Activella

AVVERTIMENTO

Disturbi cardiovascolari carcinoma endometriale del carcinoma mammario e probabile demenza

Terapia di estrogeni più progestinici

Effetti collaterali Lipitor Atorvastatina 40 mg

Disturbi cardiovascolari e probabile demenza

L'estrogeno più la terapia progestinica non deve essere utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o della demenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

L'estrogeno dell'Iniziativa per la salute delle donne (WHI) più sostanza di progestinico ha riportato maggiori rischi di trombosi vena profonda (DVT) ictus polmonare (PE) ictus e infarto del miocardio (MI) in postmenopausa (NULL,65 mg] [0.65.. acetato (MPA) [2,5 mg] rispetto al placebo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Lo studio WHI Memory Study (Whims) Estrogeno più Progestin Studio ausiliario del WHI ha riportato un aumentato rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne in postmenopausa di età pari o superiore a 4 anni di trattamento con CE quotidiano (NULL,625 mg) combinati con MPA (NULL,5 mg) rispetto al placebo. Non è noto se questa scoperta si applichi alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Tumore al seno

Il sottostudio WHI Esttrogen Plus Progestin ha anche dimostrato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

In assenza di dati comparabili questi rischi dovrebbero essere simili per altre dosi di CE e MPA e altre combinazioni e forme di dosaggio di estrogeni e progestinici.

Gli estrogeni con o senza progestinici dovrebbero essere prescritti alle dosi più basse efficaci e per la durata più breve coerenti con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna.

Terapia con estrogeni

Cancro endometriale

Vi è un aumentato rischio di cancro endometriale in una donna con un utero che usa estrogeni non opposti. È stato dimostrato che l'aggiunta di una progestinico alla terapia con estrogeni riduce il rischio di iperplasia endometriale che può essere un precursore del carcinoma endometriale. Misure diagnostiche adeguate tra cui campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato dovrebbe essere intrapreso per escludere la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Disturbi cardiovascolari e probabile demenza

La terapia con estrogeni non deve essere utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o della demenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Il sottostudio al solo estrogeno WHI ha riportato aumentati rischi di ictus e TVT nelle donne postmenopausa (da 50 a 79 anni) durante 7,1 anni di trattamento con CE orale quotidiano (NULL,625 mg), aloni rispetto al placebo [vedi il placebo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

I capricci lo studio accessorio per estrogeni sul WHI hanno riportato un aumento del rischio di sviluppare probabili demenza nelle donne in postmenopausa di età pari o superiore a 5,2 anni di trattamento con CE giornaliero (NULL,625 mg), aloni rispetto al placebo. Non è noto se questa scoperta si applichi alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

In assenza di dati comparabili questi rischi dovrebbero essere considerati simili per altre dosi di CE e altre forme di dosaggio di estrogeni.

Gli estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alle dosi più basse efficaci e alla durata più breve coerenti con il trattamento.

Descrizione per Activella

Activella 1 mg/0,5 mg è una singola compressa per la somministrazione orale contenente 1 mg di estradiolo e 0,5 mg di acetato di norethindrone e i seguenti eccipienti: amido di lattosio monoidrato (mais) Talco copovidone STEARATE STEARATE STEARATE STEARATE IPROMELLOSE e TRIACETINE.

Activella 0,5 mg/0,1 mg è una singola compressa per la somministrazione orale contenente 0,5 mg di estradiolo e 0,1 mg di acetato di noretintrone e i seguenti eccipienti: amido di lattosio monoidrato (mais) idrossipropilcellulosio stevearato ipromellosio e triacotina.

Estradiolo (e ₂ ) un estrogeno è una polvere cristallina bianca o quasi bianca. Il suo nome chimico è estra-1 3 5 (10) tride-3 17β-diolo emiidrato con la formula empirica di c ₁₈ H ₂₄ O ₂ ½ h ₂ O e un peso molecolare di 281,4. La formula strutturale di E ₂ è il seguente:

Norethindrone acetato (neta) Una progestin è una polvere cristallina bianca o giallastra. Il suo nome chimico è 17β-acetoxy-19-nor-17α -pregn-4-en-20-yn-3-one con la formula empirica di c ₂₂ H ₂₈ O ₃ E molecular weight of 340.5. The structural formula of NETA è il seguente:

Usi per Activella

Activella è indicato per:

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa

Limitazione dell'uso

Quando si prescrive esclusivamente per il trattamento di sintomi da moderati a gravi dell'atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa, considera prima l'uso di prodotti vaginali topici.

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausa

Limitazione dell'uso

Quando si prescrive esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausa, considera prima l'uso di farmaci non estrogeni. Considera la terapia estrogenica solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi.

Dosaggio per Activella

Utilizzare estrogeni o in combinazione con un progestinico alla dose più bassa efficace e la durata più breve coerente con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna. Rivalutare periodicamente le donne postmenopausa come clinicamente appropriate per determinare se il trattamento è ancora necessario.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Prendi una singola compressa di Activella per via orale una volta al giorno per il trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa

Prendi una singola compressa di Activella per via orale una volta al giorno per il trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa.

