Micamina

Descrizione per Micamina

La micamina è un prodotto liofilizzato sterile per l'infusione endovenosa (IV) che contiene sodio con micafungina. Il sodio di micafungin è un lipopeptide semisintetico (echinocandina) sintetizzato da una modifica chimica di un prodotto di fermentazione del coleofoma emetrito F-11899. Micafungin inibisce la sintesi di 1 3-beta-D-glucan un componente integrale della parete cellulare fungina.

Ogni fiala monouso contiene 50 mg o 100 mg di lattosio da 200 mg di sodio da 200 mg con acido citrico e/o idrossido di sodio (utilizzato per la regolazione del pH). La micamina deve essere diluita con iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP o iniezione di destrosio al 5% USP [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Dopo la ricostituzione con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP, il pH risultante della soluzione è compreso tra 5-7.

Il sodio micafungin è designato chimicamente come:

Pneumocandin A01-[(4R5R) -45-diidroxy-N ² -[4- [5- [4- (pentiloxy) fenil] -3isoxazolil] benzoyl] -l-ornitina] -4-[(4S) -4-idrossi-4- [4-idrossi-3- (solfooxy) fenil] -lthreonina]-sale monosodico.

La struttura chimica del sodio di micafungin è:

La formula empirica/molecolare è C ₅₆ H ₇₀ N ₉ Essi ₂₃ S e il peso della formula è 1292,26.

Il sodio con micafungina è una polvere bianca igroscopica sensibile alla luce che è liberamente solubile nella soluzione di cloruro di sodio isotonico dell'acqua Nn-dimetilformamide e dimetilsolfossido leggermente solubile nell'alcool metilico e praticamente insolubile in acetonitrile di alcol etilico (95%) acetone dietil eter-esano.

Usi per la micamina

MyCamine® è indicato per:

• Trattamento della candidemia Candidiasi diffusa acuta Candida Peritonite e ascessi nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi [vedi Studi clinici E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Trattamento della candidemia Candidiasi diffusa acuta Candida Peritonite e ascessi senza meningoencefalite e/o diffusione oculare in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Trattamento della candidosi esofagea nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi [vedi Studi clinici ].
• Profilassi di Candida Infezioni nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi e più di età. Studi clinici ].

Limiti di utilizzo

• La sicurezza e l'efficacia della micamina non sono state stabilite per il trattamento della candidemia con meningoencefalite e/o diffusione oculare in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi poiché potrebbe essere necessaria una dose più elevata [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• La micamina non è stata adeguatamente studiata in pazienti con endocardite osteomielite e meningoencefalite dovuta a Candida .
• L'efficacia della micamina contro le infezioni causate da funghi diversi da Candida non è stato stabilito.

Dosaggio per micomina

Dosaggio For Adulti

Il dosaggio raccomandato per i pazienti adulti in base alle indicazioni è mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1: dosaggio di micamina nei pazienti adulti

Dosaggio For Pazienti pediatrici 4 Months And Older

Il dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi in base all'indicazione e al peso è mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2: dosaggio di micamina nei pazienti pediatrici (4 mesi di età)

Dosaggio For Pazienti pediatrici Younger Than 4 Months Of Age

Trattamento della candidemia Candidiasi diffusa acuta Candida Peritonite e ascessi senza meningoencefalite e/o diffusione oculare

Il dosaggio raccomandato è di 4 mg/kg una volta al giorno.

La sicurezza e l'efficacia della micamina non sono state stabilite per il trattamento della candidemia con meningoencefalite e/o diffusione oculare in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi poiché potrebbe essere necessaria una dose più elevata [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica E Microbiologia ].

Indicazioni per la diluizione e la preparazione della ricostituzione

Non mescolare o co-infondere micomina con altri farmaci. È stato dimostrato che la micomina precipita se mescolata direttamente con una serie di altri farmaci comunemente usati. Si prega di leggere attentamente l'intera sezione prima di iniziare la ricostituzione.

Ricostituzione

Ricostituire fiale di micomine aggiungendo asetticamente 5 ml di una delle seguenti soluzioni compatibili:

• Iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP (senza un agente batteriostatico)
• 5% di iniezione di destrosio USP

Per ridurre al minimo la schiuma eccessiva dissolve delicatamente la polvere di micamina turbinando la fiala. Non scuotere vigorosamente la fiala. Ispezionare visivamente la fiala per il particolato.

Micamina 50 mg Fial: Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di micafungin.

Mycamine 100 mg Fial: Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 20 mg di micafungin.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Non utilizzare se ci sono prove di precipitazioni o materia straniera. La tecnica asettica deve essere rigorosamente osservata in tutta la maneggevolezza poiché non è presente alcun agente conservativo o batteriostatico nella micamina o nei materiali specificati per la ricostituzione e la diluizione.

Il prodotto ricostituito deve essere protetto dalla luce e può essere immagazzinato nella fiala originale per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente 25oc (77of).

Diluizione e preparazione

La soluzione diluita dovrebbe essere protetta dalla luce. Non è necessario coprire la camera di gocciolamento dell'infusione o il tubo.

Pazienti adulti

1. Aggiungi il volume appropriato di micomina ricostituita in 100 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP o 100 ml di iniezione di destrosio 5% USP.
2. Etichettare in modo appropriato la borsa.

Pazienti pediatrici

1. Calcola la dose totale di micomine nei milligrammi (mg) moltiplicando la dose pediatrica raccomandata (mg/kg) per una determinata indicazione [vedere la Tabella 2] e il peso del paziente in chilogrammi (kg).
2. Per calcolare il volume (ml) del farmaco necessario dividere la dose calcolata (mg) dalla fase 1 dalla concentrazione finale della fiala ricostituita selezionata (S) (10 mg/mL per la fiala da 50 mg o 20 mg/mL per la fiala da 100 mg) Vedi Esempio di seguito:
   • Utilizzando 50 mg di fiale: Dividere la dose Mg calcolata (dal passaggio 1) di 10 mg/mL per determinare il volume (ml) necessario. O
   • Usando 100 mg di fiale: Dividere la dose Mg calcolata (dal passaggio 1) di 20 mg/mL per determinare il volume (ml) necessario.
3. Prelevare il volume calcolato (ml) del farmaco necessario dalla concentrazione selezionata e le dimensioni della fiale di micomina ricostituita utilizzate nella fase 2 (assicurarsi che la concentrazione selezionata e la dimensione della fiala usate per calcolare la dose vengano utilizzate anche per preparare l'infusione).
4. Aggiungi il volume ritirato del farmaco (Fase 3) a un'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP o iniezione di destrosio al 5% USP Bag o siringa per infusione endovenosa USP. Assicurarsi che la concentrazione finale della soluzione sia compresa tra 0,5 mg/mL a 4 mg/mL. Per ridurre il rischio di concentrazioni di reazioni di infusione superiori a 1,5 mg/mL devono essere somministrate tramite catetere centrale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
5. Etichettare in modo appropriato la borsa per infusione o la siringa. Per concentrazioni superiori a 1,5 mg/mL se richiesto l'etichetta per avvertire specificamente di somministrare la soluzione tramite catetere centrale.

