose approvata di altoprev) [vedi Dosaggio e amministrazione ] Il livello plasmatico medio di attività inibitoria HMG-COA reduttasi è stato aumentato di circa il 45% rispetto a 18 pazienti tra 18-30 anni [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti maschi e femmine

In uno studio farmacocinetico a dose singola con Altoprev non c'erano differenze statisticamente significative nei parametri farmacocinetici tra maschi (n = 12) e femmine (n = 10) sebbene l'esposizione tendesse ad essere più alta nei maschi rispetto alle femmine.

Compromissione renale

In uno studio di pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte più alte rispetto a quelle dei volontari sani.

Farmaco Interaction Studies

Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria HMG-CoA reduttasi nel plasma. I forti inibitori del CYP3A possono aumentare i livelli plasmatici di attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia [vedi Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ].

Lovastatin è un substrato per il CYP3A4 [vedi Interazioni farmacologiche ]. Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A E can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study1 10 subjects consumed 200 mL of double-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days E an additional 200 mL double-strength grapefruit juice together with E 30 E 90 minutes following a single dose of 80 mg lovastatin on the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in mean increases in the concentration of lovastatin E its betahydroxyacid metabolite (as measured by the area under the concentration-time curve) of 15-fold E 5-fold respectively (as measured using a chemical assay – liquid chromatography/tEem mass spectrometry). In a second study 15 subjects consumed one 8 oz glass of single-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water) with breakfast for 3 consecutive days E a single dose of 40 mg lovastatin in the evening of the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active E total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) E after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34fold E 1.36-fold respectively E of lovastatin E its β-hydroxyacid metabolite (measured using a chemical assay – liquid chromatography/tEem mass spectrometry) of 1.94-fold E 1.57-fold respectively. L'effetto delle quantità di succo di pompelmo tra quelle utilizzate in questi due studi sulla farmacocinetica di Lovastatin non è stato studiato.

Tabella 7 L'effetto di altri farmaci sull'esposizione alla lovastatina quando entrambi sono stati co-somministrati

Digossina

Nei pazienti con ipercolesterolemia la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha comportato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.

Agenti ipoglicemici orali

Negli studi farmacocinetici sull'elemento immediato della lovastatina in pazienti diabetici non insulinici ipercolesterolemici non vi è stata alcuna interazione farmacologica con glipizide o con clorpropamide.

Studi clinici

Iperlipidemia primaria negli adulti

Altoprev has been shown to reduce Total-C LDL-C E Tg E increase HDL-C in patients with hyperlipidemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment E the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

In una prova in doppio cieco controllata da placebo multicentrica di 12 settimane nei maschi e nelle femmine adulti di età compresa tra 21 e 70 anni con iperlipidemia primaria una volta che la somministrazione quotidiana di Altoprev da 20 a 60 mg la sera è stata confrontata con il placebo. Altoprev ha prodotto riduzioni relative alla dose in LDLC e Total-C. I cambiamenti lipidici con il trattamento Altoprev in questa sperimentazione dal basale all'endpoint sono visualizzati nella Tabella 8.

Tabella 8 Altoprev vs. placebo (variazione percentuale media dal basale dopo 12 settimane)*

L'intervallo di risposte LDL-C è rappresentata graficamente nella figura seguente (Figura 2):

Figura 2 ALTOPREV vs. Placebo LDL-C Percent Cambia dal basale dopo 12 settimane

La distribuzione delle risposte LDL-C è rappresentata graficamente dai grafici a box nella Figura 2. La linea di fondo della casella rappresenta il 25 ° percentile e la linea superiore il 75 ° percentile. La linea orizzontale nella scatola rappresenta la mediana e l'area grigia è l'intervallo di confidenza al 95% per la mediana. La gamma di risposte è rappresentata dalle code e dai valori anomali.

Valutazione clinica ampliata dello studio di rilascio immediato di Lovastatin (Excel)

La release immediata di Lovastatina è stata confrontata con il placebo in 8245 pazienti con iperlipidemia [totale-C 240 a 300 mg/dl LDL-C> 160 mg/dL] nello studio di Excel di 48 settimane di 48 settimane in doppio cieco randomizzato. Tutti i cambiamenti nelle misurazioni lipidiche (vedi Tabella 9) osservate nei pazienti somministrati a rilascio immediato di lovastatina sono stati correlati alla dose e significativamente diversi dal placebo (p≤0,001). Questi risultati sono stati sostenuti durante lo studio.

Tabella 9 Lovastatina a rilascio immediato (IR) vs. placebo (variazione percentuale rispetto ai valori di media basale tra le settimane 12 e 48)

Ipercolesterolemia familiare eterozigote negli adulti

Lovastatin a rilascio immediato has been shown to be effective in reducing Total-C E LDL-C in heterozygous familial E non-familial forms of primary hypercholesterolemia. A response was seen within 2 weeks E the maximum response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy.