• Activella 1 mg/0,5 mg

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausa

Prendi un singolo tablet Activella per via orale una volta al giorno per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausa.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Activella è disponibile in due punti di forza:

• Activella 1 mg/ 0.5 mg contains 1 mg of estradiol E 0.5 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALH on the one side E plain on the other side.
• Activella 0.5 mg/ 0.1 mg contains 0.5 mg of estradiol E 0.1 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALL on the one side E plain on the other side.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tablets 1 mg/0.5 mg sono disponibili come tavolette bianche rotonde di Biconvex con rivestimento a pellicola debossato con ALH da un lato e semplice dall'altra parte. ( Ndc 60846-232-01). Viene fornito come 28 tablet in un pacchetto di blister un pacchetto di blister per cartone.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tablets 0.5 mg/0.1 mg sono disponibili come tavolette bianche rotonde di Biconvex con rivestimento a pellicola debossato con tutti da un lato e semplice dall'altra parte. ( Ndc 60846-231-01). Viene fornito come 28 tablet in un pacchetto di blister un pacchetto di blister per cartone.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare in un luogo asciutto protetto dalla luce. Conservare le escursioni da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Distribuito da: Amneal Specialty A Division of Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater NJ 08807. Revisionato: nov 2023

Effetti collaterali for Activella

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Disturbi cardiovascolari [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Neoplasie maligne [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse riportate con Activella 1 mg/0,5 mg da parte degli investigatori durante gli studi clinici, indipendentemente dalla valutazione della causalità, sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: tutte le reazioni avverse emergenti dal trattamento indipendentemente dalla relazione riportata a una frequenza di ≥ 5 percento con Activella 1 mg/0,5 mg

Le reazioni avverse riportate con Activella 0,5 mg/0,1 mg da parte degli investigatori durante gli studi clinici, indipendentemente dalla valutazione della causalità, sono mostrate nella Tabella 2.

Tabella 2: Tutte le reazioni avverse emergenti dal trattamento indipendentemente dalla relazione riportata a una frequenza di ≥ 5 percento con Activella 0,5 mg/0,1 mg <

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Activella. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Sistema genitourinario

Cambiamenti nel modello di sanguinamento vaginale e sanguinamento o flusso di astinenza anormale; sanguinamento innovativo; spotting; Dismenorrhea aumenta di dimensioni dei leiomiomati uterini; vaginite compresa la candidosi vaginale; variazione della quantità di secrezione cervicale; cambiamenti nell'ectropion cervicale; Sindrome pre-mestruale; Sindrome da cistite simile a una cistite; Cancro ovarico; iperplasia endometriale; Cancro endometriale.

Seno

Galacorrhea di ampliamento della tenerezza ingrandimento del dolore; cambiamenti al seno fibrocistici; tumore al seno.

Cardiovascolare

Trombosi venosa profonda e superficiale; embolia polmonare; tromboflebitis; ictus di infarto miocardico; Aumento della pressione sanguigna.

Gastrointestinale

Nausea vomito; changes in appetite; cholestatic jaundice ; abdominal pain/cramps flatulence gonfiore; increased incidence of malattia della cistifellea E pancreatitis.

Pelle

Chloasma o melasma che può persistere quando la droga viene interrotta; Eritema multiforme; Eritema nodoso; Eruzione emorragica; perdita di capelli del cuoio capelluto; Seborrhea; irsutismo; prurito; eruzione cutanea; prurito.

Occhi

Intolleranza alla trombosi vascolare retinica per le lenti a contatto.

Sistema nervoso centrale

Mal di testa; migraine; dizziness; mental depression; chorea; insomnia; nervousness; mood disturbances; irritability; exacerbation of epilepsy; demenza.

Varie

Aumentare o diminuire il peso; edema; Crampi alle gambe; cambiamenti nella libido; fatica; esacerbazione dell'asma; aumento dei trigliceridi; ipersensibilità; Reazioni anafilattoidi/anafilattiche.

Interazioni farmacologiche for Activella

La co-somministrazione di estradiolo con norethindrone acetato non ha suscitato alcuna influenza apparente sulla farmacocinetica del noretintrone acetato. Allo stesso modo non è stata trovata alcuna interazione rilevante di norethindrone acetato sulla farmacocinetica dell'estradiolo nell'intervallo di dose neta studiato in uno studio a dose singola.

Estradiolo

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono colpire il metabolismo del farmaco per estrogeni. Gli induttori di CYP3A4 come le preparazioni di San Giovanni (Hypericum perforatum) di carbamazepina e rifampina possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni che probabilmente provocano una diminuzione degli effetti terapeutici e/o delle variazioni del profilo di sanguinamento uterino. Gli inibitori di CYP3A4 come l'eritromicina chialitromicina ketoconazolo itraconazolo ritonavir e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e provocare reazioni avverse.

Norethindrone acetato

I farmaci o i prodotti a base di erbe che inducono o inibiscono gli enzimi P-450 del citocromo tra cui il CYP3A4 possono ridurre o aumentare le concentrazioni sieriche di noretintrone.

Avvertimenti per Activella

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Activella

Cardiovascolare Disorders

Sono riportati un aumento dei rischi di ictus PE DVT e MI con estrogeni più terapia progestinica. Sono riportati un aumento dei rischi di ictus e DVT con terapia con estrogeni. Interrompere immediatamente gli estrogeni con o senza terapia progestinica se uno di questi si verifica o si sospetta.

Gestire in modo appropriato tutti i fattori di rischio per le malattie vascolari arteriose (ad esempio il diabete di ipertensione mellito tabacco utilizzare ipercolesterolemia e obesità) e/o tromboembolismo venoso (TEV) (ad esempio storia personale o storia familiare di obesità VTE e lupus erytematosus).

Colpo

The WHI estrogen plus progestin substudy reported a statistically significant increased risk of stroke in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women in the same age group receiving placebo (33 versus 25 strokes per 10000 women-years) [see Studi clinici ]. The increase in risk was demonstrated after the first year E persisted. ¹ Interrompere immediatamente gli estrogeni con o senza terapia progestinica se si verifica un ictus o si sospetta.

Il sottostudio al solo estrogeno WHI ha riportato un aumento statisticamente significativo di ictus nelle donne da 50 a 79 anni di età che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto alle donne nella stessa fascia di età che ricevono placebo (45 contro 33 frotte per 10000 donne rispettivamente). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno 1 e persisteva [vedi Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a colpo occurs or is suspected.