La sacca di infusione diluita deve essere protetta dalla luce e può essere immagazzinata per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente 25oc (77of).

Micamina è priva di conservanti. Scartare fiale parzialmente usate.

Volume e durata dell'infusione

Somministrare la micomina solo mediante infusione endovenosa. Infondere oltre un'ora. Infusioni più rapide possono comportare reazioni mediate dall'istamina più frequenti [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Lavare una linea endovenosa esistente con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP prima dell'infusione di micomina.

Pazienti pediatrici

La micamina dovrebbe essere infusa per un'ora. Per ridurre il rischio di concentrazioni di reazioni di infusione superiori a 1,5 mg/mL devono essere somministrate tramite catetere centrale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Micamina è una polvere liofilizzata bianca sterile per la ricostituzione per l'infusione endovenosa disponibile come:

• 50 mg single-dose vial
• 100 mg single-dose vial

Archiviazione e maneggevolezza

Micamina viene fornito come una polvere liofilizzata bianca sterile per la ricostituzione per l'infusione endovenosa ed è disponibile nelle seguenti configurazioni di imballaggio:

• Cartoni di 10 fiale singolari singolarmente da 50 mg rivestiti con un film di protezione leggera e sigillati con un cappuccio blu. ( Ndc 0469-3250-10)
• Cartoni di 10 fiale singolari singolarmente da 100 mg rivestiti con un film di protezione leggera e sigillati con un tappo rosso. ( Ndc 0469-3211-10)

Magazzinaggio

Le fiale non aperte di materiale liofilizzato devono essere conservate a temperatura ambiente 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Conservare il prodotto ricostituito a 25 ° C (77 ° F) [vedi Dosaggio e amministrazione ]

Conservare la soluzione diluita a 25 ° C (77 ° F) [vedi Dosaggio e amministrazione ]

Proteggere dalla luce.

Prodotto da: Astellas Pharma Tech Co. Ltd. Takaoka Plant 30 Toidesakae-Machi Takaoka City Toyama 939-1118 Giappone. Commercializzato da: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062 USA. Revisionato: 2020 lug

Effetti collaterali for Mycamine

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Effetti ematologici [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Effetti epatici [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Effetti renali [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni del sito di infusione e iniezione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di micomina non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La sicurezza generale della micomina è stata valutata in 520 volontari sani e 3417 pazienti adulti e pediatrici che hanno ricevuto dosi singole o multiple di micomina in 50 studi clinici tra cui le candidiasi esofagei invasive e gli studi sulla profilassi. Le dosi di micamina somministrate includevano dosi sopra e sotto le dosi raccomandate [vedi Dosaggio e amministrazione ] e variava da 0,75 mg/kg a 15 mg/kg in pazienti pediatrici e da 12,5 mg a 150 mg/giorno o superiore negli adulti.

Esperienza di studi clinici In Adulti

Negli studi clinici con micomina 2497/2748 (91%) pazienti adulti hanno sperimentato almeno una reazione avversa.

Candidemia e altre infezioni da candida

In uno studio randomizzato in doppio cieco per il trattamento della candidemia e di altri Candida Le reazioni avverse delle infezioni si sono verificate in pazienti 183/200 (92%) e 171/193 (89%) nei gruppi di trattamento di dose di dose di dose di dose) da 100 mg/giorno della micomina (70 mg di dose di carico seguite da 50 mg/giorno. Le reazioni avverse selezionate che si verificano nel 5% o più dei pazienti e più frequentemente nel gruppo di trattamento delle micomine sono mostrate nella Tabella 3.

Tabella 3: selezionata ¹ Reazioni avverse nei pazienti adulti con candidemia e altro Candida Infezioni

In un secondo studio di supporto randomizzato in doppio cieco per il trattamento della candidemia e di altri Candida Le reazioni avverse delle infezioni si sono verificate in pazienti adulti e pediatrici 245/264 (93%) e 250/265 (94%) negli adulti e pediatrici nei gruppi di trattamento con liposoma Micamina (100 mg/die) e anfotericina B (3 mg/kg/giorno). In questo studio sono state riportate le seguenti reazioni avverse nei pazienti di almeno 16 anni nei gruppi di trattamento con liposoma Micamina e anfotericina B rispettivamente: nausea (10% vs. 8%) diarrea (11% vs. 11%) vomito (13% vs. 9%) ALKICALLE ALKICALE ALKICALE ALKALE e ALKALLE ALKALE e aumento del sangue -alcino e aumento del sangue -alcino e aumenta fosfatasi (3% vs. 2%).

Candidiasi esofagea

In uno studio randomizzato in doppio cieco per il trattamento della candidosi esofagea, un totale di 202/260 (78%) pazienti che hanno ricevuto micomine 150 mg/die e 186/258 (72%) pazienti che hanno ricevuto fluconazolo per via endovenosa 200 mg/giorno hanno avuto una reazione avversa. Sono state riportate reazioni avverse con conseguente interruzione in 17 (7%) pazienti trattati con mocamina; e in 12 (5%) pazienti trattati con fluconazolo. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento selezionate che si verificano nel 5% o più dei pazienti e più frequentemente nel gruppo di micomine sono mostrate nella Tabella 4.

Tabella 4: selezionata ¹ Reazioni avverse nei pazienti adulti con candidosi esofagea

Profilassi delle infezioni da candida nei destinatari del trapianto di cellule staminali ematopoietiche

È stato condotto uno studio in doppio cieco in un totale di 882 pazienti in programma per sottoporsi a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe o allogeniche. La durata mediana del trattamento è stata di 18 giorni (intervallo da 1 a 51 giorni) in entrambi i bracci di trattamento.

Tutti i pazienti adulti che hanno ricevuto micomina (382) o fluconazolo (409) hanno sperimentato almeno una reazione avversa durante lo studio. Sono state riportate reazioni avverse emergenti dal trattamento con conseguente interruzione della micomina in 15 (4%) pazienti adulti; mentre quelli che si traducono in interruzione del fluconazolo sono stati riportati in 32 (8%). Le reazioni avverse selezionate riportate nel 15% o più dei pazienti adulti e più frequentemente nel braccio di trattamento della micamina sono mostrate nella Tabella 5.

Tabella 5: reazioni avverse selezionate nei pazienti adulti durante la profilassi di Candida Infezione nei destinatari del trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Di seguito sono elencate altre reazioni avverse selezionate riportate a meno del 5% negli studi clinici per adulti:

• Disturbi del sistema di sangue e linfatici: coagulopatia pancytopenia trombocitopenica purpura
• Disturbi cardiaci: Arresto cardiaco L'infarto pericardico del miocardio
• Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: Trombosi del sito di iniezione di reazione di infusione
• Disturbi epatobiliari: Epatocellulare danno epatomegalia ittero fallimento epatico
• Disturbi immunitari: Ipersensibilità Reazione anafilattica
• Disturbi del metabolismo e nutrizione: ipernatriemia iponokalemia
• Disturbi del sistema nervoso: convulsioni encefalopatia emorragia intracranica
• Disturbi psichiatrici: delirio
• Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: orticaria

Esperienza di studi clinici In Pazienti pediatrici

La sicurezza della micamina è stata valutata in 593 pazienti pediatrici 425 dei quali avevano 4 mesi a 16 anni e 168 dei quali avevano 3 giorni a meno di 4 mesi che hanno ricevuto almeno una dose di micomina in 15 studi clinici.