Prevenzione della malattia coronarica

Lo studio di prevenzione dell'Aterosclerosi coronarica Air Force/Texas (AFCAPS/TEXCAPS) uno studio di prevenzione primario randomizzato in doppio cieco controllato da placebo ha dimostrato che il trattamento con lovastatina a rilascio immediato ha ridotto il tasso di eventi coronarici acuti di follow-up. I partecipanti erano maschi (di età compresa tra 45 e 73) e femmine (di età compresa tra 55 e 73) senza malattie cardiovascolari sintomatiche con media da media a moderatamente elevata e LDL-C al di sotto della media HDL-C e che erano ad alto rischio in base a un elevato totale C/HDL-C. Oltre all'età del 63% dei partecipanti aveva almeno un altro fattore di rischio (Baseline HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking E diabetes).

AFCAPS/Texcaps iscritti 6605 partecipanti (5608 maschi 997 femmine) in base ai seguenti criteri di ingresso lipidico: intervallo totale-C da 180 a 264 mg/dl LDL-C intervallo da 130 a 190 mg/dL HDL di ≤45 mg/dl per maschi e ≤47 mg/dl per femmina e tg di ≤400 mg/dl HDL-C di ≤45 mg/dl per maschi e ≤47 mg/dl per femmina e tg di ≤400 mg/dl di ≤400 mg/dl-c di ≤45 mg/dl per maschi e ≤47 mg/dl per femmina e tg di ≤400 mg/dl di ≤400 mg/dl-c di ≤45 mg/dl per maschi e ≤47 mg/dl per femmina e tg di ≤400 mg/dl di ≤400 mg/dl di it I partecipanti sono stati trattati con cure standard tra cui dieta e lovastatina a rilascio immediato da 20 mg a 40 mg al giorno (n = 3304) o placebo (n = 3301). Circa il 50% dei partecipanti trattati con lovastatina a rilascio immediato è stato titolato a 40 mg al giorno quando il loro LDL-C è rimasto> 110 mg/dL alla dose iniziale di 20 mg.

Lovastatin a rilascio immediato reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 3). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) E of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across males E females smokers E non-smokers hypertensives E non-hypertensives E older E younger participants. Participants with ≥2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) E coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Figura 3 eventi coronarici principali acuti (endpoint primario)

Aterosclerosi

Nella sperimentazione di intervento coronarico canadese aterosclerosi (CCAIT) l'effetto della terapia con il rilascio immediato di Lovastatina sull'aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica nei pazienti iperlipidemici. In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato i pazienti sono stati trattati con misure convenzionali (di solito dieta e 325 mg di aspirina a giorni alterni) e lovastatina a rilascio immediato da 20 mg a 80 mg al giorno o placebo (la dose di 80 mg non è approvata per Altoprev [vedi Dosaggio e amministrazione ]). Gli angiogrammi sono stati valutati al basale e a due anni dall'angiografia coronarica quantitativa computerizzata (QCA). La release immediata di Lovastatina ha rallentato significativamente la progressione delle lesioni misurate dalla variazione media per paziente nel diametro del lume minimo (endpoint primario) e nella stenosi del diametro percentuale e ha ridotto le proporzioni dei pazienti classificati con la progressione della malattia (33% vs. 50%) e con nuove lesioni (16% vs. 32%).

Informazioni sul paziente per Altoprev

Miopatia e rabdomiolisi

Consiglia ai pazienti che Altoprev può causare miopatia e rabdomiolisi. Informare i pazienti che il rischio viene anche aumentato quando si assumono determinati tipi di farmaci o consumi il succo di pompelmo e dovrebbero discutere di tutti i farmaci sia da prescrizione che da banco con il proprio operatore sanitario. Istruire i pazienti a segnalare prontamente qualsiasi doverenza o debolezza del dolore muscolare inspiegabile, in particolare se accompagnato da malessere o febbre [vedi Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ].

Disfunzione epatica

Informare i pazienti che Altoprev può causare aumenti degli enzimi epatici e possibilmente insufficienza epatica. Consiglia ai pazienti di segnalare prontamente l'anoressia dell'affaticamento destra a disagio addominale Urina scura o l'ittero [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Aumento dei livelli di glucosio sierico HbA1c e a digiuno

Informare i pazienti che aumentano i livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno possono verificarsi con Altoprev. Incoraggia i pazienti a ottimizzare le misure di stile di vita, tra cui l'esercizio fisico regolare mantenendo un peso corporeo sano e fare scelte alimentari sane [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Gravidanza

Consiglia ai pazienti in gravidanza e ai pazienti che possono rimanere incinta del potenziale rischio per un feto. Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta per discutere se Altoprev dovrebbe essere sospeso [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia ai pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con altoprev [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dose persa

Istruire i pazienti a prendere Altoprev solo come prescritto. Se viene persa una dose, dovrebbe essere presa il prima possibile. Consiglia ai pazienti di non raddoppiare la loro prossima dose.