Le analisi dei sottogruppi di donne da 50 a 59 anni non suggeriscono alcun rischio maggiore di ictus per quelle donne che ricevono CE (NULL,625 mg) -alone rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10000 donne anni). ¹

Malattia coronarica

Il sottostudio di Progestin WHI Estrogen Plus ha riportato un aumentato rischio (non statisticamente significativo) degli eventi della malattia coronarica (CHD) (definiti come MI silenziosa non fatale MI o morte della CHD) in quelle donne che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (41 contro 34 per 10000 anni). ¹ Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e una tendenza alla riduzione del rischio relativo è stata riportata negli anni da 2 a 5 [vedi Studi clinici ].

Il sottostudio Strogeno-Strogeno WHI non ha riportato alcun effetto complessivo sugli eventi della CHD nelle donne che ricevono estrogeni rispetto al placebo ² [Vedere Studi clinici ].

Analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni, che erano meno di 10 anni da quando la menopausa suggerisce una riduzione (non statisticamente significativa) negli eventi CHD in quelle donne che ricevevano quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto al placebo (8 contro 16 per 10000 anni da donna). ¹

Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2763) di età media 66,7 anni in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare (cuore ed estrogeni/progestinici di sostituzione di una media di 40 anni. degli eventi CHD nelle donne in postmenopausa con CHD consolidato. Donne nel gruppo MPA di CE Plus e il gruppo placebo nella sua hers II e nel complesso.

Tromboembolismo venoso

Il sottostudio Progestin WHI Extrogen Plus ha riportato un tasso statisticamente significativo di 2 volte più significativo di TEV (DVT e PE) nelle donne che ricevono CE giornaliere (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (35 contro 17 per 10000 donne anni). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per DVT (26 contro 13 per 10000 donne-anni) che per PE (18 contro 8 per 10000 donne-anni). L'aumento del rischio VTE è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva ³ [Vedere Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Nel sottostudio di aloni estrogeni WI il rischio di TEV è stato aumentato per le donne che hanno ricevuto quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto al placebo (30 contro 22 per 10000 donne anni) sebbene solo l'aumento del rischio di TVT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 10000 anni). L'aumento del rischio VTE è stato dimostrato durante i primi 2 anni ⁴ [Vedere Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Se fattibile interrompere gli estrogeni almeno 4-6 settimane prima dell'intervento del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante i periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Tumore al seno

Dopo un follow-up medio di 5,6 anni il sottostudio WHI di CE giornaliero (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) ha riportato un aumentato rischio di cancro al seno invasivo nelle donne che hanno assunto MPA quotidiano CE più rispetto al placebo.

In questo sottostudio precedente l'uso di estrogeni o estrogeni più la terapia progestinica è stato riportato dal 26 percento delle donne. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era di 1,24 e il rischio assoluto era di 41 contro 33 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato un uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto era di 46 contro 25 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato un uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle stesse tumori invasivi invasivi invasivi erano più grandi avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e sono stati diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il grado istologico del sottotipo e lo stato del recettore ormonale non differivano tra i gruppi ⁵ [Vedere Studi clinici ].

Il sottostudio WHI del quotidiano CE (NULL,625 mg) -alone ha fornito informazioni sul carcinoma mammario nei consumatori di estrogeni. Nel sottostudio WHI estrogeno-alone dopo un follow-up medio di 7,1 anni al giorno il CE-alone non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80] rispetto al placebo ⁶ [Vedere Studi clinici ].

Coerentemente con gli studi osservazionali degli studi clinici WI hanno anche riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario con estrogeni più terapia progestinica e un aumento minore del rischio di carcinoma mammario con terapia con estrogeni dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con durata dell'uso e sembrava tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l'interruzione). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di carcinoma mammario era maggiore e divenne evidente in precedenza con gli estrogeni più la terapia progestinica rispetto alla terapia con estrogeni. Questi studi non hanno generalmente trovato una variazione significativa nel rischio di carcinoma mammario tra le diverse dosi o le percorsi di somministrazione delle combinazioni di progestiniche.

È stato riportato che l'uso di estrogeni e estrogeni più la terapia progestinica provoca un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

In uno studio di un anno tra 1176 donne che hanno ricevuto estradiolo 1 mg senza opposizione o una combinazione di 1 mg di estradiolo più una delle tre diverse dosi di neta (NULL,1 0,25 0,5 mg) sono stati diagnosticati sette nuovi casi di carcinoma mammario tra il gruppo di 294 persone che si sono verificate tra il gruppo tra il gruppo di 295 donne trattate con Activalla 1 mg/0,5 mg e due estradiolo/0,1 mg neta.

Tutte le donne dovrebbero ricevere esami al seno annuali da un operatore sanitario e eseguire autoesaminazioni mensili per il seno. Inoltre, gli esami di mammografia dovrebbero essere programmati in base ai fattori di rischio dell'età del paziente e ai risultati della mammografia precedenti.

Cancro endometriale

È stato riportato un aumentato rischio di carcinoma endometriale con l'uso di terapia estrogenica non opposta in una donna con un utero. Il rischio di carcinoma endometriale riportato tra i consumatori di estrogeni non opposti è di circa 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utilizzatori e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra alcun rischio significativo associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra essere associato a un uso prolungato con maggiori rischi da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. Questo rischio ha dimostrato di persistere per almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

La sorveglianza clinica di tutte le donne che utilizzano estrogeni o estrogeni più la terapia progestinica è importante. Eseguire adeguate misure diagnostiche tra cui campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato per escludere la malignità nelle donne postmenopausa con sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente non diagnosticato con eziologia sconosciuta.

Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali si traduca in un diverso profilo di rischio endometriale rispetto agli estrogeni sintetici della dose equivalente degli estrogeni. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico alla terapia degli estrogeni nelle donne in postmenopausa riduce il rischio di iperplasia endometriale che può essere un precursore del carcinoma endometriale.

L'iperplasia endometriale si è verificata ad un tasso di circa l'1 percento o meno con Activella in uno studio clinico.