Dei 425 pazienti pediatrici da 4 mesi a 16 anni arruolati in 11 studi clinici 235 (55%) erano maschi 290 (68%) erano bianchi con la seguente distribuzione dell'età: 62 (15%) da 4 mesi a <2 years 108 (25%) 2 to 5 years 140 (33%) 6 to 11 years E 115 (27%) 12 to 16 years of age. The mean treatment duration was 26.1 days. A total of 246 patients received at least one dose of Micamina ranging from 2 to 10 mg/kg. Complessivamente 388/425 (91%) patients experienced at least one adverse reaction. Adverse reactions occurring in ≥15% or more of micafungin-treated pediatric patients 4 months of age E older are: vomito (32%) diarrea (24%) pyrexia (24%) hypokalemia (22%) nausea (21%) mucosal inflammation (19%) thrombocytopenia (19%) abdominal pain (18%) mal di testa (15%) E hypertension (15%).

Due studi randomizzati in doppio cieco controllati attivo includevano pazienti pediatrici. Nella sperimentazione invasiva di candidosi/candidemia, l'efficacia e la sicurezza della micomina (2 mg/kg/giorno per i pazienti che pesavano 40 kg o meno e 100 mg/giorno per i pazienti di peso maggiore di 40 kg) è stata confrontata con il liposoma dell'anfotericina B (3 mg/kg/giorno) in 112 pazienti pediatrici. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento si sono verificate in 51/56 (91%) dei pazienti nel gruppo micordino e 52/56 (93%) dei pazienti nel gruppo liposoma anfotericina B. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento con conseguente interruzione del farmaco sono state riportate in 2 (4%) pazienti pediatrici trattati con micomina e in 9 (16%) pazienti pediatrici trattati con liposomi anfotericina B.

Lo studio di profilassi nei pazienti sottoposti a HSCT ha studiato l'efficacia della micomina (1 mg/kg/giorno per i pazienti che pesavano 50 kg o meno e 50 mg/die per i pazienti che pesavano maggiori di 50 kg) rispetto al fluconazolo (8 mg/kg/giorno per il peso di 50 kg di pesatura di pesazioni maggiori di 50 kg). Tutti e 91 pazienti pediatrici hanno sperimentato almeno una reazione avversa emergente per il trattamento. Tre (7%) pazienti pediatrici hanno interrotto la micomina a causa della reazione avversa mentre un (2%) paziente ha interrotto il fluconazolo.

Reazioni avverse selezionate che si verificano nel 15% o più dei pazienti e più frequentemente in un gruppo di micomine per i due studi comparativi sono mostrate nella Tabella 6.

Tabella 6: reazioni avverse selezionate in pazienti pediatrici con candidemia e altri Candida Infezioni (C/ic) E in Hematopoietic Stem-Cell Recipients During Profilassi di Candida Infezioni

Di seguito sono elencate altre reazioni avverse clinicamente significative riportate a meno del 15% negli studi clinici pediatrici:

• Disturbi epatobiliari: iperbilirubinemia
• Indagini: Test epatici anormali
• Disturbi renali: insufficienza renale

Esperienza di studi clinici In Pazienti pediatrici Younger Than 4 Months Of Age

La sicurezza della micamina è stata valutata in 168 pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi che hanno ricevuto dosi variabili di micomina in 9 studi clinici. La durata media del trattamento è stata di 16,6 giorni. Un totale di 59 pazienti hanno ricevuto micomina a dosi ≤4 mg/kg/giorno e 109 pazienti hanno ricevuto dosi di micomina> 4 mg/kg/giorno [da 5 a 15 mg/kg/giorno (circa 1,3 a 3,8 volte il dosaggio raccomandato nei pazienti pediatrici meno di 4 mesi)].

Il profilo di reazione avversa della micamina nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi era generalmente paragonabile a quello dei pazienti pediatrici di età compresa tra 4 mesi e adulti più anziani e più anziani. Le reazioni avverse più frequenti (≥15%) nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi che ricevevano una dose di micomina di circa 4 mg/kg/giorno includevano l'iprotalemia (25%) trombocitopenia (25%) acidosi (20%) sepsi (20%) anemia (15%) saturazione di ossigeno decretato (15%) e vittoria (15%). Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza in pazienti che hanno ricevuto da 5 a 15 mg/kg/giorno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ulteriori reazioni avverse clinicamente significative riportate in meno del 15% dei pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi che hanno ricevuto circa 4 mg/kg/giorno sono elencate di seguito:

• Disturbi del sistema e sangue e linfatici: Disturbo coagulazione trombocitosi di leucocitosi Neonatale
• Disturbi gastrointestinali: Ematochezia Perforazione intestinale ASCITE ILEU ILEU ILEUS Diarrea Diarrea Distensione addominale
• Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: gonfiore periferico edema generalizzato in pirexia sito di infusione edema neonatale
• Disturbi epatobiliari: iperbilirubinemia
• Indagini: il lattato nel sangue deidrogenasi ha aumentato l'urea del sangue aumentata il complesso QRS ECG prolungato
• Disturbi vascolari: ipotensione neonatale tromboflebite
• Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Hypertonia Neonatal
• Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Effusione pleurica insufficienza respiratoria aspirazione neonatale angoscia respiratoria
• Disturbi del metabolismo e nutrizione: iperglicemia disidratazione ipocalcemia ipermagnesemia

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Micafungin per l'iniezione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Disturbi del sistema di sangue e linfatici: coagulazione intravascolare disseminata
• Disturbi epatobiliari: disturbo epatico
• Disturbi renali e urinari: compromissione renale
• Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica
• Disturbi vascolari: shock

Interazioni farmacologiche for Mycamine

Effetto di altri farmaci sulla micamina

Inibitori CYP3A4 CYP2C9 e CYP2C19

La co-somministrazione di micamina con ciclosporina itraconazolo voriconazolo e fluconazolo non ha alterato la farmacocinetica della micomina.

Induttore CYP2C19 e CYP3A4

La co-somministrazione di micamina con Rifampin e Ritonavir non ha alterato la farmacocinetica della micomina.

Co-somministrazione di micamina con altri farmaci

La co-somministrazione di micamina con micofenolato mofetile (MMF) amfotericina B tacrolimus prednisolone sirolimus e nifedipina non ha alterato la farmacocinetica della micamina.

Effetto della micamina su altri farmaci

Substrati CYP3A4

Non vi è stato alcun effetto di dosi singole o multiple di micomina sulla ciclosporina tacrolimus prednisolone voriconazolo e farmacocinetica del fluconazolo.

Sirolimus AUC è stato aumentato del 21% senza alcun effetto su CMAX in presenza di micomina a stato stazionario rispetto al solo Sirolimus. La nifedipina AUC e CMAX sono state aumentate rispettivamente del 18% e del 42% in presenza di micomina a stato stazionario rispetto alla sola nifedipina. Itraconazole AUC e CMAX sono stati aumentati rispettivamente del 22% e dell'11%. I pazienti che ricevono Sirolimus nifedipina e itraconazolo in combinazione con la micomina devono essere monitorati per la tossicità di Sirolimus nifedipina e itraconazolo e il dosaggio di Sirolimus nifedipina e itraconazolo dovrebbe essere ridotto.

Substrato UDP-glicosiltransferasi

La co-somministrazione di micofenolato mofetile (MMF) con micamina non ha alterato la farmacocinetica di MMF.

Abuso e dipendenza da droghe

Non ci sono state prove di dipendenza psicologica o fisica o di ritiri o effetti di rimbalzo con la micomina.

Avvertimenti per la micomina

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per la micamina

Reazioni di ipersensibilità

Casi isolati di reazioni di ipersensibilità gravi (anafilassi e anafilattoidi) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto micomina. Se si verificano queste reazioni, l'infusione di micomina dovrebbe essere sospesa e il trattamento appropriato somministrato.

Effetti ematologici

L'emolisi intravascolare acuta ed emoglobinuria è stata osservata in un volontario sano durante l'infusione di micomina (200 mg) e prednisolone orale (20 mg). Casi di emolisi significativa ed anemia emolitica sono stati riportati anche in pazienti trattati con micamina. I pazienti che sviluppano prove cliniche o di laboratorio di emolisi o anemia emolitica durante la terapia con micomina devono essere monitorati da vicino per l'evidenza del peggioramento di queste condizioni e valutato per il rischio/beneficio della continua terapia con micomine.

Effetti epatici

Anomalie di laboratorio nei test di funzionalità epatica sono state osservate in volontari sani e pazienti trattati con micomina. In alcuni pazienti con gravi condizioni sottostanti che stavano ricevendo micomine insieme a più farmaci concomitanti si sono verificate anomalie epatiche cliniche e sono stati riportati casi isolati di significativa epatite epatica e insufficienza epatica. I pazienti che sviluppano test anormali di funzionalità epatica durante la terapia con micoamina devono essere monitorati per l'evidenza del peggioramento della funzione epatica e valutati per il rischio/beneficio della continua terapia con micomine.

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Effetti renali

Aumenti di BUN e creatinina e casi isolati di significativo compromissione renale o insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto micomine. Negli studi controllati dal fluconazolo l'incidenza di reazioni avverse renali legate al farmaco era dello 0,4% per i pazienti trattati con micomina e 0,5% per i pazienti trattati con fluconazolo. I pazienti che sviluppano test anormali di funzionalità renale durante la terapia con micamina devono essere monitorati per l'evidenza del peggioramento della funzione renale.

Reazioni del sito di infusione e iniezione

Possibili sintomi mediati dall'istamina sono stati riportati con micamina tra cui gonfiore e vasodilatazione del prurito erupidista. Rallentare la velocità di infusione se si verifica la reazione di infusione [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Le reazioni del sito di iniezione tra cui flebite e tromboflebite sono state riportate a dosi di micomina da 50 a 150 mg/die. Queste reazioni tendevano a verificarsi più spesso nei pazienti che ricevevano micamina tramite somministrazione endovenosa periferica [vedi Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinomi epatici e adenomi sono stati osservati in uno studio tossicologico endovenoso di 6 mesi con un periodo di recupero di 18 mesi di sodio di micafungina nei ratti progettati per valutare la reversibilità delle lesioni epatocellulari.

I ratti hanno somministrato sodio con micafungina per 3 mesi a 32 mg/kg/giorno (corrispondente a 8 volte la dose umana più alta raccomandata [150 mg/giorno] in base ai confronti AUC) hanno mostrato patch colorati/zone a 21 mesi di recupero. I ratti hanno somministrato sodio con micafungina alla stessa dose per 6 mesi hanno mostrato adenomi dopo un periodo di recupero di 12 mesi; Dopo un periodo di recupero di 18 mesi è stata osservata una maggiore incidenza di adenomi e inoltre sono stati rilevati carcinomi. Una dose più bassa di sodio di micafungina (equivalente a 5 volte l'AUC umano) nello studio del ratto a 6 mesi ha comportato una minore incidenza di adenomi e carcinomi dopo il recupero di 18 mesi. La durata del dosaggio di micafungin in questi studi di ratto (3 o 6 mesi) supera la normale durata del dosaggio della micomina nei pazienti che in genere è inferiore a 1 mese per il trattamento della candidosi esofagea ma il dosaggio può superare 1 mese per Candida profilassi.

Sebbene l'aumento dei carcinomi nello studio dei ratti a 6 mesi non abbia raggiunto un significato statistico, la persistenza di focolai epatocellulari alterati successivi al dosaggio della micomina e alla presenza di adenomi e carcinomi nei periodi di recupero suggeriscono una relazione causale tra focali epatocellulari alterati e neoplasmi epatici. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità per tutta la vita di micomina negli animali e non è noto se le neoplasie epatiche osservate nei ratti trattate si verificano anche in altre specie o se vi sia una soglia di dose per questo effetto.

Il sodio di micafungina non era mutageno o clastogenico quando valutato in una batteria standard di test in vitro e in vivo (cioè inversione batterica - S. typhimurium E. coli; aberrazione cromosomica; micronucleo del topo endovenoso).

I ratti maschi trattati per via endovenosa con sodio con micafungina per 9 settimane hanno mostrato vacuolazione delle cellule epiteliali duttali epididimali a 10 mg/kg (circa 0,6 volte la dose clinica raccomandata per la candidosi esofagea basata su confronti della superficie corporea). Dosi più elevate (circa il doppio della dose clinica raccomandata in base ai confronti della superficie corporea) hanno prodotto pesi di epididimo più elevati e un numero ridotto di cellule di sperma. In uno studio endovenoso di 39 settimane nell'atrofia tubolare seminifero per cani e una riduzione dello sperma nell'epididimo sono stati osservati a 10 e 32 mg/kg di dosi pari a circa 2 e 7 volte la dose clinica raccomandata in base ai confronti della superficie corporea. Non vi era alcuna riduzione di fertilità negli studi sugli animali con sodio con micafungina.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, la micoamina può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta (vedi Dati ). Non ci sono dati umani insufficienti sull'uso della micamina nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato al farmaco di risultati avversi dello sviluppo. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione endovenosa di sodio di micafungina ai conigli incinta durante l'organogenesi a dosi quattro volte la dose umana raccomandata massima ha provocato anomalie viscerali e aumento dell'aborto (vedi Dati ). Consiglia alle donne in gravidanza del rischio per il feto.