Cancro ovarico

Il sottostudio CE Plus MPA di WI ha riferito che gli estrogeni più progestinici hanno aumentato il rischio di carcinoma ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo per il carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 (intervallo di confidenza al 95 % [CI] 0,77-3,24) ma non era statisticamente significativo. Il rischio assoluto per CE Plus MPA contro placebo era di 4 contro 3 casi per 10000 donne anni. ⁷

Una meta-analisi di 17 studi di epidemiologia prospettica e 35 retrospettiva ha scoperto che le donne che hanno usato la terapia ormonale per i sintomi della menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria che utilizza i confronti dei casi-controllo includeva 12110 casi di cancro dei 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'attuale uso della terapia ormonale erano 1,41 (IC 95% da 1,32 a 1,50); Non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio in base alla durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] rispetto a 5 anni più di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato corrente e recente (uso sospeso entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era di 1,37 (IC 95% 1,27-1,48) e il rischio elevato era significativo sia per gli estrogeni che per i prodotti di progestinici. Tuttavia, la durata esatta dell'uso della terapia ormonale associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico non è noto.

Probabile demenza

Nello studio della memoria WI (Whims) Estrogeni più Progestin Studio accessorio una popolazione di 4532 donne in postmenopausa da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) o placebo.

Dopo un follow-up medio di 4 anni 40 donne nel gruppo MPA di CE Plus e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per l'MPA CE Plus contro il placebo era 2,05 (IC 95 percento 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 45 contro 22 casi per 10000 donne anni ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Nei capricci studio accessorio per estrogeni una popolazione di 2947 donne isterectomizzate da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE quotidiana (NULL,625 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 5,2 anni 28 donne nel gruppo Strogen-Salone e 19 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era dell'1,49 (IC 95 per cento 0,832,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per il CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10000 donne anni ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Quando i dati provenienti dalle due popolazioni nei capricci che sono stati gli studi accessori di estrogeni e estrogeni più progestinici sono stati messi in comune come previsto nel protocollo di capriccio, il rischio relativo complessivo riportato di probabile demenza era dell'1,76 (IC 95 per cento 1,19-2.60). Poiché entrambi gli studi accessori sono stati condotti in donne da 65 a 79 anni non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Interrompere gli estrogeni, incluso Activella se si verifica l'ipercalcemia e adotta misure appropriate per ridurre il livello sierico di calcio.

Anomalie della visione

La trombosi vascolare retinica è stata riportata nelle donne che ricevono estrogeni. Interrompere Activella in attesa di un esame in caso di improvvisa perdita parziale o completa della visione o di un inizio improvviso della diplopia della proptosi o dell'emicrania. Interrompere permanentemente gli estrogeni incluso Activella se l'esame rivela le lesioni vascolari retiniche o retiniche

Aggiunta di un progestinato quando una donna non ha avuto un'isterectomia

Studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo hanno riportato un'incidenza ridotta di iperplasia endometriale di quanto sarebbe indotta dal solo trattamento degli estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del carcinoma endometriale. Esistono tuttavia possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi alti estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.

Pressione sanguigna elevata

In un numero limitato di casi di casi aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti alle reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In una grande sperimentazione clinica randomizzata controllata con placebo non è stato osservato un effetto generalizzato della terapia per estrogeni sulla pressione sanguigna.

Esacerbazione dell'ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente la terapia estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Interrompere l'attilla se si verifica la pancreatite.

PUNTIMENTO EPATICO E/o STORIA PASSATA DELL'ITANDICE COLESTATICA

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione epatica. Esercizio di cautela in qualsiasi donna con una storia di ittero colestatico associato all'uso di estrogeni passati o alla gravidanza. Nel caso della ricorrenza del igneratico ittero interrompe l'acpattilla.

Esacerbazione dell'ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento della TBG rendendo più ormonale tiroideo mantenendo così le concentrazioni sieriche T4 e T3 libere nell'intervallo normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche estrogeni possono richiedere un aumento delle dosi della loro terapia sostitutiva tiroidea. Monitorare la funzione tiroidea in queste donne durante il trattamento con Activella per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.

Ritenzione idrica

Gli estrogeni più i progesti possono causare un certo grado di ritenzione fluida. Monitorare qualsiasi donna con una condizione (i) che potrebbe predisponderla alla ritenzione fluida come una compromissione cardiaca o renale. Interrompere gli estrogeni più la terapia progestinica, compresa Activella con evidenza di ritenzione di liquidi relativi al medico.

Ipocalcemia

L'ipocalcemia indotta da estrogeni può verificarsi nelle donne con ipoparatiroidismo. Valuta se i benefici della terapia estrogeni, incluso Activella, superano i rischi in tali donne.

Esacerbazione dell'endometriosi

Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui sono stati segnalati nelle donne trattate post-isterectomia con terapia con estrogeni.

Angiedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angiedema nelle donne con angioedema ereditario. Valuta se i benefici della terapia estrogeni, incluso Activella, superano i rischi in tali donne.

Esacerbazione di altre condizioni

La terapia degli estrogeni, incluso Activella, può causare un'esacerbazione dell'emellita di epilessia del diabete di asma mellito di epilessia eritematoso e emangiomi epatici. Valuta se i benefici della terapia estrogeni superano i rischi in tali donne.

Test di laboratorio

I livelli di stimolazione del follicolo sierico (FSH) e livelli di estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nella gestione di sintomi vasomotori da moderati a gravi e sintomi da moderati a gravi dell'atrofia vulvare e vaginale.