Non è noto il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto per le popolazioni indicate. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di tossicità embrionale-fetale sui conigli incinta la somministrazione endovenosa di sodio di micafungina durante l'organogenesi (giorni da 6 a 18 di gestazione) ha portato a anomalie viscerali fetali e aborto a 32 mg/kg a dose equivalente a quattro volte la dose umana raccomandata basata sui confronti della superficie del corpo. Le anomalie viscerali includevano lobazione anormale della levocardia polmonare Retrocaval uretere l'arteria subclavia di destra anomalo e dilatazione dell'uretere.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Micafungin nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Micafungin era presente nel latte di ratti in allattamento a seguito di somministrazione endovenosa. Quando un farmaco è presente nel latte animale, è probabile che il farmaco sia presente nel latte umano. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di micomina e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dalla micomina o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Pazienti pediatrici 4 Months Of Age And Older

La sicurezza e l'efficacia della micamina per il trattamento della candidosi esofagea candidemia si diffuse la candidosi diffusa Candida peritonite e ascessi candidosi esofagea e per la profilassi di Candida Le infezioni nei pazienti sottoposti a HSCT sono state stabilite in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi. L'uso della micomina per queste indicazioni e in questa fascia d'età è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su pazienti adulti e pediatrici con ulteriori dati farmacocinetici e di sicurezza in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi [vedi Indicazioni And Usage Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Pazienti pediatrici Younger Than 4 Months Of Age

Trattamento della candidemia Candidiasi diffusa acuta Candida Peritonite e ascessi senza meningoencefalite e/o diffusione oculare in Pazienti pediatrici Younger Than 4 Months of Age

La sicurezza e l'efficacia della micamina per il trattamento della candidemia si diffuse la candidosi diffusa Candida Peritonite e ascessi senza meningoencefalite e/o diffusione oculare ad un dosaggio di 4 mg/kg una volta al giorno sono stati stabiliti in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi. Questo uso e dosaggio di micomina sono supportati da prove da studi adeguati e ben controllati in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi con ulteriori dati farmacocinetici e di sicurezza in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi [vedi Reazioni avverse E Farmacologia clinica ].

Trattamento della candidemia Candidiasi diffusa acuta Candida Peritonite e ascessi con meningoencefalite e/o diffusione oculare in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi di età

La sicurezza e l'efficacia della micamina non sono state stabilite per il trattamento della candidemia con meningoencefalite e/o diffusione oculare in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi.

In un modello di coniglio di ematogeni Candida meningoencefalite (HCME) con Candida Albicani (concentrazione minima inibitoria di 0,125 mcg/ml) Una diminuzione del carico fungino medio nei compartimenti del sistema nervoso centrale (SNC) valutati come media del carico fungino combinato nel cerebellum cerebrum e il midollo spinale rispetto ai controlli non trattati è stata osservata con l'aumentare dei dosaggi di microfunzione somministrati al giorno per 7 giorni per 7 giorni. I dati del modello di coniglio suggeriscono che un regime di dose di micafungina di 4 mg/kg una volta al giorno è inadeguato per il trattamento della meningoencefalite e che un regime di dose di circa 10-25 mg/kg una volta al giorno può essere necessario per ridurre l'onere fungino nel sistema nervoso centrale nei pazienti pediatrici più giovani di 4 mesi di età [vedi Microbiologia ]. In this rabbit model micafungin concentrations could not be reliably detected in cerebrospinal fluid (CSF). Due to limitations of the study design the clinical significance of a decreased CNS fungal burden in the rabbit HCME model is uncertain.

Uno studio randomizzato controllato ha valutato un regime di dose di micomina di 10 mg/kg una volta al giorno in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi di età con sospetto o dimostrato Candida meningoencefalite. La sopravvivenza libera da funghi a 1 settimana dopo la fine della terapia è stata osservata nel 60% dei trattati con micamina contro il 70% dei pazienti trattati con anfotericina B e la mortalità per tutte le cause era rispettivamente del 15% contro il 10%. Tuttavia, poiché questo studio è stato interrotto precoce e arruolato solo 30 pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi (20 trattati con micomina e 10 trattati con anfotericina B) che era il 13% delle iscrizioni previste per lo studio che non si possono trarre conclusioni per quanto riguarda l'efficacia della micomina a questo regime dose.

In sei studi non controllati e unità di terapia intensiva neonatale (ICU) dei pazienti pediatrici di dati pediatrici di età inferiore ai 4 mesi con sospettato Candida Il meningoencefalite o la candidemia disseminata hanno ricevuto micomina a regimi di dose che vanno da 5 a 15 mg/kg una volta al giorno. In tutto il programma di sviluppo di micomine solo 6 pazienti pediatrici con dimostrato Candida La meningoencefalite è stata trattata con dosaggi di 2 mg/kg 8 mg/kg e 10 mg/kg una volta al giorno. Micafungin è stato rilevato nel CSF di pazienti pediatrici con sospettato Candida meningoencefalite. Non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia di un particolare dosaggio di micomina o la penetrazione di micafungin nel CSF a causa delle limitazioni dei dati, inclusi ma non limitati a più fattori di confondimento progetti di studio variabili e numeri limitati di pazienti. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza con l'uso di micomina a dosaggi da 5 a 15 mg/kg una volta al giorno in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi e non vi era alcuna risposta dose perdevole per eventi avversi.

Sebbene il dosaggio per il trattamento della candidemia con meningoencefalite non sia stato stabilito l'attività antifungina in vari compartimenti del SNC nel modello HCME di coniglio e i dati limitati di sperimentazione clinica suggeriscono che nei pazienti di età inferiore ai 4 mesi di dose di età 10 mg/kg una volta al giorno o in alto possono essere necessari per il trattamento della candididencefalite. I dati sulla sicurezza degli studi clinici per la micomina a regimi dose da 10 a 15 mg/kg una volta al giorno in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi di età non hanno rivelato nuovi segnali di sicurezza.

Trattamento della candidosi esofagea e della profilassi di Candida Infezioni In Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation In Pazienti pediatrici Younger Than 4 Months Of Age

La sicurezza e l'efficacia della micamina nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 mesi di età non sono state stabilite per:

• Trattamento della candidosi esofagea
• Profilassi di Candida Infezioni nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Uso geriatrico

Un totale di 418 soggetti negli studi clinici sulla micomina avevano 65 anni e più di età e 124 soggetti avevano 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza e nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato le differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

L'esposizione e la disposizione di una dose di micamina da 50 mg somministrata come una singola infusione di 1 ora a 10 soggetti sani di età compresa tra 66 e 78 anni non erano significativamente diverse da quelle in 10 soggetti sani di età compresa tra 20 e 24 anni. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli anziani.

Uso in pazienti con compromissione renale

Micamina does not require dose adjustment in patients with compromissione renale. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis [see Farmacologia clinica ].

Utilizzare in pazienti con compromissione epatica

La regolazione della dose di micomina non è richiesta in pazienti con lieve compromissione epatica moderata o grave [vedi Farmacologia clinica ].

Razza e genere

Non è richiesto alcun regolazione della dose di micomina in base al genere o alla razza. Dopo 14 dosi giornaliere di 150 mg a soggetti sani Micafungin AUC nelle donne era maggiore di circa il 23% rispetto agli uomini a causa del peso corporeo minore. Non sono state osservate differenze notevoli tra i soggetti neri bianchi e ispanici. L'AUC di Micafungin era maggiore del 19% nei soggetti giapponesi rispetto ai neri a causa del peso corporeo minore.

Informazioni per overdose per la micamina

Micamina is highly protein bound E therefore is not dialyzable. No cases of Micamina overdosage have been reported. Repeated daily doses up to 8 mg/kg (maximum total dose of 896 mg) in adult patients up to 6 mg/kg in pediatric patients 4 months of age E older E up to 15 mg/kg in pediatric patients younger than 4 months of age have been administered in clinical trials with no reported dose-limiting toxicity [see Reazioni avverse E Utilizzare in popolazioni specifiche .

Controindicazioni per la micamina

Micamina is contraindicated in persons with known hypersensitivity to micafungin any component of Micamina or other echinocEins.

Farmacologia clinica for Mycamine

Meccanismo d'azione

Micafungin is a member of the echinocandin class of antifungal agents [see Microbiologia ].

Farmacodinamica

La farmacodinamica di Micafungin correlata all'ematogeno Candida Il meningoencefalite è descritto in altre sezioni delle informazioni di prescrizione [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche UN Microbiologia ].

Farmacocinetica

Adulti

La farmacocinetica di micafungin è stata determinata in soggetti sani destinatari del trapianto di cellule staminali ematopoietiche e pazienti con candidosi esofagea fino a una dose giornaliera massima di 8 mg/kg di peso corporeo.

La relazione di area sotto la curva di concentrazione del tempo (AUC) con la dose di micafungin era lineare nell'intervallo di dose giornaliero da 50 mg a 150 mg e 3 mg/kg a 8 mg/kg di peso corporeo. In genere l'85% della concentrazione di stato stazionario si ottiene dopo tre dosi giornaliere di micomina.

I parametri farmacocinetici a stato stazionario nelle popolazioni di pazienti rilevanti dopo ripetute somministrazione giornaliera sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7: parametri farmacocinetici di micafungin nei pazienti adulti

Pazienti pediatrici 4 Months Of Age And Older

La farmacocinetica Micafungin in 229 pazienti pediatrici da 4 mesi a 16 anni è stata caratterizzata usando la farmacocinetica della popolazione. L'esposizione al micafungin era una dose proporzionale attraverso la dose e la fascia d'età studiata.

Tabella 8: Riepilogo (media /- deviazione standard) della farmacocinetica Micafungin in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi (stazionario)

Pazienti pediatrici Younger Than 4 Months Of Age

I dati farmacocinetici di micafungina in 103 pazienti pediatrici sono stati valutati meno di 4 mesi di età utilizzando la farmacocinetica della popolazione. Le stime previste di Micafungin AUC erano dose proporzionali attraverso i regimi di dose e le gamme di età studiate. La clearance di micafungin normalizzata dal peso corporeo in pazienti pediatrici di età inferiore a 4 mesi è superiore alla clearance di micafungina normalizzata dal peso corporeo nei pazienti pediatrici più anziani di età superiore ai 4 mesi e adulti. La somministrazione di 4 mg/kg una volta al giorno di micafungin a pazienti pediatrici di età inferiore a 4 mesi produce una AUC stazionaria media (DS) di 131 (50) MCGâ · H/mL che è paragonabile all'AUC stazionario in pazienti pediatrici 4 mesi di età e più anziani somministrati al mocafungina 2 mg/kg/adulti amministrati a 100 mg una volta una volta.

Popolazioni specifiche

Pazienti adulti With Renale Impairment

Micamina does not require dose adjustment in patients with compromissione renale. A single 1-hour infusion of 100 mg Micamina was administered to 9 adult subjects with severe compromissione renale (creatinine clearance less than 30 mL/min) E to 9 age- gender- E weight-matched subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min). The maximum concentration (Cmax) E AUC were not significantly altered by severe compromissione renale.

Poiché Micafungin è fortemente legato alle proteine, non è dializzabile. Il dosaggio supplementare non dovrebbe essere richiesto a seguito dell'emodialisi.

Pazienti adulti With Epatico Impairment

• Una singola infusione di 1 ora di micamina da 100 mg è stata somministrata a 8 soggetti adulti con moderata compromissione epatica (punteggio per bambini-pugh da 7 a 9) e 8 soggetti abbinati all'età e al peso con normale funzione epatica. I valori CMAX e AUC di Micafungin erano inferiori di circa il 22% nei soggetti con moderata compromissione epatica rispetto ai soggetti normali. Questa differenza nell'esposizione al micafungin non richiede un regolazione della dose di micomina nei pazienti con moderata compromissione epatica.
• Una singola infusione di 1 ora di micamina da 100 mg è stata somministrata a 8 soggetti adulti con grave compromissione epatica (punteggio per bambini-pugh da 10 a 12) e 8 soggetti di età etnica e abbinata a pesi con normale funzione epatica. I valori medi CMAX e AUC di Micafungin erano più bassi di circa il 30% nei soggetti con grave compromissione epatica rispetto ai soggetti normali. I valori medi CMAX e AUC del metabolita M-5 erano circa 2,3 volte più alti nei soggetti con grave compromissione epatica rispetto ai soggetti normali; Tuttavia, questa esposizione (genitore e metabolita) era paragonabile a quella nei pazienti con sistemi Candida infezione. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose di micomina nei pazienti con grave compromissione epatica.

Distribuzione

Il volume di deviazione standard media di distribuzione di micafungin in fase terminale era di 0,39 ± 0,11 L/kg di peso corporeo se determinato in pazienti adulti con candidosi esofagea con un intervallo di dose da 50 mg a 150 mg.

Micafungin è altamente (maggiore del 99%) legato in vitro indipendente dalle concentrazioni plasmatiche nell'intervallo da 10 a 100 mcg/mL. La proteina di legame primaria è l'albumina; Tuttavia, le concentrazioni terapeuticamente rilevanti non spostano in modo competitivo il legame con la bilirubina all'albumina. Micafungin si lega anche in misura minore alla glicoproteina α1-acido.

Micafungin non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P.

Metabolismo

Il micafungin viene metabolizzato in M-1 (forma Catecol) mediante arilsulfatasi con ulteriore metabolismo a M-2 (forma metossi) da catecol-O-metiltransferasi. M-5 è formato dall'idrossilazione nella catena laterale (posizione ω-1) di micafungina catalizzata dagli isozimi del citocromo P450 (CYP). Anche se Micafungin è un substrato per e un debole inibitore della idrossilazione in vitro del CYP3A da parte del CYP3A non è un percorso importante per il metabolismo del micafungin in vivo. Micafungin non è né un substrato di glicoproteine ​​P né inibitore in vitro.