Interazioni di test di droga-laboratorio

• Tempo di protrombina accelerato tempo parziale della tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; Attività di aumento dei fattori II VII Attività coagulante IX X XII VIII e betathromboglobulina; La riduzione dei livelli di anti-fattore XA e antitrombina III ha ridotto l'attività di antitrombina III ha aumentato i livelli di fibrinogeno e attività di fibrinogeno; aumento dell'antigene del plasminogeno e attività.
• Aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG) portando ad un aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurati dai livelli di T4 di iodio legati alle proteine ​​(PBI) (per colonna o per radioimmuno test) o T3 per i livelli di radioimmuno. L'assorbimento della resina T3 è diminuito riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
• Altre proteine ​​leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio la globulina di globulina di globulina di legame di corticosteroidi (CBG) che legano l'ormone sessuale (SHBG) che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi come testosterone e estradiolo possono essere ridotti. Altre proteine ​​plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno/rennina alfa-1 antitroplasina antitroplasina).
• L'aumento della concentrazione di sottofrazione del colesterolo di lipoproteina ad alta densità plasmatica (HDL) e HDL2 ha ridotto la concentrazione di colesterolo a bassa densità (LDL) ha aumentato i livelli di trigliceridi.
• Tolleranza al glucosio compromessa.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia alle donne di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente )

Sanguinamento vaginale

Informare le donne postmenopausali di segnalare qualsiasi sanguinamento vaginale al proprio operatore sanitario il più presto possibile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Possibili reazioni avverse gravi con estrogeni più terapia progestinica

Informare le donne postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse dell'estrogeno più la terapia progestinica, compresi i disturbi cardiovascolari neoplasie maligne e la probabile demenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Possibili reazioni avverse comuni con estrogeni più terapia progestinica

Informare le donne postmenopausali di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni di estrogeni più terapia progestinica come il dolore al seno e il vomito del mal di testa.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi del testicolo e del fegato della vagina di cervice dell'utero al seno.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Activella is not indicated for use in pregnancy. There are no data with the use of Activella in pregnant women; however epidemiologic studies E meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth dSeects (including cardiac anomalities E limb-reduction dSeects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen E progestins) bSeore conception or during early pregnancy.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Gli estrogeni più i progesti sono presenti nel latte umano e possono ridurre la produzione di latte nelle donne che allattano. Questa riduzione può verificarsi in qualsiasi momento, ma è meno probabile che si verifichi una volta che l'allattamento al seno è ben stabilito. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Activella e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Activella o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Activella is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte negli studi clinici che utilizzano Activella per determinare se quelli di età superiore ai 65 anni differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta ad Activella.

Studi sull'iniziativa per la salute delle donne

Nel WHE estrogeno più il sottostudio progestinico (giornaliero CE [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] contro placebo) c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo nelle donne di età superiore a 65 anni [vedi di età Studi clinici ].

Quanto Aleve puoi prendere

Nel sottostudio WHE estrogeno-alone (quotidiano CE [0,625 mg] -alone contro placebo) c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne più di 65 anni [vedi Studi clinici ].

Lo studio di memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Nei capricci studi ausiliari delle donne in postmenopausa da 65 ai 79 anni si è verificato un aumento del rischio di sviluppare probabili demenza nelle donne che ricevono estrogeni più progestinici o estrogeni rispetto al placebo. Non è noto se questa scoperta si applichi alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Poiché entrambi gli studi accessori sono stati condotti in donne da 65 a 79 anni non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa ⁸ [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Riferimenti

1. Rossouw Je et al. Terapia dell'ormone postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni dalla menopausa. Jama. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006; 166: 357365.

3. Cushman M et al. Estrogeno più progestinico e rischio di trombosi venosa. Jama. 2004; 292: 15731580.

4. Curb Jd et al. Trombosi venosa e estrogeni equini coniugati nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski Rt et al. Influenza degli estrogeni più progestinici sul carcinoma mammario e sulla mammografia nelle donne postmenopausa sane. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick ML et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul carcinoma mammario e sullo screening della mammografia nelle donne postmenopausa con isterectomia. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL et al. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e le procedure diagnostiche associate. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informazioni per overdose per Activella

Il sovradosaggio di estrogeni più il progestinico può causare nausea vomito la dollanza del seno la sonnolenza del dolore e la fatica e il sanguinamento da astinenza possono verificarsi nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia di Activella con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.

Controindicazioni per Activella

Activella is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Sanguinamento genitale anormale non diagnosticato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Seno cancer or history of tumore al seno [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Neoplasia dipendente dagli estrogeni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• DVT PE attivo o storia di queste condizioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio ictus e infarto mi) o una storia di queste condizioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazione anafilattica noto Angiedema o ipersensibilità ad Activella
• Compromissione e malattia epatica
• Proteina C proteina S o deficit di antitrombina o altri disturbi trombofili noti

Farmacologia clinica for Activella

Meccanismo d'azione

Gli estrogeni endogeni sono in gran parte responsabili dello sviluppo e del mantenimento del sistema riproduttivo femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie. Sebbene estrino estrogeni circolanti in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche Estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente rispetto ai suoi metaboliti estroni ed estriolo a livello del recettore.

La fonte primaria di estrogeni nelle donne adulte normalmente ciclistiche è il follicolo ovarico che secerne quotidianamente da 70 a 500 mcg di estradiolo a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, la maggior parte degli estrogeni endogeni è prodotto dalla conversione di androstenedione secreta dalla corteccia surrenale in estrone nei tessuti periferici. Pertanto, l'estrone e il solfato coniugati con solfato sono gli estrogeni circolanti più abbondanti nelle donne in postmenopausa.

Gli estrogeni agiscono attraverso il legame con i recettori nucleari nei tessuti sensibili agli estrogeni. Ad oggi sono stati identificati due recettori degli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto.

Gli estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria dell'ormone luteinizzante delle gonadotropine (LH) e FSH attraverso un meccanismo di feedback negativo. Gli estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni osservati nelle donne in postmenopausa.

I composti progestinici migliorano la differenziazione cellulare e generalmente si oppongono alle azioni degli estrogeni diminuendo i livelli del recettore degli estrogeni aumentando il metabolismo locale degli estrogeni a metaboliti meno attivi o inducendo prodotti genici che smussano le risposte cellulari smussate agli estrogeni. I progestinici esercitano i loro effetti nelle cellule bersaglio legandosi a specifici recettori del progesterone che interagiscono con elementi di risposta al progesterone nei geni bersaglio. I recettori del progesterone sono stati identificati nel tratto riproduttivo femminile ipotalamo ipofisario e del sistema nervoso centrale.