In quattro studi di volontariato sani, il rapporto tra metabolita e esposizione ai genitori (AUC) alla dose di 150 mg/giorno è stato del 6% per M-1 1% per M-2 e 6% per M-5. Nei pazienti con candidosi esofagea, il rapporto tra metabolita e esposizione ai genitori (AUC) alla dose di 150 mg/giorno era dell'11% per M-2 2% per M-2 e 12% per M-5.

Escrezione

L'escrezione di radioattività a seguito di una singola dose endovenosa di sodio a micafungina 14C per iniezione (25 mg) è stata valutata in volontari sani. A 28 giorni dopo la somministrazione media il recupero urinario e fecale della radioattività totale rappresentava l'82,5% (dal 76,4% all'87,9%) della dose somministrata. L'escrezione fecale è la principale via di eliminazione (la radioattività totale a 28 giorni era del 71% della dose somministrata).

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Micafungin inibisce la sintesi di 13-beta-D-glucan Un componente essenziale delle pareti cellulari fungine che non è presente nelle cellule di mammifero.

Attività nei modelli animali di candidosi

L'attività di micafungin è stata dimostrata nei modelli murini e di coniglio diffusi e diffusi di candidiasi. Micafungin somministrato a topi o conigli immunocompetenti o immunosoppressi con candidiasi diffusa di sopravvivenza prolungata (topi) e/o ridotto l'onere fungino in diversi organi incluso il cervello in modo dose-dipendente (topi e conigli). L'attività antifungina complessiva di micafungin è stata dimostrata nei tessuti cerebrali e oculari di conigli non neutropenici con HCME infettati da un ceppo sensibile al micafungin di C. albicans; Tuttavia, l'attività variava in diversi sistemi nervosi centrali e compartimenti oculari. Nella coltura cerebrum la negatività è stata raggiunta a un regime di dose di micafungina di 32 mg/kg una volta al giorno per 7 giorni; mentre nell'umorismo vitreo del midollo spinale e la negatività della coltura di coroide è stata raggiunta a regimi di dose di micafungina da 24 a 32 mg/kg una volta al giorno. Rispetto ai regimi dose di micafungin di animali non trattati tra 8 e 24 mg/kg una volta al giorno ridotto il carico fungino nel cervello e nel cervelletto. Quando il cervelletto cervello e i dati del midollo spinale sono stati combinati una diminuzione dell'onere fungino rispetto ai controlli non trattati era evidente nei regimi dose di micafungina tra 16 e 32 mg/kg una volta al giorno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Resistenza

Sono stati segnalati fallimenti clinici nei pazienti che hanno ricevuto terapia con micomina a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci. Alcuni di questi rapporti hanno identificato mutazioni specifiche nella componente proteica FKS dell'enzima sintasi di glucano che sono associati a microfoni più elevati e infezione da rottura.

Attività antimicrobica

Micafungin ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte degli isolati dei seguenti Candida specie sia in vitro che in infezioni cliniche [vedi Indicazioni And Usage ]:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Test di suscettibilità

Per informazioni specifiche relative ai criteri interpretativi di test di suscettibilità e ai metodi di test associati e agli standard di controllo della qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, consultare: https://www.fda.gov/stic.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Alte dosi di sodio micafungino (da 5 a 8 volte la dose umana più raccomandata basata su confronti AUC) sono state associate a modifiche irreversibili al fegato quando somministrati per 3 o 6 mesi e queste modifiche possono essere indicative di processi pre-maligni [vedi Tossicologia non clinica ].

Studi clinici

Trattamento della candidemia e degli altri Candida Infezioni In Adult And Pazienti pediatrici 4 Months Of Age And Older

Due livelli di dose di micamina sono stati valutati in uno studio randomizzato in doppio cieco per determinare l'efficacia e la sicurezza rispetto al caspofungin nei pazienti con candidosi invasiva e candidemia. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere infusioni endovenose una volta al giorno (IV) di micomina 100 mg/die o 150 mg/die o caspofungin (dose di carico 70 mg seguita da 50 mg di dose di mantenimento). Ai pazienti in entrambi i bracci di studio è stato permesso di passare al fluconazolo orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa a condizione che non fossero non neutropenici avevano un miglioramento o una risoluzione dei segni e dei sintomi clinici Candida isolato che era suscettibile al fluconazolo e aveva la documentazione di 2 culture negative tratte da almeno 24 ore di distanza. I pazienti sono stati stratificati dal punteggio Apache II (20 o meno o maggiore di 20) e per regione geografica. Pazienti con Candida L'endocardite è stata esclusa da questa analisi. Il risultato è stato valutato dal successo generale del trattamento in base al clinico (risoluzione completa o miglioramento di segni e sintomi attribuibili e anomalie radiografiche del Candida Infezione e nessuna terapia antifungina aggiuntiva) e risposta micologica (eradicazione o presunta eradicazione) alla fine della terapia IV. I decessi che si sono verificati durante la terapia farmacologica dello studio IV sono stati trattati come fallimenti.

In questo studio 111/578 (NULL,2%) dei pazienti avevano punteggi di Apache II basali superiori a 20 e 50/578 (NULL,7%) erano neutropenici al basale (basale ( conta assoluta dei neutrofili meno di 500 celle/mm³). I dati sulla ricaduta e sulla mortalità dei risultati sono mostrati per la dose raccomandata di micomina (100 mg/die) e caspofungin nella Tabella 9.

Tabella 9: analisi di efficacia: successo del trattamento nei pazienti nello studio 03-0-192 con candidemia e altro Candida Infezioni

In due casi di coinvolgimento oftalmico valutati come guasti nella tabella sopra a causa della mancanza di valutazione alla fine del trattamento IV con successo terapeutico di micomina durante la terapia fluconazolo orale definita dal protocollo.

Trattamento della candidosi esofagea nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 4 mesi

In due studi controllati che coinvolgono 763 pazienti con candidosi esofagea 445 adulti con candidosi prolungata endoscopicamente hanno ricevuto micomina e 318 hanno ricevuto il fluconazolo per una durata mediana di 14 giorni (intervallo da 1 a 33 giorni).

Micamina was evaluated in a rEomized double-blind study which compared Micamina 150 mg/day (n = 260) to intravenous fluconazole 200 mg/day (n = 258) in adults with endoscopically-proven Candidiasi esofagea. Most patients in this study had HIV infection with CD4 cell counts less than 100 cells/mm³. Outcome was assessed by endoscopy E by clinical response at the end of treatment. Endoscopic cure was defined as endoscopic grade 0 based on a scale of 0 to 3. Clinical cure was defined as complete resolution in clinical symptoms of esophageal cEidiasis (dysphagia odynophagia E retrosternal pain). Complessivamente therapeutic cure was defined as both clinical E endoscopic cure. Mycological eradication was determined by culture E by histological or cytological evaluation of esophageal biopsy or brushings obtained endoscopically at the end of treatment. As shown in Table 10 endoscopic cure clinical cure overall therapeutic cure E mycological eradication were comparable for patients in the Micamina E fluconazole treatment groups.

Tabella 10: esiti clinici e endoscopici per la candidosi esofagea alla fine del trattamento

La maggior parte dei pazienti (96%) in questo studio aveva isolato C. albicans al basale. L'efficacia della micamina è stata valutata in meno di 10 pazienti con Candida Specie diverse da C. albicans la maggior parte delle quali sono state isolate contemporaneamente con C. albicans.

La ricaduta è stata valutata a 2 e 4 settimane dopo il trattamento in pazienti con cura terapeutica complessiva alla fine del trattamento. La ricaduta è stata definita come una ricorrenza di sintomi clinici o lesioni endoscopiche (grado endoscopico maggiore di 0). Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di recidiva a 2 settimane o per 4 settimane dopo il trattamento per i pazienti nei gruppi di trattamento della micomina e del fluconazolo, come mostrato nella Tabella 11.

Tabella 11: ricaduta della candidosi esofagea alla settimana 2 e alla settimana 4 post-trattamento in pazienti con cura terapeutica complessiva alla fine del trattamento

In questo studio 459 di 518 (NULL,6%) pazienti avevano candidosi orofaringea oltre alla candidosi esofagea al basale. Alla fine del trattamento 192/230 (NULL,5%) pazienti trattati con mocamina e 188/229 (NULL,1%) di pazienti trainati da fluconazolo hanno sperimentato una risoluzione di segni e sintomi della candidosi orofaringea. Di questi 32,3% nel gruppo di micamina e il 18,1% nel gruppo fluconazolo (differenza di trattamento = 14,2%; intervallo di confidenza al 95% [5,6 22,8]) ha avuto una ricaduta sintomatica a 2 settimane dopo il trattamento. La ricaduta includeva pazienti che deceducevano o erano persi per il follow-up e quelli che hanno ricevuto una terapia antifungina sistemica durante il periodo post-trattamento. La ricaduta cumulativa a 4 settimane dopo il trattamento è stata del 52,1% nel gruppo micamina e del 39,4% nel gruppo fluconazolo (differenza di trattamento del 12,7% 95% intervallo di confidenza [2,8 22,7]).

Profilassi Of Candida Infezioni In Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients

In uno studio randomizzato in doppio cieco, la mocamina (50 mg IV una volta al giorno) è stata confrontata con i pazienti di fluconazolo (400 mg IV una volta al giorno) in 882 pazienti [per adulti (791) e pediatrici (91)] sottoposti a trapianto di cellule staminali autologhe o singolari (46%) o allogeniche (54%). Tutti i pazienti pediatrici tranne 2 per gruppo hanno ricevuto trapianti allogenici. Lo stato della malignità sottostante dei pazienti al momento della randomizzazione era: 365 (41%) pazienti con malattia attiva 326 (37%) pazienti in remissione e 195 (22%) pazienti in recidiva. Le malattie alla base della linea di base più comuni nei destinatari del trapianto allogenico 476 erano: leucemia mieloogena cronica (22%) leucemia mieloogena acuta (21%) leucemia linfocitica acuta (13%) e linfoma non hodgkin (13%). Nei destinatari del trapianto autologo e singeniale 404, le malattie sottostanti al basale più comuni erano: mieloma multiplo (NULL,1%) linfoma non Hodgkin (NULL,4%) e malattia di Hodgkin (NULL,6%). Durante lo studio 198 di 882 (NULL,4%) i destinatari del trapianto avevano una malattia da trapianto contro l'ospite; e 475 su 882 (NULL,9%) destinatari hanno ricevuto farmaci immunosoppressivi per il trattamento o la profilassi della malattia da trapianto contro l'ospite.

Il farmaco di studio è stato continuato fino a quando il paziente non ha avuto il recupero dei neutrofili con un numero assoluto di neutrofili (ANC) di 500 cellule/mm³ o superiore o fino a un massimo di 42 giorni dopo il trapianto. La durata media della somministrazione di droga è stata di 18 giorni (intervallo da 1 a 51 giorni). La durata della terapia è stata leggermente più lunga nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto micomina (durata mediana 22 giorni) rispetto ai pazienti adulti che hanno ricevuto micomina (durata mediana 18 giorni).

La profilassi di successo è stata definita come l'assenza di un'infezione fungina sistemica probabile o sospetta attraverso la fine della terapia (di solito 18 giorni) e l'assenza di un'infezione fungina sistemica comprovata o probabile durante la fine del periodo post-terapia di 4 settimane. Un'infezione fungina sistemica sospetta è stata diagnosticata in pazienti con neutropenia (ANC inferiore a 500 cellule/mm³); febbre persistente o ricorrente (mentre ANC inferiore a 500 cellule/mm³) di nessuna eziologia nota; e mancata risposta ad almeno 96 ore di terapia antibatterica ad ampio spettro. Una febbre persistente è stata definita come quattro giorni consecutivi di febbre maggiore di 38® C. Una febbre ricorrente è stata definita con almeno un giorno con temperature 38,5® o superiore dopo aver avuto almeno una temperatura precedente superiore a 38® C; o avere due giorni di temperature superiori a 38® C dopo avere almeno una temperatura precedente superiore a 38® C. I destinatari del trapianto che sono morti o sono stati persi durante il follow-up durante lo studio sono stati considerati guasti alla terapia profilattica.

La profilassi di successo è stata documentata nell'80,7% dei destinatari di micomine per adulti e pediatrici e nel 73,7% dei pazienti adulti e pediatrici che hanno ricevuto fluconazolo (differenza del 7,0% [IC 95% = 1,5 12,5]) come mostrato nella Tabella 12 insieme ad altri endpoint di studio. L'uso della terapia antifungina sistemica post-trattamento era del 42% in entrambi i gruppi.

Il numero di una svolta comprovata Candida Le infezioni erano 4 nella micamina e 2 nel gruppo fluconazolo.

L'efficacia della micamina contro le infezioni causate da funghi diversi da Candida non è stato stabilito.

Tabella 12: risultati dello studio clinico della profilassi di Candida Infezioni in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients

Informazioni sul paziente per la micamina

Ipersensibilità

Informare i pazienti sui gravi effetti avversi della micamina, comprese le reazioni di ipersensibilità, ad es. Anafilassi e reazioni anafilattoidi, incluso lo shock.

Epatico

Informare i pazienti sui gravi effetti avversi della micamina, inclusi effetti epatici, ad es. Prova epatica anormale epatica epatite o peggioramento dell'insufficienza epatica.

Ematologico

Informare i pazienti sui gravi effetti avversi della micamina, inclusi gli effetti ematologici, ad es. Emolisi intravascolare acuta anemia emolitica ed emoglobinuria.

Renale

Informare i pazienti sui gravi effetti avversi della micomina, inclusi gli effetti renali, ad es. Altitudine nella compromissione renale BUN e creatinina o insufficienza renale acuta.

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio di micomina verso un feto. Consiglia alle femmine di informare il proprio operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta.

Farmaci concomitanti

Chiedi ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario di qualsiasi altro farmaco che stanno attualmente assumendo con la micomina, compresi i farmaci da banco.