Farmacodinamica

Generalmente una concentrazione sierica di estrogeni non prevede la risposta terapeutica di una singola donna ad Activella né il suo rischio di esiti avversi. Allo stesso modo le confronti di esposizione tra diversi prodotti di estrogeni per inferire l'efficacia o la sicurezza per la singola donna potrebbero non essere valide.

Farmacocinetica

Assorbimento

Estradiolo

Estradiolo is absorbed through the gastrointestinal tract. Following oral administration of Activella tablets peak plasma estradiol concentrations are reached within 5 to 8 hours. The oral bioavailability of estradiol following administration of Activella 1 mg/0,5 mg when compared to a combination oral solution is 53%. Administration of Activella 1 mg/0,5 mg with food did not modify the bioavailability of estradiol.

Norethindrone acetato

Dopo la somministrazione orale il norethindrone acetato viene assorbito e trasformato in noretintrone. Il norethindrone raggiunge una concentrazione plasmatica di picco entro 0,5 a 1,5 ore dopo la somministrazione di compresse di Activella. La biodisponibilità orale del norethindrone dopo la somministrazione di Activella 1 mg/0,5 mg rispetto a una soluzione orale di combinazione è del 100%. La somministrazione di Activella 1 mg/0,5 mg con alimento aumenta il norethindrone AUC0-72 del 19% e diminuisce Cmax del 36%.

I parametri farmacocinetici dell'estradiolo (E2) estrone (E1) e del norethintrone (net) dopo la somministrazione orale di 1 Activella 1 mg/0,5 mg o 2 Activella 0,5 mg/0,1 mg compresse per le donne in postmenopausa sana sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici dopo la somministrazione di 1 compressa di Activella 1 mg/0,5 mg o 2 compresse di Activella 0,5 mg/0,1 mg a donne in postmenopausa sana

A seguito di un dosaggio continuo con somministrazione una volta al giorno di concentrazioni sieriche di Activella 1 mg/0,5 mg di estradiolo estrone e noretintrone hanno raggiunto lo stato stazionario entro due settimane con un accumulo dal 33 al 47% sopra le concentrazioni dopo la somministrazione di dose singola. Le concentrazioni circolanti non aggiustate di E2 E1 e netto durante il trattamento di Activella 1 mg/0,5 mg a stato stazionario (dosaggio al tempo 0) sono fornite nelle figure 1a e 1b.

Figura 1A: profili di concentrazione sierica di estradiolo non corretto al basale basale e estrone a seguito di dosi multiple di Activella 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Figura 1b: profilo di concentrazione sierica di norethindrone non corretto al basale basale a seguito di dosi multiple di Activella 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Distribuzione

Estradiolo

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. L'estradiolo circola nel sangue legato a shbg (37%) e all'albumina (61%) mentre solo circa l'1 al 2%è illimitato.

Norethindrone acetato

Il norethindrone si lega anche in misura simile a Shbg (36%) e all'albumina (61%).

Metabolismo

Estradiolo

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni si svolgono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito reversibilmente in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche ricircolo enteroepatico tramite solfato e coniugazione di glucuronide nella secrezione biliare epatica dei coniugati nell'intestino e nell'idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati di solfato, in particolare l'estrone solfato che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Norethindrone acetato

I metaboliti più importanti del norethindrone sono isomeri di 5α-diidro-norecindrone e tetraidroretronotrone che sono escreti principalmente nelle urine come coniugati solfato o glucuronide.

Escrezione

Estradiolo

Estradiolo estrone E estriol are excreted in the urine along with glucuronide E sulfate conjugates. The half-life of estradiol following single dose administration of Activella 1 mg/0,5 mg is 12 to 14 hours.

Norethindrone acetato

L'emivita terminale di norethindrone è di circa 8-11 ore.

Studi clinici

Effetti sui sintomi vasomotori nelle donne in postmenopausa

In uno studio clinico randomizzato di 12 settimane che coinvolge 92 soggetti attiva 1 mg/0,5 mg è stato confrontato con 1 mg di estradiolo e a placebo. Il numero medio e l'intensità delle vampate di calore sono state significativamente ridotte dal basale alla settimana 4 e 12 sia in Activella 1 mg/0,5 mg che nel gruppo estradiolo da 1 mg rispetto al placebo (vedi Figura 2).

Figura 2: numero settimanale medio di vampate di calore moderate e gravi in ​​uno studio di 12 settimane

In uno studio condotto in Europa, un totale di 577 donne in postmenopausa sono state assegnate in modo casuale a Activella 0,5 mg/0,1 mg 0,5 mg E2/0,25 mg Neta o placebo per 24 settimane di trattamento. Il numero medio e la gravità delle vampate di calore sono stati significativamente ridotti alla settimana 4 e alla settimana 12 in Activella 0,5 mg/0,1 mg (vedere Figura 3) e 0,5 mg E2/0,25 mg di gruppi NETA rispetto al placebo.

Figura 3: numero medio di vampate di calore da moderate a gravi per le settimane da 0 a 12

Effetti sull'endometrio nelle donne in postmenopausa

Activella 1 mg/0,5 mg reduced the incidence of estrogen-induced endometrial hyperplasia at 1 year in a rEomized controlled clinical trial. This trial enrolled 1176 postmenopausal women who were rEomized to one of 4 arms: 1 mg estradiol unopposed (n = 296) 1 mg E2 + 0.1 mg NETA (n = 294) 1 mg E2 + 0.25 mg NETA (n = 291) E Activella 1 mg/0,5 mg (n = 295). At the end of the study endometrial biopsy results were available for 988 women. The results of the 1 mg estradiol unopposed arm compared to Activella 1 mg/0,5 mg are shown in Table 4.

Tabella 4: Incidenza di iperplasia endometriale con estradiolo non opposto e Activella 1 mg/0,5 mg in uno studio di 12 mesi

Effetti sul sanguinamento uterino o spotting nelle donne in postmenopausa

Durante i primi mesi di terapia sanguinamento irregolare o spotting si sono verificati con il trattamento Activella 1 mg/0,5 mg. Tuttavia, l'emorragia tendeva a diminuire nel tempo e dopo 12 mesi di trattamento con Activella 1 mg/0,5 mg circa l'86 % delle donne era amenorreico (vedi Figura 4).

Figura 4: pazienti trattati con Activella 1 mg/0,5 mg con amenorrea cumulativa nel tempo percentuale di donne senza sanguinamento o spotting in qualsiasi ciclo attraverso il ciclo 13 intenzione di trattare la popolazione LOCF

Nota: è mostrata la percentuale di pazienti che erano amenorreici in un determinato ciclo e attraverso il ciclo 13. Se mancavano i dati, il valore di sanguinamento dell'ultimo giorno riportato veniva trasportato in avanti (LOCF).

Nella sperimentazione clinica con Activella 0,5 mg/0,1 mg, 88 percento delle donne è stato amenorreico dopo 6 mesi di trattamento (vedi Figura 5).

Figura 5: pazienti trattati con Activella 0,5 mg/0,1 mg con amenorrea cumulativa nel tempo percentuale di donne senza sanguinamento o avvistamento in qualsiasi ciclo attraverso il ciclo 6 intenzione di trattare la popolazione LOCF

Effetti sulla densità minerale ossea nelle donne in postmenopausa

I risultati di due studi clinici a 2 anni randomizzati randomizzati con implementazione di calcio (da 500 a 1000 mg al giorno) hanno dimostrato che Activella 1 mg/0,5 mg ed estradiolo 0,5 mg sono efficaci nella prevenzione della perdita ossea nelle donne in postmenopausa. Sono stati iscritti un totale di 462 donne in postmenopausa con uteri intatti e valori BMD basali per la colonna lombare all'interno di 2 deviazioni standard della media nelle giovani donne sane (punteggio T> -2,0). In uno studio statunitense 327 donne in postmenopausa (tempo medio dalla menopausa da 2,5 a 3,1 anni) con un'età media di 53 anni sono stati randomizzati a 7 gruppi (NULL,25 mg 0,5 mg e 1 mg di estradiolo da solo 1 mg di Extradiolo norethindrone acetato e placebo). In uno studio europeo (studio UE) 135 donne in postmenopausa (tempo medio dalla menopausa da 8,4 a 9,3 anni) con un'età media di 58 anni sono stati randomizzati a 1 mg di estradiolo con 0,25 mg di noretintrone acetato 1 mg di estradiolo con 0,5 mg di noretindrone acetato e placebo. Circa il 58 percento e il 67 percento dei soggetti randomizzati nei due studi clinici hanno completato rispettivamente i due studi clinici. La BMD è stata misurata utilizzando assorbtiometria a raggi X a doppia energia (DXA).

Un riepilogo dei risultati che confrontano Activella 1 mg/0,5 mg e estradiolo 0,5 mg dai due studi di prevenzione è mostrato nella Tabella 5.

Tabella 5 Variazione percentuale (media ± DS) nella densità minerale ossea (BMD) per Activella 1 mg/0,5 mg e 0,5 mg E2 † (intenzione di trattare l'analisi l'ultima osservazione portata avanti)

La differenza complessiva nella variazione percentuale media della BMD alla colonna lombare nella prova statunitense (1000 mg al giorno) tra Activella 1 mg/0,5 mg e il placebo era del 5,9 per cento e tra estradiolo 0,5 mg e placebo era del 4,4 per cento. Nello studio europeo (500 mg al giorno calcio) la differenza complessiva nella variazione percentuale media della BMD nella colonna lombare era del 6,3 per cento. Activella 1 mg/0,5 mg e estradiolo 0,5 mg hanno anche aumentato la BMD al collo femorale e al trocantere femorale rispetto al placebo. L'aumento della BMD della colonna lombare negli studi clinici statunitensi ed europei per Actitulla 1 mg/0,5 mg e estradiolo 0,5 mg è mostrato nella Figura 6.

Figura 6: variazione percentuale della densità minerale ossea (BMD) ± SEM della colonna lombare (L1-L4) per Activella 1 mg/0,5 mg e estradiolo 0,5 mg (intenzione di trattare l'analisi con l'ultima osservazione portata avanti)

Studi sulla salute delle donne

Il WHI ha arruolato circa 27000 donne in postmenopausa prevalentemente sane in due sostanze sostanziali per valutare i rischi e i benefici del CE orale quotidiano (NULL,625 mg) aloni o in combinazione con MPA (NULL,5 mg) rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di CHD (definita come MI silenziosa non fatale MI e CHD) con carcinoma mammario invasivo come risultato avverso primario. Un indice globale includeva la prima occorrenza del carcinoma endometriale del carcinoma endometriale di carcinoma endometriale invasivo CHD (solo nel sottostudio MPA CE più MPA) Frattura dell'anca o morte per il carcinoma del colon -retto a causa di altre cause. Queste sostanze non hanno valutato gli effetti di CE più MPA o CE-alone sui sintomi della menopausa.

Whi estrogeno più progestinico sostantivo

Il sottostudio Whi Esttrogen Plus Progestin è stato fermato presto. Secondo la regola di arresto predefinita dopo un follow-up medio di 5,6 anni di trattamento, l'aumento del rischio di carcinoma mammario invasivo e gli eventi cardiovascolari hanno superato i benefici specificati inclusi nell'indice globale. Il rischio in eccesso assoluto di eventi inclusi nell'indice globale era di 19 per 10000 donne anni.

Per quei risultati inclusi nell'indice globale WHI che ha raggiunto un significato statistico dopo 5,6 anni di follow-up i rischi in eccesso assoluti per 10000 donne anni nel gruppo trattati con CE più MPA erano altri 7 eventi CHD 8 altri colpi in più 10 pesi e 8 più invasivi aliti.

Risultati del sottostudio CE Plus MPA che includeva 16608 donne (in media 63 anni di età dal 50 al 79; 83,9 per cento bianco 6,8 per cento nero 5,4 per cento ispanico 3,9 per cento) sono presentati nella Tabella 6. Questi risultati riflettono dati giudicati centralmente dopo un follow-up medio di 5,6 anni.

Tabella 6: rischio relativo e assoluto osservato nell'estrogeno più progestinico di Whi a 5,6 anni ^ab

La tempistica dell'inizio dell'estrogeno più la terapia progestinica rispetto all'inizio della menopausa può influire sul profilo complessivo di beneficio per il rischio. L'estrogeno WHE più sostanza progestinica stratificata per età mostrata nelle donne da 50 a 59 anni una tendenza non significativa verso il rischio ridotto per la mortalità complessiva [rapporto di rischio (HR) 0,69 (IC 95 per cento 0,44-1,07)].

benefici a carbone attivati ​​ed effetti collaterali

WHI SOPDUTTO SALONE-SOLO

Il sottostudio WHI per estrogeni è stato fermato presto perché è stato osservato un aumentato rischio di ictus ed è stato ritenuto che non sarebbero state ottenute ulteriori informazioni sui rischi e sui benefici degli estrogeni-aloni negli endpoint primari predeterminati.

Risultati del sottostudio solo per estrogeni che includeva 10739 donne (in media 63 anni di età da 50 a 79; 75,3 per cento bianco 15,1 per cento nero 6,1 per cento ispanico 3,6 per cento) dopo un follow-up medio di 7,1 anni sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7: rischio relativo e assoluto osservato nel sottostudio di WHI ^a

Per quei risultati inclusi nell'indice globale WI che ha raggiunto la significatività statistica il rischio in eccesso assoluto per 10000 donne anni nel gruppo trattati con CE-alone era di 12 più colpi mentre la riduzione del rischio assoluto per 10000 donne era di 7 meno fratture dell'anca. ⁹ Il rischio in eccesso assoluto di eventi inclusi nell'indice globale è stato un 5 eventi non significativi per 10000 donne anni. Non vi era alcuna differenza tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause.

Nessuna differenza complessiva per gli eventi di CHD primari (MI silenziosa non fatale MI e CHD) e l'incidenza invasiva del carcinoma mammario nelle donne che ricevevano alone CE rispetto al placebo è stata riportata nei risultati finali giudicati centralmente dal sottostudio dell'alone estrogeno dopo un follow-up medio di 7,1 anni.

Risultati giudicati centralmente per eventi di ictus dal sottostudio di Extrogen-Solon, dopo un follow-up medio di 7,1 anni non ha riportato alcuna differenza significativa nella distribuzione del sottotipo o della gravità dell'ictus, comprese i colpi fatali nelle donne che hanno ricevuto CE-alone rispetto al placebo. Gli estrogeni aumentarono il rischio di ictus ischemico e questo rischio in eccesso era presente in tutti i sottogruppi delle donne esaminate. ¹⁰

La tempistica dell'inizio della terapia con estrogeni rispetto all'inizio della menopausa può influire sul profilo di beneficio di rischio complessivo. Il sottostudio Stratificato per estrogeni WHI stratificato per età mostrato nelle donne da 50 a 59 anni di età una tendenza non significativa verso un rischio ridotto per la CHD [HR 0,63 (IC 95 per cento 0,36-1,09)] e mortalità complessiva [HR 0,71 (IC 95 per cento 0,46-1.11)].

Studio di memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

I capricci estrogeni più progestinici dello studio accessorio su WHI arruolato 4532 prevalentemente sane in postmenopausa da 65 anni di età e più di età (il 47 percento era 65-69 anni di età 35 % era 70-74 anni di età compresa risultato) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 4 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC 95 percento 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA contro placebo era di 45 contro 22 casi per 10000 donne anni. La probabile demenza come definita in questo studio includeva la malattia vascolare della malattia di Alzheimer (AD) (VAD) e tipi misti (con caratteristiche sia di AD che di VAD). La classificazione più comune della probabile demenza nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo era AD. Poiché lo studio accessorio è stato condotto in donne dai 65 ai 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani postmenopausa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I capricci Studio ausiliario per estrogeni sullo studio WHI iscritto 2947 prevalentemente sano isterectomizzati in postmenopausa da 65 a 79 anni (il 45 percento era 65-69 anni del 36 % era di 70 a 74 anni di età di 75 anni) per valutare gli effetti del quotidiano (0.65 Mg)-IL MG-IN IN INCENDABILI DELLA MGABILIBILI DELLA MGABILIBILI DELLA MGABILIBILI DELLA MGABILIBILI DELLA MGABILIBILI DEL PERDERIA DELLA MGABILIBILI DEL PERDERIA DEL Priani di età. risultato) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE-Salone rispetto al placebo è stato di 1,49 (IC 95 per cento 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per il CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10000 donne anni. La probabile demenza come definita in questo studio includeva AD VAD e tipi misti (con caratteristiche sia di AD che di VAD). La classificazione più comune della probabile demenza nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo era AD. Poiché lo studio accessorio è stato condotto in donne dai 65 ai 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani postmenopausa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Quando i dati delle due popolazioni sono stati raggruppati come previsto nel protocollo di capriccio, il rischio relativo complessivo riportato per la probabile demenza era dell'1,76 (IC 95 per cento 1,19-2,60). Le differenze tra i gruppi sono diventate evidenti nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Riferimenti

9. Jackson Rd et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul rischio di fratture e BMD nelle donne in postmenopausa con isterectomia: risultati della sperimentazione randomizzata dell'iniziativa per la salute delle donne. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix Sl et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sull'ictus nell'iniziativa per la salute delle donne. Circolazione. 2006; 113: 2425-2434.

Informazioni per il paziente per Activella

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI sezione.